Релаксин{0}} рецептор, РКСФП3, је модулатор болести повезаних са старењем Ⅱ

Како је дискутовано,процес старењаје у великој мери вођен глукометаболичком дисфункцијом.Дакле, стања као што су Т2ДМ или МетС су моћни покретачи вишеструких обликавезано за старењеболест. Стога је важно узети у обзир да механизми путем којихМетаболизам глукозе постаје нерегулисан током времена захтевају дубље истраживање.Докинсулинотропни системјепримарни механизам за контролу глукозеупијањеи употребе, показало се последњих година да постоје многи други системи рецептора(посебно ГПЦР) који такође снажно регулишу метаболизам глукозе [86,128,134–137]. овде,предлажемо да систем РКСФП3, посебно када је у активној интеракцији са ГИТ2,такође чини део ове глукометаболичке породице [2,5,24,133]. Иако је билозначајан фокус на истраживању улоге метаболизма глукозе упроцес старења(потенцијално преко дубоке везе са митохондријалном подршком у старењу), постоји иснажан утицај система масног ткива у овој парадигми [138–140]. Реинфорцинг тхепотенцијални значај РКСФП3 у процесу старења, показано је да РЛН3може играти важну улогу у адипогенези и сазревању [141]. Ова функционалност моженије сасвим неочекивано јер се чини да је РКСФП3 вероватно менаџер енергетског метаболизмау временимаметаболички поремећај повезан са старењем[10]. Дакле, РКСФП3 је повезанса функционалношћу енергетских метаболичких система који укључују повећање телесне тежине повезано са исхраном,инсулинотропне функције и адипогене активности које су јаки актери у старењупроцес [3,10,29,138,142–144]. У наредним одељцима ћемо истаћи доприносе иактивности РЛН3/РКСФП3 сигнализације уболести повезане са старењем. Ови увиди јачајуконцепт који РКСФП3-ГИТ2 сигнални систем можепредстављају нови сигнални односсистемакоји се могу развити за нове и делотворнетерапеутици против старења. 

Кликните овде да бисте сазнали Цистанцхе за спречавање Агинг-релатедБолест

3.1. Алцхајмерова болест

Сада је добро цењено да су многи класични централни нервни систем неуродегенеративнипоремећаји, као што су Алцхајмерова, Паркинсонова и Хантингтонова болестмноге уобичајене етиолошке карактеристике од којих је можда примарна метаболичка дисфункција [126,128,145,146]. Што се тиче АД, показало се да су нивои РКСФП3значајно измењен у неокортексу пацијената са депресијом Алцхајмерове болести [147]. Алцхајмерова болестболест је првенствено представљена као дисфункционални капацитет за формирање краткорочног памћењаа затим, у каснијој фази, дисфункција дуготрајног сећања. То је релевантнода приметимо да је исцрпљивање нивоа РКСФП3 у мозгу дуготрајно повезанорегулација памћења код одраслих мишева [27]. Поред дугорочне меморије, РКСФП3функционалност је такође повезана са формирањем просторне меморије [148,149]. 

3.2. Анксиозност и посттрауматски стресни поремећај

Анксиозност, заједно са повезаним поремећајима као што је посттрауматски стресни поремећај (ПТСП),су последњих година снажно повезане са условима прераног старења [150–153]. У погледу утицаја РКСФП3 на поремећаје повезане са анксиозношћу, показало се даспецифична централна стимулација ствара анксиолитички ефекат у моделним организмима [154]. Докакутни ефекти стимулације РКСФП3 могу изазвати анксиолитичке ефекте, недавно је показанода уместо тога хронична локализована РКСФП3 стимулација заправо може да промовише анксиозно понашање [26]. Стога се чини да активности РКСФП3 повезане са анксиозношћу могу бити веома специфичне за контекст уекспериментални животињски модели [155]. Такав феномен стога захтева детаљније сагледавањекод пацијената у овој специфичној ситуацији и стога интервенције засноване на РКСФП{0}}у могупотенцијално бити терапеутске мете за одређене облике анксиогене активности.

Интересантно је приметити да је РКСФП3-ГИТ2 сигнална оса изгледа приоритетсигнални систем за централна стања анксиозности/стреса, јер не само да је ГИТ2 укљученпонашање директно повезано са анксиозношћу, такође је моћан регулатор метаболизма глукозесистем који се преплиће са стањима везаним за анксиозност [156,157]. Штавише, било јепоказало је да су и РКСФП3 и ГИТ2 високо експримирани у амигдали [123,158,159]. Постоје и докази који указују на то кроз заједничке активности везане за одговор на стресРКСФП3 и ГИТ2 заједно могу на координисан начин допринети међусобном повезивању анксиозностипонашања [158] и реакције на стрес као што су хиперфагија или преједање [160–162]. Овостање повезано са анксиозношћу ће се вероватно онда унети у стварање метаболичке дисфункцијепреко метаболичких или дијабетичких синдрома. Док импулзивни одговори понашања као одговорда се стрес види са храном, такође постоје значајни докази да је то изазвано стресомактивност такође укључује повећану активност тражења алкохола [163].

3.3. шизофренија

Наш недавни рад је почео да пружа доказе за контролу старењашизофренија и стања повезана са шизофренијом [164–166]. Релаксин лиганди, као иНеки истраживачи сугеришу да је сам РКСФП3 умешан у шизофренијуУслови [167,168]. Поново, демонстрирајући метаболичку основу старења, јестепоказало да су полиморфизми релаксина-3, РКСФП3 и РКСФП4 повезани са метаболичкимпоремећаји код пацијената лечених антипсихотичким лековима [169]. Шизофренија идруга афективна стања су типична за периоде маније и стања повећане активности,а показало се да и стања когнитивног узбуђења могу бити снажно погођенаактивношћу РКСФП3 у експерименталним животињским моделима [144]. У погледу потенцијала заспецифична РКСФП3-ГИТ2 сигнална оса у процесу старења, занимљиво је приметити даепигенетске модификације (хиперметилација) ГИТ2 недавно су показалистварање шизофрених мрежа диференцијалне метилације (СДМН) од шизофренијеподаци о пацијентима [170]. Специфични ефекти ове модификације ГИТ2 у овој парадигми имају,међутим, тек треба да се покаже [164]. 

3.4. Гојазност и метаболичка дисфункција

Више експерименталних студија на животињама и лонгитудиналних студија су показале да је дијета изазванагојазност промовише фенотипове за старење [84,97,171,172]. Значајна компонентанагона старења заснованог на гојазности вероватно резултира променама у инсулинској осетљивости каокао и тежња ка алтернативним изворима енергије, као што су посредовани липидима или протеинимаметаболизам који може изазвати већи ниво оксидативног стреса [173–175]. 

Показало се да су експресија и активност РКСФП3 блиско повезани са обапромене у понашању у исхрани [161,176] као и физиолошке реакције на проширенеунос хране [160,177–179]. У многим од ових експеримената примећено је да је улогаРКСФП3 у овим сценаријима је израженији код жена у поређењу са мушкарцима [177]. У складу са овим, показано је да су присутне женке мишева са нокаутирањем РКСФП3више појачаног анксиозног понашања него код мужјака РКСФП3 нокаут мишева у проценамаанксиозност, као што је повишени плус лавиринт. Дакле, мужјаци РКСФП3 нокаут мишеви су потрошили вишевреме у раширеним рукама лавиринта што указује на њихов нижи ниво анксиозности од њихове женкеРКСФП3 нокаут колеге [144]. Експерименталне животиње су храњене исхраном са високим садржајем масти/глукозе(уобичајени механизам за убрзавање метаболичког старења) показао је значајне променеу ЦНС експресији РЛН3 и РКСФП3 [178]. Ови гојазни (ДИО) мушкарци изазвани исхраномпацови су показали значајно више нивое експресије РЛН3 у поређењу са контролном дијетомживотиње храњене либитумом. Ова повећана експресија РЛН3 код ДИО пацова вероватно изазивахиперфагично стање пронађено у овој експерименталној кохорти. Ово истраживање је показало да је токомметаболички изазов поновног храњења након лишавања хране, ДИО пацови су показали самоповећана експресија РКСФП3 рецептора у регионима мозга укљученим у унос хранерегулација [178]. У погледу веза између система РЛН3/РКСФП3 и човекагојазности, показало се да су РЛН3 генетски полиморфизми значајно повезаниса особинама укључујући гојазност, хиперхолестеролемију и дијабетес [169]. Раскрсницасигнализације РЛН3/РКСФП3 између преједања које реагује на стрес и ове веће улогеРКСФП3 у предиспозицији за гојазност показује значај овог система уконтрола неурометаболичке дисфункције у контексту старења. С обзиром на ове асоцијације,значајна активност је од тада усмерена на развој интервенција заснованих на РЛН{0}}уза парадигме гојазности [162,179,180].

3.5. Исхемијски мождани удар

Старење се сматра једним од најјачих независних фактора ризика за исхемијуповреде изазване можданим ударом [181,182]. Отуда се скоро три четвртине свих можданих удара јавља код људистаростиВећи или једнак65 година. Исхемијско оштећење је ћелијско уништење повезано са измењеним хранљивим материјама илиподршка кисеонику – што доводи до губитка енергије и оштећења заснованог на РОС. Недавна студијаизвестили да релаксин пептиди могу заштитити ткива од исхемијског оштећења. Користећи удар пацовамоделу, показано је да активација РКСФП3 (користећи РЛН2 и РЛН3) смањујестепен оштећења ћелија/ткива изазваног применом васкуларне лигације [53]. Ину овој студији, објављено је да је способност смањења величине инфаркта изазваног пролазнимоклузије средње церебралне артерије биле су првенствено посредоване селективном активацијомРКСФП3. Поред овога, РКСФП3 стимулација је такође показала способност да смањиштетни ефекти недостатка кисеоника и глукозе у примарним астроцитима култивисаним целулозом.

3.6. Репродуктивно старење

Контрола репродуктивног понашања је уско повезана са функционалном ћелијом/ткивоммеханизми повезани са енергетским метаболизмом и доступношћу хране [59,98,122,183–185]. Како се репродуктивно понашање и физиологија строго контролишу у одређеним тачкама уживотни век, није изненађујуће да се шири систем релаксина вероватно укршта са овимвеза старења и репродукције. Улога релаксина у репродуктивном процесу је једна од најбоље проученихаспекти његове молекуларне биологије [186–188]. У недавној студији која је истраживалаефекти превремених дефеката у женском репродуктивном систему (тј. овариектомија).открили да у деловима мозга који су показали дисфункционалну мрежну повезаност,дошло је до значајне промене у нивоима експресије РКСФП3 и његовог потенцијалапреферирани партнер, ГИТ2 [122]. Дакле, вероватно је да овај систем рецептора [10] такође може формирати афункционални мост између процеса старења и репродуктивног система.

3.7. Злоупотреба алкохола

Поремећаји употребе алкохола су водећи узрок смртних случајева који се могу спречити широм света. Отрежњењепацијенти често доживљавају рецидиве употребе алкохола у временима физичког и психосоцијалног стреса.Показало се да и РЛН3 и РКСФП3 модулирају релапс алкохола изазван стресомтражење у пацовима. Амигдала је једно од најважнијих области ЦНС-а које контролишеову патобиологију. Централно језгро амигдале (ЦеА) код пацова прима РЛН3инервације и поседује значајне нивое експресије РКСФП3. Уз то,ЦеА прима значајан унос од неурона кортикотропин-ослобађајућег фактора (ЦРФ).демонстрирајући функционални пресек између стреса и ове активности РЛН3/РКСФП3система. У овом специфичном сценарију, сматра се да ЦеЛ (латерални ЦеА) ЦРФ неурони обезбеђујулокални инхибиторни ГАБА и ексцитаторни ЦРФ сигнали до ЦеА неурона [189]. 

Као што је раније речено, понашање у потрази за алкохолом може бити главна компонентаПТСП/фенотипови анксиозности [190]. Недавна истраживања су такође показала да је одговор нана унос алкохола такође утиче старост оболеле особе [191]. Као што смо тврдилида су ови услови повезани са стресом потенцијално вођени метаболичким поремећајем,није изненађујуће да су недавна истраживања почела да сугеришу да је алкохолистичко понашањетакође повезан са патолошким старењем [192–194]. Недавни докази указују на то да је алкохолизамможе чак довести до стања сличних Алцхајмеру која имају јак неуроинфламаторни саставнент [195]. Прекомерна и неприкладна злоупотреба алкохола доводи до стварања вишеструкихкоморбидитети, укључујући неуродегенеративну атрофију, дисфункционалне имуне одговоре,и убрзано или прерано старење [194,196]. Једна од боље проучених функција РКСФП3је његов регулаторни капацитет у понашању у потрази за алкохолом [26,163]. За разлику одРКСФП{0}}засноване радње на понашању храњења [177], показало се да само мушки РЛН3нокаут животиње су показале повећање преференције алкохола [197]. Дакле, могуће је даТерапеутика заснована на РКСФП{0}}у могла би да буде потенцијална будућа мета за лечење алкохолизма.

4. Закључци

Старење је један од највећих фактора ризика за скоро сваку врсту смртностиболести у данашњем свету. Према томе, управљиви механизми за контролу овогавеома сложен процес је хитно потребан као молекуларна мета за интервенцију. Тхетерапијска забрана процеса старења је тренутно једна од најпроучаванијих терапијскихобласти. Интервенције у процесу старења често спадају или у стратегије продужења животног века илистратегије смањења штете/болести. Док је продужење животног века занимљив циљ [198] интервенције које настоје да смање стопе акумулације штете [199,200] можда и вишевероватно ће одмах утицати на медицину. Што се тиче продужења животног века, један однајпроучаванији актуелни начини интервенције је процес ћелијског подмлађивања. ИнУ овом контексту, често се предлаже да кроз селективну генетску модулацију регулише дуговечностфактори могу се постићи преокрет оштећења узрокованих старењем [198,201]. Неколикоистакнути извештаји су заиста сугерисали да може доћи до преокретања оштећења старења, нпр.ин вивоектопична експресија три (Оцт4, Сок2, Клф4) од четири Иаманака репрограмирањаФактори [202] је био у стању да промовише регенерацију аксона након претходне повреде ока [203] и такођезаустави више аспеката болести повезаних са старењем, као што су затајење бубрега, кардиомиопатије идијабетичка стања [201]. Иако дају драматичне резултате, ове интервенције су и даље на нивоуексперименталну животињску фазу и мало је вероватно да ће ускоро прећи на људску фазу.

Начин живота (нпр. вежбање) и интервенције у исхрани (нпр. ограничење калорија).показало се да је ефикасан у успоравању процеса молекуларног старења [95,98,99,204,205] уконтролисаним експерименталним условима, међутим, придржавање људских пацијената овим јечесто лоша и тешка за одржавање током дужег временског периода [206]. Вежбање и калоријеограничења су предложена да испоље корисне ефекте кроз природна повећања цитопротективни системи кроз увођење благог стреса. Алтернативни метод заизазивање овог стреса је контролисано излагање другим стресорима као што су топлота, хладноћа или благизрачење [207–209]. Док су интервенције као што су ограничење калорија и вежбање још увекпроблематични за придржавање, ови чак и драстичнији благи стресори су много мање вероватнибити прихваћен од стране клиничке публике.

Поред генетских или животних интервенција користи се и полифармаколошка природнаједињења, нпр. кверцетин или ресвератрол [171,210], стекла је значајно интересовање у последње времегодине, али је често застајао након преласка са експерименталних услова на вишеклиничка подешавања [211,212]. Вероватно је комплексно полифармаколошко деловање овихприродни агенси могу бити проблем у погледу ове транзиције, као што многи од ових ефеката могубити специфичан за мање групе пацијената и такође може бити под великим утицајемдијета и варијације метаболизма спојева. Концепт борбе против сложених поремећаја, нпр.патолошко старење, на полифармаколошки начин, може заиста бити добра стратегија каомногим системима ће можда бити потребна санација. Природна једињења могу заиста деловати системскикорисних ефеката, али како би то могло бити кроз различите молекуларне мете кохерентнопрофил одговора код пацијената може бити тешко добити. Прагматичан приступ може бити да се идентификујуприродни сигнални системи рецептора који представљају способност да зауставе патолошко старењена системском нивоу, нпр. РКСФП3/РЛН3 систем, посебно када се комбинује саГИТ2 сигнална парадигма. Наше истраживање, као и истраживања других, идентификовало је РКСФП3 као апотенцијално пресудан фактор у контроли и класичних обележја молекуларног старења иетиолошки процес вишеструких облика болести повезаних са старењем (Сл2). Штавише,наше истраживање које је овде наведено такође указује да постоји више тачака пресекаизмеђу парадигме сигнализације РКСФП3 и механизама молекуларне сигнализације повезаних са старењемболест. Раније смо показали да РКСФП3 поседује јаку функционалностоднос са кључним каменом старења, ГИТ2. Дакле, овај синергистички однос представља апотпуно нов терапеутски начин за ублажавање патологије старења у вишедимензионалној мериманир. У овој интервенцији постоји јака системска компонента против старењау комбинацији са способношћу да се генерише селективнија и специфичнија молекуларна интервенција,у поређењу са природним једињењима. Дакле, овај приступ је облик пројектовањаполифармакологија. За даље унапређење овог истраживања било би занимљиво направитисигнално селективна једињења која циљају РКСФП3 на начин који специфично стимулишеРКСФП3 за генерисање ГИТ{1}}зависних сигналних излаза. Овај агент би се тада могао увестидо ек виво илиин вивоексперименталне парадигме за демонстрирање капацитета таквих агенаса даублажавају оштећења повезана са старењем и такође фенотипове болести изазване старењем.

Слика 2. Људски рецептор РКСФП3 је укључен у више поремећаја повезаних са дисфункционалним старењем. Више истраживачких тимова показало је да промене у активности и експресији хуманог РКСФП3 рецептора играју кључну улогу у описаним процесима болести. Учешће РКСФП3 у овим поремећајима указује на улогу поремећених механизама сигнализације природног старења у овим условима. Стога је вероватно да би даље истраживање различитог сигналног капацитета РКСФП3 могло помоћи у стварању нових терапеутика за ова стања која делују мењајући брзину старења код ових поремећаја.

Сукоби интереса:Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Лигуори, И.; Руссо, Г.; Цурцио, Ф.; Булли, Г.; Аран, Л.; Делла-Морте, Д.; Гаргиуло, Г.; Теста, Г.; Цацциаторе, Ф.; Бонадуце, ​​Д.; ет ал. Оксидативни стрес, старење и болести. Цлин. Интерв. Старење. 2018, 13, 757–772. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Цхадвицк, В.; Мартин, Б.; Поглавље, МЦ; Парк, С.; Ванг, Л.; Даимон, ЦМ; Бреннеман, Р.; Маудслеи, С. ГИТ2 делује као потенцијални кључни протеин у функционалним мрежама хипоталамуса повезане са фенотипским променама у вези са узрастом код пацова. ПЛоС ОНЕ 2012, 7, е36975. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Цаи, Х.; Цонг, ВН; Ји, С.; Ротхман, С.; Маудслеи, С.; Мартин, Б. Метаболичка дисфункција код Алцхајмерове болести и сродних неуродегенеративних поремећаја. Цурр. Алзхеимер Рес. 2012, 9, 5–17. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Ли, Х.; Митцхелл, ЈР; Хасти, П. Прекид двоструког ланца ДНК: потенцијални узрочни фактор старења сисара? Мецх. Агинг Дев. 2008, 129, 416–424. [ЦроссРеф]

5. Мартин, Б.; Цхадвицк, В.; Јанссенс, Ј.; Премонт, РТ; Сцхмалзигауг, Р.; Бецкер, КГ; Лехрманн, Е.; Воод, ВХ; Зханг, И.; Сиддикуи, С.; ет ал. ГИТ2 делује као системски координатор неурометаболичке активности и патофизиолошког старења. Фронт. Ендоцринол. 2016, 6, 191. [ЦроссРеф]

6. Цхадвицк, В.; Зхоу, И.; Парк, С.; Ванг, Л.; Митцхелл, Н.; Стоне, МД; Бецкер, КГ; Мартин, Б.; Маудслеи, С. Минимална изложеност неуронских ћелија пероксиду изазива вишеструке адаптивне одговоре. ПЛоС ОНЕ 2010, 5, е14352. [ЦроссРеф]

7. Лу, Д.; Цаи, Х.; Парк, СС; Сиддикуи, С.; Премонт, РТ; Сцхмалзигауг, Р.; Парамасивам, М.; Сеидман, М.; Бодогаи, И.; Бирагин, А.; ет ал. Нуклеарни ГИТ2 је АТМ супстрат и промовише поправку ДНК. Мол. Ћелија. Биол. 2015, 35, 1081–1096. [ЦроссРеф] 8. Премонт, РТ; Цлаинг, А.; Витале, Н.; Перри, СЈ; Лефковитз, РЈ ГИТ породица протеина који активирају ГТПазу фактора АДП-рибозилације. Функционална разноликост ГИТ2 кроз алтернативно спајање. Ј. Биол. Цхем. 2000, 275, 22373–22380. [ЦроссРеф]