Релаксин{0}} рецептор, РКСФП3, је модулатор болести повезаних са старењем

Апстрактан:Токомпроцес старењанаше тело постаје мање опремљено за суочавањећелијскистреса, што резултира анповећање непоправљене штете. Ово узрокује различите степене оштећењафункционалност и анповећан ризик од смртности. Један однајефикасније стратегије против старењаукључује интервенције којекомбинују истовремену неурометаболичку подршкусапроширена ДНКзаштита од оштећења/поправка. Стога се чини мудрим развијатитерапијске стратегијета метаовај комбинаторни приступ. Студије су показале да фактор АДП-рибозилације (АРФ) ГТПазаактивирајући протеин ГИТ2 (ГИТ2) делује као кључни протеин упроцес старења. ГИТ2 може да контролишеи једно и другопоправка ДНКиметаболизам глукозе. Крозин вивокорегулационим анализама утврђено је даГИТ2 формира блиску везу засновану на коекспресији са рецептором релаксина-3 (РКСФП3). ЦеллуларНа експресију РКСФП3 директно утичеОштећење ДНКиоксидативни стрес. Прекомерна експресија илистимулација овог рецептора, његовим ендогеним лигандом релаксином 3 (РЛН3), може регулисати оштећење ДНКпроцеси одговора и поправке. Занимљиво је да је РЛН3 пептид сличан инсулину и показало се даконтролише вишеструку болестпроцеси повезани самеханизми старења, e.g., анксиозност, депресија, меморијадисфункција, апетит,ианти-апоптотички механизми. Овде говоримо о молекуларним механизмимау основи различитих улога РКСФП3/РЛН3 сигнализације у старењу и поремећајима везаним за старење.

Кључне речи:пептидни рецептор 3 породице релаксин;старење; рецептори везани за Г-протеин; ДНК; оштећења;ГИТ2

Кликните овде да бисте набавили Цистанцхе производе против старења на продају

1. Представљање

Старење је вероватно један од најсложенијих молекуларно биолошких процеса. Главниност еукариотских организама пролазе кроз процес старења као прогресивни нивои ћелијских иоштећења ткива се акумулирају током живота организма. Док је збуњујуће сложен,старење се може деконструисати као молекуларни биолошки процес да би се открио низ основнихфункције које представљају конзистентан потпис који се даје потенцијалном генеричком тхерапеутске интервенције. У том циљу, значајна истраживања су показала да крозциљање на ове кључне карактеристике потписа, управљива способност контроле процеса старења можебити пројектован. Овде разматрамо како је таква нова мета недавно идентификована.

1.1. Старење и поремећаји повезани са старењем

Повећање старије светске популације изазвало је повећану преваленцијухроничних болести повезаних са старењем, као што су неуродегенеративни поремећаји (нпр.Алцхајмерова болест (АД)), кардиоваскуларне болести, артритис, хронична болест бубрега иДијабетес мелитус типа ИИ (Т2ДМ) [1]. Старење је деградативни неурометаболички процесутиче на сваки орган и покреће напредовање мноштва болести. Старење јесложен вишефакторски процес и, док неки фактори који доприносе могу бити јединствениза сваког појединца, постоји много заједничких етиолошких фактора међу популацијама [1,2]. Старење је типично акумулацијом молекуларног оштећења, што узрокује прогресивни губитак аноптималну функцију организма, што на крају доводи до системске дисфункције и смрти [1,3].

Старење и многи поремећаји повезани са старењем укључују поремећен енергетски баланс [3]. Регприказана је регулација метаболизма глукозе, преко канонског инсулинотропног системада буде кључни регулатор брзине старења [4]. Измена контролисања енергије илиганеле и значајно смањење узимања глукозе су знак метаболичке дисфункције.У време стреса или привременог исцрпљивања залиха глукозе, метаболизам ћелијске енергијеће рефлексно прећи са глукозе на метаболизам масти или протеина да би гарантовао енергијупроизводње. Ова метаболичка промена може изазвати оксидативни стрес [5], као катаболизам овихалтернативни извори енергије су мање енергетски ефикасни и дају нижи АТП. Харман слободантеорија радикалног/оксидативног стреса предвиђа да физиолошко гвожђе и други метали утело изазива акумулацију реактивних врста кисеоника (РОС) у ћелијама, као нуспроизвода нормалногредокс реакције. РОС су у суштини нуспроизводи различитих путева који су укључениу аеробном метаболизму. Акумулација оксидативног стреса представља један од највећихреалне хипотезе старења и неуродегенеративних поремећаја [1]. Овај оксидативни стрес уможе изазвати оштећење ДНК, у облику прекида двоструких ланаца (ДСБ). Док је ДНКПроцес поправке оштећења (ДДР) функционише за поправку ових ДСБ-ова, добро је утврђено даса годинама, ДДР је оштећен и више не може да обавља ову функцију оптимално. Ово водидо индукције мутација и/или хромозомске аберације, што заузврат може изазватићелијска смрт и, у екстремним случајевима, рак и неуродегенеративни поремећаји [2]. Са старењемпостоји смањена способност да се носи са ћелијским стресом, због чега тело постаје вишесклона широком спектру патологија [6]. Централни нервни систем (ЦНС), који се састојипостмитотског ткива, дубоко је погођен недостацима ДДР-а. ДДР дисфункција узрело нервно ткиво је повезано и са прераним старењем и са неуродегенеративним поремећајима,као што је АД [7]. 

Старење као природни патолошки процес се полако развија и координираинтеракција више сигналних система у неколико соматских ткива. Ова сложеностчини то тешким процесом за терапијско циљање. Цхадвицк ет ал. [2] демонстриранода такви сложени системи поседују одређени степен организације, са неким протеинимапоседујући већу функцију регулаторне мреже од других. То су тзв'кључни камен' (алтернативно названи 'хубови'). Циљање ових протеина олакшава регулацијуови комплексни поремећаји, за разлику од контроле процеса у свакој молекуларној тачки. Једантакав кључни камен који је недавно идентификован је ГИТ2 (интеракција са Г протеин-цоуплед рецептор киназом).транскрипт 2), протеин који активира АДП-рибозилацију ГТПазу (Арф-ГАП) и класуПротеин који интерагује са Г-протеин-цоуплед рецептором (ГПЦР) [2,8,9]. ГИТ2 је идентификован као анважан протеин повезан са неколико аспеката процеса старења, кроз латентну семантикуиндексирање (ЛСИ). Како је ГИТ2 потенцијално важан камен кључ у старењу, то би могло представљатикључни терапеутски циљ. Међутим, канонске терапеутске мете су рецептори, јониканале, киназе и фосфатазе, па стога ГИТ2, као протеин скеле, непредстављају ефикасну мету за дрогирање [10]. Недавно је показано да, поред тогаза регулисање посредних догађаја ћелијског метаболизма као што је мобилизација калцијума, ГПЦР могутакође ефикасно регулишу профиле експресије вишеструких сигналних протеина преко споријемодалитети сигнализације изван традиционалних функција зависних од Г-протеина [11]. Овосугерише да се ГПЦР могу користити за регулисање експресије специфичних сигналних протеина,за побољшање терапијске активности [1,9]. ГПЦР су такође занимљиви кандидати за лекове збогњихова велика разноврсност, могућност циљања и укљученост у скоро сваки физиолошки процес.Наше текуће истраживање је такође показало да сигналне функције ових рецепторасу далеко нијансиранији него што је раније било концептуализовано [2,10]. Ова сложеност сигнализацијеолакшава стварање нових, сигнално селективних ГПЦР терапија. Претходно истраживање,користећи ГИТ2 кноцк-оут (КО) мишеве за истраживање односа експресије у контекстуметаболичког старења, идентификовали су доследно смањени ГПЦР, породицу релаксинапептидни рецептор 3 (РКСФП3), у ЦНС-у, панкреасу и јетри [10]. Ово удружење, дакле,сугерише да би ГИТ2 могао деловати као нови сигнални адаптер за старењеРКСФП3 рецептор.

1.2. Релаксин-породични пептидни рецептор 3

РКСФП3, раније познат као ГПЦР135, је дерфанизован кроз идентификацијуњеговог ендогеног лиганда релаксина-3 (РЛН3), такође познатог као пептид сличан инсулину 7 (ИНСЛ7).Овај рецептор сличан родопсину класе А, заједно са породицом релаксинских пептида и њиховимрецептори, је грана суперфамилије инсулина, која се састоји од инсулина и инсулина сличнихфактор раста 1 и 2 (ИГФ1 и -2) [12]. Овај рецептор, првобитно назван САЛПР(соматостатин- и ангиотензин-слични пептидни рецептор [13]), првенствено се изражава уЦНС [14–16]. Тренутно постоје четири члана у релаксинској породици ГПЦР-а, тј. РКСФП1-4. За разлику од РКСФП1 и РКСФП2, РКСФП3 и његов блиско сродни члан породице РКСФП4пар Г и, изазивајући инхибицију производње цАМП-а преко пертусиса осетљивог на токсинмеханизам [12]. РКСФП3 и РКСФП4, такође личе један на другог по структури, где обасу класични тип И пептидни рецептори са кратким амино (Н)-терминалним доменима, и обасу еволутивно повезани са соматостатинским и ангиотензинским рецепторима. Осим тогаендогени лиганди за ова два рецептора су РЛН3 и инсулин сличан пептид 5 (ИНСЛ5),респективно, који оба играју улогу у неуроендокриној сигнализацији [17]. 

Док је РКСФП3 класификован као рецептор сличан родопсину класе А, чини се даније у целини канонски ГПЦР сличан родопсину. Како је детаљно објаснио комбиГастел и др. [10], РКСФП3 не садржи типичан трансмембрански домен 3 (ТМ3) аспартат-аргининТирозин 'СУВ' мотив, али уместо тога има мотив треонин-аргинин-тирозин 'ПОКУШАЈ'. Овоприродна варијација овог класичног мотива активације ГПЦР-а може показати измењену активацијукинетика стања, са повећаним нивоом конститутивне активности независне од лиганда.Штавише, високо очуван мотив ЕкккД, који је од виталног значаја за везивање РЛН3, јеидентификован на другом трансмембранском домену на екстрацелуларној страни [18]. 

Релаксински пептиди су мали (приближно 60 аминокиселина), и сличноинсулина, деле заједничку структуру са два домена са ан - и а -ланац у њиховом зреломоблик [12]. Тхе -ланац изгледа важан за афинитет везивања рецептор-лиганд, доктхе -ланац РЛН3 је углавном одговоран за везивање и активацију РКСФП3 [19]. РЛН3је најновији идентификован пептид из породице релаксина, са присуством карактеристикеРкккРккИ/В мотив који везује релаксин пронађен у -ланац свих релаксинских пептида; Међутимостатак секвенце показује ниску хомологију са другим пептидима из породице релаксина. РЛН3је једини члан породице релаксина са секвенцом очуваном међу врстама [20,21], а за овај неуропептид се верује да је пептид предака породице [20,22]. ТхеРЛН3/РКСФП3 систем показује снажне индикације коеволуције лиганд-рецептор, гдескоро све аминокиселине су подвргнуте селекцији пречишћавања за оба гена и приказ аскоро савршена паралела и код сисара и код телеоста [23], и по структури и по функцији [20,23]. Телеости поседују два паралога рлн3 (рлн3а и б) и више гена типа ркфп3-, који сунису сви ортологни РКСФП3 сисара [23]. Међутим, показало се да интрацелуларнапетље 1 и 3 су важне у смислу селекције, што указује да је велики део селекцијејер се ови ГПЦР тичу сигнализације низводног рецептора, а не само селекције за лигандвезивање [23]. 

Даље истраживање функција овог рецептора открило је да РКСФП3 можеиграју виталну улогу у неколико поремећаја повезаних са старењем, јер је пронађена веза са неколикообележја старења, као што су оксидативни стрес и одговор на оштећење ДНК [24], сличнокључни камен старења ГИТ2 [6,7]. Поред тога, истраживања других група су разјаснила могућеулоге РКСФП3 у одговорима на стрес [25], анксиозност [26], депресија [26,27], храњење [15,28–30], узбуђење [28], и зависност од алкохола [31]. С обзиром на мноштво могућих физиолошких активностиРКСФП3, следеће ћемо проценити како се функционалност РКСФП3 може укрштати са неколикокласични карактеристични процеси укључени у процес старења (Сл1)

Слика 1.Људски рецептор РКСФП3 функционално се укршта са вишеструким обележјима старења. ТхеМноги истраживачи су показали да је рецептор РКСФП3 повезан са молекуларном сигнализацијомниво, на активности које чине многе од класичних обележја старења. При томе РКСФП3потенцијално представља, заједно са својим синергистичким односом са сигналним адаптером ГИТ2,нови терапијски циљ на нивоу система за мултидимензионалну забрану патолошкогпроцес старења.

2. Укрштање РКСФП3 сигнализације са обележјима старења

Док је процес старења сложена мрежа биолошких процеса јединствених за свакогапојединца, постоје различите заједничке молекуларне компоненте процеса старења. Овекомпоненте, или такозвана 'обележја старења', која се манифестују током нормалног здравог старења,убрзати патолошко старење када се погорша и успорити нормално старење када се олакша [32]. Lóпез-Отíн ет ал. [32] описао девет таквих обележја који доприносе процесу старења:(1) геномска нестабилност; (2) трошење теломера; (3) епигенетске промене; (4) губитак протеостасис; (5) дерегулисано сенсирање нутријената; (6) митохондријална дисфункција; (7) ћелијско старење;(8) исцрпљеност матичних ћелија; и (9) измењена међућелијска комуникација. Због преклапањаи истовремену појаву ових промена у старењу, тешко је проценитирелативни допринос сваког обележја. У следећем одељку, учешћеРКСФП3/РЛН3 систем сигнализације у више процеса који подржавају неколико обележјастарење ће бити описано.

2.1. Метаболичка и митохондријска дисфункција

Метаболички синдром (МетС), који се углавном примећује код касних средњих година и старијиходраслих, типичан је за инсулинску резистенцију и доводи до великих оштећења укључујући масно ткиволипогенеза, дефектна синтеза гликогена и унос глукозе у скелетне мишиће. Дисфунцција масног ткива изазвана МетС-ом је широко призната као значајно обележјепроцес старења [33]. Док се чини да многи старији појединци одржавају здраво телоиндекс масе (БМИ), они су и даље склони абдоминалној гојазности, што повећава њихову вероватноћуразвој МетС [34,35]. Штавише, промене у метаболичким путевима повезане са старењем иЧини се да је дистрибуција телесне масти активни учесници у зачараном кругу који је могућфактор убрзања процеса старења, као и за настанак многих болести [36]. За ћелијске метаболичке путеве, глукоза је најкоришћенији извор ћелијске енергијеи обично се производи од унесених дијететских угљених хидрата, али се такође може створитиунутар самог тела глуконеогенезом. Гликолиза је примарни механизам енергијегенерације у широком спектру ћелија и ткива [37]. Овај митохондријски процес на крајуима за циљ стварање, из метаболизма глукозе, аденозин трифосфата (АТП) и смањеногникотинамид аденин динуклеотид (НАД). Међутим, заједно са овим позитивним ефектом одмитохондријалне енергије, ове органеле су такође примарни извор РОС, који имајује умешан у једну од најбоље окарактерисаних теорија старења, тј. оксидативни стрестеорија [38,39]. РОС може проузроковати штету непоправљиво утичући на структуру многихмолекуле тела који су моћни контролори природног старења, на пример, теломерни региониод ДНК [39]. 

Показало се да чак и скромни нивои метаболичке дисфункције могу бити дубокиефекти на ЦНС ткива [3,40,41]. Ово је вероватно због различитих фактора, тј. високе енергијезахтеве ЦНС-а, у комбинацији са високом осетљивошћу постмитотских неуронских ткивадо метаболичког стреса [6,42]. Један од кључних органа одговорних за одржавање ефикасногинтеракција између неуролошке активности и енергетске равнотеже је хипоталамус. Овомали, али витални део мозга укључен је у процес старења, јер координира обапериферне и централне функције повезане са неуроендокрином функционалношћу, крозхипоталамус-хипофизно-надбубрежна (ХПА) осовина [43]. Систем РКСФП3/РЛН3 је веома добаризражена у различитим регионима укљученим у ХПА осу, као што је паравентрикуларно језгро,што указује на укљученост у метаболичку контролу [15,44–46]. Примена лека који ослобађа кортикотропинпоказало се да фактор (ЦРФ) доводи до активације РЛН3-које садржинеурона у нуклеус инцертусу, додатно подржавајући његову функционалну улогу у ХПА оси [47]. ДеАддер ет ал. [48] показали су да се приказ резова мозга лишених глукозе повећаосмрт и оштећење ћелија, док је третман са РЛН3 вратио ове нивое на почетну вредност.Штавише, блокирањем рецептора помоћу РКСФП3 антагониста, Б1-22Р елиминише ефекаттретмана РЛН3. Штавише, делимично је елиминисан додатак Л-НИЛ, инхибитора НОСИИефекат третмана РЛН3. Ово указује на учешће НО синтазе у заштитномфункција РЛН3/РКСФП3 система у депривацији глукозе [48].

Последњих година постало је очигледно да митохондријална дисфункција може бити једна од њихцентрални фактори који омогућавају да метаболичке промене утичу на процес старења [49,50]. ЗаРКСФП3 сигнализацијски систем, занимљиво је напоменути да је идентификован кључни фактор старењаТакође се показало да је ГИТ2 моћан регулатор митохондријалне функционалности [10,51,52]. С обзиром на ове податке, не чуди да природни заштитни механизми, нпроксидативни стрес као што је исхемијски мождани удар, који укључује митохондријални и дисањена подршку могу утицати релаксин (релаксин-2 (РЛН2) и РЛН3) пептиди [53]. ГИТ2 иматакође се показало да су осетљиви на исхемијске догађаје у више ткива [54]. Дакле, самацАнализа нуклеотидног полиморфизма великих кохорти пацијената идентификовала је ГИТ2 као маркер којидаје подложност раном настанку МИ инфаркта миокарда), хипертензије или хроничнеобољење бубрега.

2.2. Оксидативни стрес

Оксидативни стрес се односи на неравнотежу између стварања РОС и антиоксиданата, у корист РОС-а, што доводи до прекида редокс сигнализације и контроле и на крајумолекуларни оксидативни напад [55]. РОС обухватају нестабилне радикале кисеоника (нпр. супероксидрадикали и нерадикални молекули као што је водоник пероксид) који у умереним концентрацијама, имају важне интрацелуларне сигналне функције, на пример, за контролу неравапренос и имунолошки регулаторни процеси. Штавише, низак ниво оксидативног стресаод РОС-а се чак чини да су корисни за организме. Између осталих, Доонан ет ал. демонстриранода може заиста продужити животни век у квасцу иЦ. елеганс[56,57], демонстрирајућиулога РОС-а у покретању ћелијске пролиферације и преживљавања као одговора на нормалан стресстања и физиолошки сигнали [57]. Оксидативно излагање ћелија се јавља природно каоРОС се континуирано производе током нормалног аеробног метаболизма путем транспорта електроналанац у митохондријама, који није само извор АТП, већ и РОС [58]. Међутим,РОС се не производе на нерегулисан начин, са стопом производње РОС типичноизузетно ниска (~0.1 нМ Х2O2 формирана мин−1 мг−1 митохондријски протеин, ~0.01 проценатстопе метаболизма) [56]. Ипак, нивои РОС могу порасти у оштећеним или остарелим митохондријамашто узрокује акумулацију РОС изнад физиолошких нивоа [56]. Када њиховапроизводња превазилази капацитет антиоксидативних система, они могу изазвати неповратанмолекуларно оштећење макромолекула (нпр. липида, протеина и нуклеинских киселина) и акумулиранихпоремећај ћелија, који утиче на вишеструке ћелијске функције, што је временом повезаноса ћелијским старењем и старењем [6,58]. 

Ван Гастел и др. [24] идентификовао супероксид дисмутазу 1 (СОД1), сиртуин 1 (СИРТ1),Рас ГТПаза-активација и пероксиредоксин 6 (ПРДКС6) међу функционалним протеинимау интеракцији са РКСФП3, што указује на улогу у реаговању на оксидативни стрес. Губитак ПРДКС6експресија је раније примећена у ћелијама које старе и показало се да повећава РОСпроизводња [59]. Штавише, блага прекомерна експресија РКСФП3 довела је до повећањаекспресија ПРДКС6, што указује на синергистичку улогу у одговору на старење и оксидацијустрес [24]. Слично ПРДКС6, СОД1 је такође појачан прекомерном експресијом РКСФП3 [24]. Брисање СОД1 у моделима квасца и миша доводи до повећаног оксидативног стреса и ДНКоштећења. Повишени оксидативни стресори, као што је водоник пероксид, регулишу језгролокализација СОД1. Овај процес је повезан са мутираном атаксијом-телангиектазијом(АТМ)/мец1 серин/треонин протеин киназа (Мец1) регулација експресије гена заспречи оштећење ДНК повезано са оксидативним стресом [60]. Слично СОД1, СИРТ1/ФокОосовина је важна за регулацију одговора на метаболички и оксидативни стреспреко прекомерне експресије антиоксиданата [61]. Недавни докази су такође показалитај релаксин-3, који делује преко РКСФП3, поседује способност да ублажи оксидативна оштећењаизазвано депривацијом глукозе у култивисаним резовима мозга, кроз манипулацијусистем за производњу азотног оксида [48]. Специфичност овог ефекта релаксина-3 на РКСФП3је демонстрирано селективном инхибицијом кроз деловање РКСФП3 антагониста,B1-22R [48]. Узето заједно, чини се да су РКСФП{0}}повезани сигнални комплекси (честокоји се називају неки рецептори [10,24]) може деловати као сензор за оксидативни стрес и регулисатићелијски одговор на то.

2.3. Оштећење ДНК

Аминокиселинска секвенца РКСФП3 приказује вишеструка места фосфорилације за киназеукључени у ДДР (тј. АТМ/ПРКДЦ на серинима 269 и 360:хттпс://сцансите4.мит.еду/, приступљено 12. априла 2022.). Ово би могло објаснити његову повезаност са ГИТ2 у старењу инеуродегенерација. Као што је већ речено, оштећење ДНК је једно од обележја старењапроцес [32]. Показало се да су многи узнапредовали поремећаји старења повезани самутације у ДДР протеинима, на пример, мутација се јавља у АТМ-у која изазива атаксију-телангиектазију(АТ) [62]. АТМ игра централну улогу у одржавању стабилности генома и фосфорилатапротеини укључени у канонски ДДР процес. Фосфорилација првенственоодвија се на остацима серина (С) или треонина (Т) којима претходи глутамин (К), тзв.СК/ТК мотиви [63]. Ово је потребно за нормалну поправку оштећења ДНК [63]. Занимљиво,неки истраживачи су показали да је АТМ протеин киназа сензор за РОС код људићелије, закључујући да се АТМ може директно активирати оксидацијом [64]. РКСФП3 садржи дваСК мотиви, што снажно сугерише потенцијално учешће РКСФП3 као сензора заоксидативни стрес, који доводи до старења. РКСФП3 такође садржи место фосфорилације за ПРКДЦ.ПРКДЦ се везује за СкК мотиве, који је у случају РКСФП3 к леуцин (Л), који се налази урецепторска секвенца у ванћелијској петљи 2. У класичној класи А ГПЦР ови АТМ и ПРКДЦлокације би се налазиле у интрацелуларном домену, док се у РКСФП3 налазе уекстрацелуларне петље. Међутим, врло је вероватно да су у овом случају сајтови и даље доступнидо интрацелуларног АТМ/ПРКДЦ. Недавно је постављена хипотеза да ГПЦР могу битиуметнута изнутра напоље у интрацелуларне мембране као што је језгро, ендоплазматски ретикулум,или митохондрије [65–67]. То би значило да су ванћелијске петље доступне путеминтрацелуларни АТМ/ПРКДЦ. Штавише, то се показало и кроз површинску приступачносттополошка предвиђања да ће ова три места вероватно бити доступна растворљивим хидрофилнимФактори. Такође је показано да се већина ГПЦР-ова налази у интрацелуларнојвезикуле као резерва рецептора за рециклажу плазма мембране [68], а вероватно и мотив ТРИповећава количину интрацелуларно задржаних рецептора [69].

Поред места фосфорилације за АТМ и ПРКДЦ, утврђено је да је активацијаРКСФП3, преко свог ендогеног лиганда РЛН3, повећао је фосфорилацију ПРКДЦдок доводи до смањења осетљивости на хистон Х2АКС (Х2АКС) и рак дојке типа 1фосфорилација протеина (БРЦА1) [24]. Фосфорилација Х2АКС је једна од првихмолекуларни индикатори оштећења ДНК који се затим могу поправити кроз активностБРЦА1. Ко-имунопреципитација, коришћењем пречишћавања селективног афинитета Н-терминалаРКСФП3 означен хемаглутинином, такође указује на интеракцију РКСФП3 и активираног ПРКДЦ,наглашавајући важност РКСФП3 у поправљању оштећења ДНК путем ПРКДЦ [24].

2.4. Епигенетске промене

Епигенетске промене нуклеинских киселина су компонента нормалне ћелијске сигнализацијепејзаж. Промене у обрасцима епигенетских профила током процеса старења су потенцијалнеједан од кључних фактора за контролу индивидуалних путања здравог старења [70–72]. Као старењеје повезан са измењеним епигенетским механизмима регулације гена, као што је метилација ДНК,модификација хистона и ремоделирање хроматина и некодирајуће РНК, потенцијални терапеутскиконтрола ових механизама је потенцијално ефикасна стратегија за спречавањегенерисање патолошких фенотипова старења. Показало се да је статус метилацијеРКСФП3 може бити повезан са променама у вези са старењем код неколико карцинома, укључујући ендометријуми малигни тумори грлића материце [73–75]. Такође су приказане промене у статусу метилацијеза неколико других рецептора у погледу ових специфичних карцинома, на пример, орексин-2 рецептор [76], ЦКСЦ хемокински рецептор тип 4 [77] и П2Кс пуриноцептор 7 [78]. Занимљиво је даимајте на уму, међутим, да у погледу улоге РКСФП3 у процесу старења, Хуанг ет ал. [79] идентификоване координиране промене у епигенетској регулацији РКСФП3 заједно са ЦИДЕА (ћелијска смртактиватор ЦИДЕА), који је такође укључен у метаболичку молекуларну сигнализацију про-старењаактивности [80].

2.5. Сенсинг нутријената

Сложен и замршен процес старења је имплицитно повезан са глукометаболичкимсистема. Заиста, многи од првих гена који регулишу старење откривени су у врстама као нпрЦ. елегансскоро сви су били повезани са инсулинотропним системом [81,82]. С обзиром на ово, такође је занимљивода приметимо да је метаболичка основа скоро свих болести сада очигледна, што показујеважност терапијске интервенције у овим системима [83–92]. Од интервенцијеса становишта, једноставне модификације животног стила су накнадно показале да ограничење калорија(ЦР) може бити ефикасан у контроли глукометаболичког система како би се смањила инциденцаи обим болести повезаних са старењем [93–99]. Дакле, јасно је да способност ћелија иткива да осете изворе горива за енергетски метаболизам је критична за одржавање хомеостазетоком животног века [100]. Главне компоненте сигналних путева осетљивих на промене уДоступност хранљивих материја укључује инсулин, ТОР (циљ рапамицина), АМПК (50 -АМП активиранпротеин киназа) и систем рецептора слатког укуса [86,101,102]. Поремећаји ове сигнализацијепутеви могу изазвати различите метаболичке поремећаје. Тиме је поремећено функционисање АМПКможе смањити капацитет ћелија отпорности на стрес као и изазвати развојинсулинска резистенција [103,104]. Активација или потискивање метаболичких сензора може се повећатиживотни век у различитим организмима и побољшати показатеље старења код људи [105–107].

Док је значајна количина сенсирања хранљивих материја директно контролисана факторимаповезани са инсулинотропним системом, постоји више других система (укључујући ГПЦР)који такође регулишу функционалност ове парадигме која регулише дуговечност. У овом светлу јестезанимљиво је приметити да је РЛН3 пептид сличан инсулину за који се такође показало да је аконтролор сензора нутријената и катаболичког метаболизма [108–110]. Демонстрирајући даљенијансе позиционирања система РКСФП3, показало се и да регулацијауноса хране је такође повезан са психосоцијалним променама, што сугерише да РКСФП3 можеделују као веза између генеричких одговора на стрес и механизама заштите ћелија дабори се против штетних ефеката недостатка хранљивих материја [29]. Да би се ово даље истражило, тобило би занимљиво истражити такав предлог кроз имплементацију РКСФП3увођење антагониста или ткивно селективно смањење експресије РКСФП3 или утишавање сакратка укосница РНА или ЦРИСПР/Цас9 приступи.

2.6. Целл Сенесценце

Болести повезане са старењем узроковане су прогресивном деградацијом интегритетакомуникациони системи унутар и између органа. Овај процес је повезан са смањењемефикасност сигналних система рецептора и све већа неспособност да се носи са стресом,што доводи до апоптозе и ћелијског старења [111–113]. Ћелијско старење је природан процестоком ембрионалног развоја, али се недавно показало да је такође укључен уразвој поремећаја повезаних са старењем и данас се сматра једним од главнихобележја старења. Напредак у молекуларном разумевању комплексности ГПЦР сигнализацијесу значајно проширили своје терапеутске капацитете [114–118]. Дакле, подаци који се појављујусада сугеришу укључивање ГПЦР-а и њихових физички асоцирајућих адаптерских протеинаразвој ћелијског старења [119–121]. Уз доказану ефикасност терапГПЦР циљања, разумно је сада размотрити ГПЦР-ове као потенцијалне платформе за контролућелијско старење и поремећаји повезани са старењем. РКСФП3 је функционално повезан сапроцес старења у неколико студија. Недавно Анцкаертс ет ал. [122] то је показаоинтервенције које су изазвале прерано старење мозга и старење (без прекомерног губитка ћелија)у контексту АД је резултирало значајним смањењем експресије и РКСФП3 и ГИТ2у ретроспленијалном кортексу. Стареће ћелије, посебно у контексту старења, јесучесто изазвано преоптерећењем ћелија оксидативним стресом. Неколико студија је повезалоовај штетан процес до значајне промене нивоа експресије РКСФП3 [24,123] такођекао регулациони фактор РОС ПРДКС6 [24,124]. Касније се показало да је ПРДКС6 акључни интегратор програма ћелијског старења повезаних са старењем [59]. 

2.7. Протеостаза/Фиброза

Одржавање хомеостазе ћелијских протеина, или протеостазе, захтева добро координисануконтрола синтезе протеина, савијања, конформационог интегритета и коначно деградације. Активности протеостазе координирају ове различите процесе током животног века свихорганизми [125]. Протеолитичка регулаторна мрежа осигурава да ћелије имају протеинеони су потребни док минимизирају погрешно савијање или догађаје агрегације који су обележјапротеинопатија повезаних са старењем, као што су Алцхајмерова, Паркинсонова и Хантингтонова болестболест [126–130]. Сада је јасно да способност ћелија да одрже протеостазу пропадаопадање током старења, чинећи организам подложним овим патологијама. Једанод најчешћих патолошких последица измењене протеостазе је дисфункцијабазални комплекси (екстрацелуларна матриксна мрежа гликопротеина и протеогликана)који могу изазвати фиброзу у више ткива током животног века [41]. С обзиром на наше претходнодемонстрирао доказе о потенцијалној активности РКСФП3 против старења [24], То јеније изненађујуће што се показало да компоненте система РКСФП3/РЛН3 имајуантифибротичка активност. На пример, Хоссаин ет ал. [131] показао да је РЛН3, иако глумпреко РКСФП1 рецептора, може смањити експресију колагена код мишје кардиомиопатијемодел. Такође је показано да РЛН3 третман срчаних фибробласта инхибира РОСи синтеза колагена посредована инфламазом у условима високе глукозе [132]. ИнПоред тога, у контексту култивисаних срчаних фибробласта, изложеност ових ћелијахипергликемијска стања (која предиспонирају фиброзу) изазивају повећање нивоа мРНАод РКСФП3 [133]. На основу ових података, јасно је да РЛН3/РКСФП3 сигнализација може представљати анови терапеутски пут за дијабетичку кардиомиопатију [133]. 

Тражи више:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com вхатсапп: плус 86 15292862950