Улога агониста рецептора пептида сличних глукагону-1 (ГЛП-1 РА) у неуродегенеративним болестима повезаним са дијабетесом, 2. део
Aug 15, 2023
ГЛП{0}} РА и запаљење централног нервног система (ЦНС).
Добро је познато да запаљење ЦНС-а игра главну улогу у патофизиологији НД.82 У животињским моделима са когнитивним оштећењима повезаним са дијабетесом типа 2 и ин витро студијама високог нивоа глукозе, неуроинфламаторни маркери, као што су ИЛ-1, ТНФ- , ИЛ-6 и МЦП-1, као и инфламаторни одговори, као што су рецептор 4, циклооксигеназа 1 (ЦОКС1), ЦОКС2, НФ-κБ, заједнички антиген леукоцита и индуцибилна синтаза азот-оксида повећан у мозгу.83–88 Међу учесницима са деменцијом и АД патологијом, дијабетес типа 2 је имао значајно позитивну везу са ЈНК.89
Губитак памћења узрокован инфекцијом или упалом централног нервног система је углавном зато што упала може довести до оштећења и смрти неурона у мозгу, уништити неуронске везе и узроковати да неурони изгубе своју способност нормалног слања и примања сигнала. Ово ће утицати на складиштење и преузимање меморије, што доводи до губитка меморије.
Међутим, на срећу, постоји неколико позитивних корака које можемо предузети да спречимо и лечимо штетне последице упале централног нервног система како бисмо побољшали наше памћење.
Пре свега, одржавајте довољно времена за спавање и добру рутину рада и одмора. Студије су показале да је способност људи да одрже и консолидују памћење током спавања много већа од оне у будном стању. Довољно сна може дати мозгу довољно времена да обради информације о меморији.
Друго, добра исхрана и здрав начин живота такође позитивно утичу на заштиту централног нервног система и памћења. Једите више хране богате антиоксидансима и масним киселинама, као што су риба, поврће и ораси. Поред тога, треба се држати подаље од штетних супстанци као што су дуван, алкохол и дроге да би се одржало физичко и ментално здравље.
Коначно, централни нервни систем се такође може побољшати вежбањем мозга. Учење нових ствари, бављење менталним активностима и играма памћења, итд., могу да вежбају мозак, промовишу неуронске везе и побољшају способност памћења.
Укратко, здравље централног нервног система је уско повезано са побољшањем памћења. Требало би предузети активне мере за заштиту централног нервног система, побољшање памћења, обраћање пажње на здравље и вежбање мозга у свакодневном животу како бисмо имали боље физичко и психичко стање. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати своје памћење. Цистанцхе може значајно побољшати наше памћење јер је Цистанцхе традиционални кинески медицински материјал са многим јединственим ефектима, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност млевеног меса потиче од разних активних састојака које садржи, укључујући карбоксилну киселину, полисахариде, флавоноиде, итд. Ови састојци могу да унапреде здравље мозга кроз различите канале.
Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење
Ин витро, висока глукоза је повећала експресију инфламазомских рекомбинантних маркера протеина 3 (НЛРП3) породице инфламазома који садрже домен пирина у хипокампалним ћелијама.90 Осим тога, запаљење ЦНС-а је имуни одговор посредован микрогијом и астроцитима. Докази показују да акутна флуктуација глукозе ствара стрес који мења микроглијалну активност (нпр. инфламаторна активација или самодеградација), што може бити један од механизама когнитивног погоршања код пацијената са дијабетесом.91 Мишеви дијабетичари такође показују промене астроцита у хипокампусу.92 ,93
Пошто су астроцити важне ћелије подршке неуронима, промене астроцита могу погоршати дисфункцију неуронске функције. Наш тим је претходно дизајнирао ИР модел индукован палмитинском киселином ин витро и успоставио систем кокултуре неурона-микроглија-астроцита, потврђујући да су микроглијална активација изазвана ИР-ом и лучење цитокина значајно повећани. Ова студија је такође потврдила да активирана микроглија може активирати НФ-κБ пут у астроцитима, активирати астроците и смањити подршку за неуроне (подаци нису приказани). Међутим, веза између хипергликемије и неуроинфламације није јасно схваћена. Неки истраживачи су сугерисали да митохондријална дисфункција посредована оксидативним стресом стимулише регулацију митохондријалног ХСП60 и на крају покреће инфламаторне путеве изазване дијабетесом активирањем рецептора за препознавање образаца.94
Показало се да ГЛП-1 РА има антиинфламаторне ефекте на ЦНС. У инфламаторним стањима ин витро, ГЛП-1 је потиснуо лучење цитокина и хемокина повезаних са ТНФ- - у БВ-2 микроглији.95 Лираглутид је такође смањио активирану микроглију и оптерећење астроцита у мозгу изазвано хроничним запаљење код мишева.96 Осим тога, третман лираглутидом је спречио неуроинфламаторни процес, промовишући производњу антиинфламаторних молекула као што су ИЛ10, ТГФ и аргиназа 1.97 У моделу липополисахаридом (ЛПС) индуковане инфламације инфламације у хи лирагибитној прополаризацији, инфламаторне микроглије и промовисао поларизацију антиинфламаторне микроглије, смањену експресију инфламаторних цитокина и смањену активацију НФ-κБ пута.98 Слично, ексендин-4 је такође смањио нивое мРНА ИЛ-1 и ТНФ-ин ЛПС-стимулисана микроглија и значајно је ослабила активацију НФ-κБ сигналног пута.99 Анти-инфламаторни ефекат ГЛП-1 такође се јавља код неуроинфламације изазване дијабетесом. Током третмана ексендином-4, ИЛ- 1б је пролазно повећан код нормогликемичних мишева и смањен код хипергликемичних мишева.88 Лираглутид такође штити астроците од ТНФ и ИЛ-а изазваног узнапредовалим крајњим производом гликације (АГЕ){{29} } секреција.100
Постоји неколико могућих механизама помоћу којих ГЛП{0}} РА регулише неуроинфламацију. Прво, ГЛП-1 РА је инхибирао ЛПС-индуковану експресију ИЛ-1 мРНА, док је предкондиционирање инхибитора аденилат циклазе инхибирало овај ефекат, што сугерише да цАМП посредује његов антиинфламаторни ефекат.101 Пут цАМП/ПКА је такође укључени у заштиту астроцита од инфламаторног одговора изазваног АГЕ.100 Друго, антиинфламаторни ефекти ГЛП-1 РА делимично су посредовани његовим метаболитом на начин који зависи од фосфорилације од АМПК. Терапије које инхибирају разградњу ГЛП{12}} могу ослабити ефекте посредоване метаболитима.102
ГЛП{0}} РА и неурогенеза
Неурогенеза је комплетан процес у коме се нервне матичне ћелије (НСЦ) размножавају, подвргавају уравнотеженој и неуравнотеженој деоби да би постале усмерене прогениторске ћелије и постепено мигрирају у функционална подручја, пролазе кроз промене пластичности и успостављају синаптичке везе са другим неуронима да би генерисале неуронску функцију. Неурогенеза одраслих се генерише углавном у два дела мозга: субвентрикуларној зони латералне коморе и субгрануларној зони дентатног гируса у хипокампусу. Интеграција неурона рођених у одраслој доби у кола хипокампуса одраслих сугерише важну улогу неурогенезе хипокампуса одраслих у учењу и памћењу.103 Пут инсулина/инсулинског фактора раста (ИГФ) промовише пролиферацију, диференцијацију и преживљавање НСЦ;104 стога, оштећена сигнализација инсулина може утицати на неурогенезу. Смањење неурогенезе у зупцу хипокампуса изазвано дијабетесом имплицира потенцијални механизам за смањење когнитивних способности повезаних са дијабетесом.105–110 Могуће објашњење је да проинфламаторни фактори код дијабетеса типа 2 угрожавају ендотелни кавеолин-1, главну мембрану унутрашњи протеин у кавеолама на површини ћелије, што доводи до васкуларне дисфункције, утиче на неурогенезу и последично доводи до АД.111 ИКК/НФ-κБ-посредованог оштећења112 и системи транспортера -аминобутерне киселине и глутамата113 такође могу бити укључени у оштећења изазвана дијабетесом неурогенезе.
Побољшање ГЛП-1Р сигналног пута доводи до пролиферације неуронских ћелија114 и диференцијације неурона.115 Код изразито гојазних мишева и мишева отпорних на инсулин, лираглутид изазива благотворне ефекте на метаболичку контролу и синаптичку пластичност и побољшава неурогенезу хипокампуса.116
Механизам којим ГЛП{0}} РА утиче на неурогенезу остаје нејасан. Један од могућих механизама је, делимично, кроз повећану експресију хомолога ацхаете-сцуте 1 сисара (Масх1), који игра важну улогу у диференцијацији неурона и верује се да побољшава неурогенезу хипокампуса. Ацтиве Акт је повећао нивое протеина и активност трансактивације Масх1,117 што сугерише потенцијалну функцију ГЛП-1-активираног ПИ3К-Акт пута.
ГЛП{0}} РА и Синаптиц Пластицити
Синаптичка пластичност се односи на подесиву снагу веза између нервних ћелија, познатих као синапсе. Опште је познато да дијабетес утиче на синаптичку пластичност хипокампуса, а овај поремећај у синаптичкој пластичности повезан је са когницијом.118 Реиси и сарадници су известили да су и пресинаптичке и постсинаптичке компоненте укључене у оштећење синаптичке пластичности изазвано дијабетесом.119 У животињским моделима дијабетеса са когнитивним оштећењем, синаптичка пластичност је нарушена у два експериментална облика дуготрајног побољшања (ЛТП)120–124 и дуготрајне депресије (ЛТД).125,126 Штавише, ултраструктура хипокампалних синапси је уништена,127 чиме се смањује хипокампални дендритик. густина кичме.123 Осим тога, протеини везани за синаптичку пластичност, укључујући ЦРЕБ, пЦРЕБ, неуротрофни фактор који потиче из мозга (БДНФ) и протеине цитоскелета (Арц) регулисане активношћу, значајно су смањени.128 Наши претходни подаци су показали да централна ИР може значајно утичу на експресију протеина синаптичке пластичности, као што је протеин постсинаптичке густине-95 (ПСД95), Арц, синапсин1 и БДНФ, што доводи до нарушене синаптичке пластичности неурона и смањене способности учења и памћења (подаци нису приказани). Сасаки-Хамада је показао да се поремећај синаптичке пластичности јавља у стадијуму предијабетеса када је поремећена толеранција на глукозу.129 Даље, старост почетка130 и трајање дијабетес мелитуса131 могу имати одређени утицај на синаптичку пластичност. Међутим, краткорочне акутне промене у концентрацији глукозе можда неће директно допринети синаптичкој пластичности повезаној са дијабетесом, осим ако су изузетно озбиљне.132
Глутаматни рецептори, укључујући рецепторе за амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионичну киселину (АМПА) и Н-метилД-аспартат (НМДА), посредују у ексцитаторној синаптичкој трансмисији у ЦНС-у и експресија у постсинаптичкој мембрани је повезана са ЛТП и ЛТД и укључена је у регулацију активности учења и памћења. Чини се да абнормална регулација глутаматергичних рецептора учествује у оштећењу синаптичке пластичности изазваном дијабетесом.120,122,125,133,134 Поред тога, инсулинска сигнализација је важна за синаптичку пластичност. Хетерозиготни мишеви ИР-подјединице135 и потпуни поремећај ИРС2 код мишева136 нарушили су ЛТП синаптичке трансмисије у хипокампусу. Хистонске деацетилазе (ХДАЦ2), члан породице ХДАЦ, је у корелацији са компонентама сигнализације инсулина у постсинаптичким глутаматергијским неуронима хипокампуса одраслих мишева, а хиперактивност ХДАЦ система (укључујући ХДАЦ2) може довести до супресије инсулинског сигналног система и последични поремећај синаптичке пластичности код дијабетеса типа 2.137
ГЛП-1 РА има дефинитиван ефекат на побољшање синаптичке пластичности. Ексендин-4 инхибира смањење ЛТП-а у мозгу миша који је храњен дијетом са високим садржајем масти138 и значајно повећава ниво фосфорилације ЦРЕБ-а и ниво експресије БДНФ-а. Штавише, ексендин-4 је повећао нивое мембранског протеина подјединице АМПА рецептора ГлуР1, а ПСД95.139 Лираглутид је такође спасио штетне ефекте исхране са високим садржајем масти на хипокампални ЛТП неуротрансмисије140 и повећао број хипокампалних и кортикалних синапси у АД модел мишева.141
Ефекат ГЛП-1 РА на синаптичку пластичност је делимично последица ГЛП-1Р. У ГЛП-1Р нокаут моделу миша, ЛТП у ЦА1 области хипокампуса је био озбиљно оштећен.142 Поред тога, ГЛП-1 РА је појачао регулацију неуротрофних рецептора тирозин киназе типа 2 и мТОР гена у хипокампусу мишеви са високим садржајем масти, који су укључени у регулисање синаптичке пластичности и ЛТП.143 Модулацијом одговора калцијума на глутамат и деполаризацију мембране,144 и АМПА рецептора,139,145 ГЛП-1 РА могу играти важну улогу у регулисању пластичности неурона.
ГЛП-1 РА код АД и ПД повезаних са дијабетесом
АД је подмукло прогресивна НД клинички карактерисана оштећењем памћења, афазијом, апраксијом, агнозијом, оштећеном извршном функцијом, променама личности и понашања и другим свеобухватним манифестацијама деменције. ПД је још једно уобичајено дегенеративно обољење, а главна патологија је дегенерација и одумирање допаминергичких (ДА) неурона у супстанцији нигра средњег мозга, што доводи до значајног смањења садржаја ДА у стријатуму. И АД и ПД су НД повезане са дијабетесом; међутим, тренутни третман ове две болести се и даље фокусира на побољшање симптома. Неопходно је боље разумети њихове механизме да би се добили бољи лекови о њиховој патогенези.
Дијабетес и Алцхајмерова болест
Дијабетес је уско повезан са АД, а мета-анализа је показала да пацијенти са дијабетесом имају значајно већу инциденцу АД од оних без дијабетеса (релативни ризик [РР], 1,53; 95% ЦИ, 1,42–1,63),146 што сугерише да дијабетес може промовисати развој АД. Инсулин делује на ензиму 1 који цепа протеин прекурсора амилоида и -секретази да регулише нивое А и разграђује вишак А модулацијом ензима који разграђује инсулин.147 Активација сигналног пута инсулина ПИ3к/Акт доводи до Сер9 фосфорилације ГСК3 и његове поремећене активности киназе до фосфорилације тау.148 Дакле, ИР промовише патологију АД смањењем клиренса амилоида и повећањем хиперфосфорилације тау неурофибриларних заплета,149 од којих су оба повезана са когнитивним оштећењем.150,151
Опште је прихваћено да су промене у митохондријима укључене у развој АД. Манифестације митохондријалне дисфункције код АД углавном укључују повећан оксидативни стрес и продукцију РОС,152,153 оштећење митохондријалне ДНК,154 митохондријалне респираторне повреде и 155 абнормалности калцијума.156 Митофагија,157 митохондријална динамика са митохондријском динамиком,158, такође су погођени митохондријалном динамиком158 код пацијената са митохондријама58, , што на крају резултира акумулацијом дисфункционалних митохондрија и фрагментацијом митохондрија. Оштећење митохондрија може бити не само уобичајени патолошки механизам дијабетеса и АД, већ и кључна тачка преслушавања између њих. Два маркера повезана са АД, А-производња и тау фосфорилација изазвана ИР, можда узводни механизми оштећења митохондрија повезаних са АД.159–161 Поред тога, оштећење митохондрија може бити фактор који доприноси прогресији дијабетеса у АД, као изложеност А Повећава рањивост можданих митохондрија код дијабетичких пацова.162
ЕР, стрес игра сложену улогу у контроли неуронског преживљавања, амилоидне каскаде, неуродегенерације и синаптичке функције у АД.163 Ин витро, горе поменути пут ЕР стреса/ЈНК/ИРС1 био је укључен у А 1-42 изазван олигомером тау хиперфосфорилација, што може указивати на то да ИР промовише улогу ЕР стреса у АД.164 де ла Монте и сарадници су сугерисали да се у АД, триангулисана Мал сигнална мрежа иницирана инсулинском/ИГФ резистенцијом мозга преноси кроз церамиде и ЕР стрес поремећај хомеостазе, што заузврат промовише ИР.165
Студије су показале да запаљење доприноси патогенези АД. У АД, А оштећује микроглију, производи инфламаторне цитокине и хемокине, и утиче на околне ћелије ЦНС (астроците, олигодендроците и неуроне), што може погоршати тау патологију и на крају довести до неуродегенерације и губитка неурона.166 Упала такође може бити потенцијална веза између дијабетес и АД. Такеда и сарадници су укрстили Алцхајмерове трансгене мишеве (АПП23) са две врсте дијабетичких мишева (об/об и НСИ мишеви) и открили значајно повећање ИЛ-6 у мозгу хибридних мишева храњених исхраном са високим садржајем масти. 167 Поред тога, показало се да храњење мишева модела АД (троструки трансгени АД [3кТгАД]) исхраном са високим садржајем масти може повећати активацију микроглије.168 Ове студије сугеришу да дијабетес мелитус и исхрана са високим садржајем масти могу да погоршају упалу АД .
Неурогенеза је дефектна у АД моделу, који се карактерише смањеном пролиферацијом и диференцијацијом, смањеном зрелошћу неурона и смањеним преживљавањем, пре процеса који могу секундарно утицати на неурогенезу, као што су губитак неурона, таложење амилоида и упала.169 Хронична хипергликемија смањује сложеност и диференцијација 3кТг-АД новорођених неурона и депресивна синаптичка фацилитација, праћена дефектном меморијом зависном од хипокампуса,109 што сугерише да дијабетес промовише промене у неурогенези АД што на крају погоршава когнитивно оштећење.
Дијабетес и Паркинсонова болест
Систематски преглед и мета-анализа сугеришу да је дијабетес фактор ризика за ПД (РР=1.37, 95% ЦИ, 1,21–1,55; П < 0.0001).170 Дијабетес може погоршати прогресију ПД, укључујући когнитивно оштећење и аксијалне моторичке симптоме.171 ИР је и даље кључна веза између дијабетеса и ПД и може нарушити нигростријаталну функцију допамина,172 погоршати нигростријаталну деплецију ДА,173 и појачати когнитивно оштећење174 и абнормалности у понашању.175
Митохондријална дисфункција је дефект у раној фази ПД и углавном укључује оштећење митохондријалног ланца транспорта електрона, промене у митохондријалној морфологији и динамици, мутације у митохондријалној ДНК и аномалије у хомеостази калцијума,176 које су блиско повезане са ПД. Оштећење митохондрија такође може бити разлог зашто ИР повезан са дијабетесом промовише развој ПД. Ин витро, у диференцираним људским ДА неуронима, ИР је био повезан са повећаним нивоима -синуклеина и РОС, као и деполаризацијом митохондрија, која може бити посредована киназом сличном поло-2.177 Ин виво, фактор везан за митохондријску динамику Паркин је значајно смањен у супстанци нигра код мишева храњених дијетом са високим садржајем масти и код дијабетичких мишева, што је довело до акумулације супстрата који интерагује са Паркином и смањења ПГЦ-1 .41 Такође, високи нивои глукозе могу модулирати Паркин/ ПИНК1-посредована митохондријална аутофагија у ДА ћелијама преко протеина у интеракцији са тиоредоксином.178 Сви горе наведени механизми сугеришу да метаболички фактори повезани са дијабетесом могу да промовишу ПД регулацијом митохондрија.
Све гране УПР-а у стресу ЕР су вероватно умешане у етиологију ПД.179 Тренутно је мало студија о томе да ли дијабетес и ИР погоршавају ЕР стрес у ПД. Међутим, имајући у виду свеприсутност путева повезаних са ЕР стресом и ИР унакрсног преслушавања поменутих горе, ИР повезан са дијабетесом ће вероватно бити укључен у стварање ЕР стреса у ПД.
Слично АД, неуроинфламација је укључена у дегенерацију ДА неурона, која је углавном посредована активираним глијалним ћелијама и околним имуним ћелијама. Овај ћелијски одговор може на крају довести до смрти ДА ћелија, што доводи до прогресије болести.180 Студија која је користила 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6- тетрахидропиридин (МПТП) за опонашање неуралне повреде налик на ПД открио је да се неуроинфламација погоршава у средњем мозгу мишева са дијабетесом типа 2, који су подложнији неуротоксичности изазваној МПТП.181 Ово може указивати на то да дијабетес погоршава дегенерацију ДА неурона током прогресије ПД, који може бити посредован неуроинфламацијом.
Неурогенеза одраслих је озбиљно погођена ПД, и иако тачни механизми и ефекти ових промена нису у потпуности схваћени, може постојати динамичка интеракција између њих и патологије повезане са ПД.182 Иако није јасно да ли постоји преслушавање између дијабетеса и ПД у неурогенези, сличне патофизиолошке промене могу указивати на блиску повезаност између ове две болести.
ГЛП-1 РА Схов Еффецтс
Неки слични или преклапајући механизми сигурно постоје између дијабетеса и АД или ПД, као што су митохондријална дисфункција, оксидативни стрес и упала, који могу ојачати њихову корелацију. Штавише, ови механизми могу бити у основи употребе лека за дијабетес ГЛП{0}} РА за лечење АД и ПД. У неким моделима АД и ПД, значајан број студија је разјаснио улогу ГЛП-1 РА у овим ћелијским процесима. Међутим, ГЛП-1 РА такође има неке ефекте специфичне за болест у АД и ПД, као што су смањени нивои А, хиперфосфорилација тау у АД и смањена патологија синуклеина и губитак неурона ДА у ПД, што сугерише да ГЛП{{4} } РА има јаку неуропротективну функцију (табеле 1 и 2).
Механизам ГЛП-1 РА на А није јасан. Једна од могућности је да се амилоидни прекурсорски протеин (АПП) везује за ГЛП-1 као рецептор повезан са Г-протеином, што резултира смањеном синтезом АПП.183 ГЛП-1 РА смањује тау фосфорилацију не само у АД моделу али и код дијабетеса.32,33,184,185 Међутим, механизам којим ГЛП-1 РА смањује тау хиперфосфорилацију може бити сложен. Пријављено је да ГЛП-1 РА смањује тау фосфорилацију кроз Акт и ГСК-3, пут повезан са сигнализацијом инсулина, што је такође потврдило да је инсулинска резистенција кључ за тау фосфорилацију.186–188 такође је објављено да ефекти лираглутида на смањење хиперфосфорилације тау појачањем О-гликозилације протеина неуронског цитоскелета, побољшавајући ЈНК и ЕРК сигнални пут.189,190 Поред тога, митохондријски ПГЦ-1 сигнални пут је такође механизам ГЛП-1 РА за заштиту неурона од тау хиперфосфорилације, што указује да митохондријална дисрегулација има преслушавање са тау патологијом.46 Уобичајени механизам смањења ГЛП-1 РА прекомерне производње А и хиперфосфорилације тау може бити обнављање протеина активност фосфатазе 2А и инхибиција - и секретазе.191 Механизам ГЛП-1 РА за побољшање допаминергичке дегенерације и патолошке агрегације -синуклеина у моделу ПД може укључивати инхибицију ПИ3К/Акт/мТОР пута192 и побољшање АМПК/ПГЦ -1сигнални пут.193
Иако су неки резултати постигнути на животињским моделима, клиничке студије о ГЛП-1 РА остају ограничене. Овај преглед резимира неке од клиничких података о ГЛП-1 РА (табела 3), са неким узбудљивим резултатима. Али неке студије нису успеле да пронађу ефикасност због раног прекида194 или неке студије можда неће успети да пронађу ефекте лека због кратког времена праћења или ниских статистичких прагова.195 Неколико систематских прегледа или мета-анализа покушало је да свеобухватно сумира клиничке податке ГЛП-а. -1 РА у лечењу АД или ПД, али резултати су још увек неубедљиви,196–200 вероватно зато што су неке клиничке студије још увек у току и захтевају сталну пажњу.201,202 Због ограничења клиничких студија, процена лекова мора да се ослони на неке нове методе испитивања, као што је снимање.203 Постоји разлог да се верује да ће уз континуирано унапређење технологије процена ефикасности лека бити лакша и разноврснија.
Закључак
Последњих година, клиничке смернице су почеле да наглашавају важност НД-а повезаних са дијабетесом и њихов ризик од когнитивног оштећења, упркос широко распрострањеној забринутости. Дијабетес и сродни НД имају заједничке механизме, као што су централна ИР, оксидативни стрес и упала, који су у основи њиховог међусобног преслушавања, што је такође инспирисало истраживање хипогликемијских агенаса, посебно ГЛП-1 РА, као потенцијалних третмана за дијабетес и сродне НДс.
Овај преглед детаљно описује корисне ефекте ГЛП-1 РА на централне патолошке механизме дијабетеса и сродних дегенеративних болести. Међутим, улога ГЛП-1 РА у телу је сложена. Прво, показало се да ГЛП-1 РА има снажне хипогликемијске ефекте и не може се искључити утицај глукозе у крви на ове механизме. Друго, ИР постоји у мозгу пацијената са дијабетес мелитусом, АД и ПД и такође је фактор који утиче на ове механизме. Због тога није јасно да ли ГЛП-1 РА директно побољшава функцију митохондрија, смањује ЕР стрес и смањује неуроинфламацију или индиректно побољшава ове механизме снижавањем глукозе у крви и побољшањем ИР. Потребне су даље студије да би се потврдио централни заштитни ефекат ГЛП-1 РА, а даља клиничка испитивања треба активно да се спроводе.
Скраћенице
А, амилоидни протеин; АД, Алцхајмерова болест; АГЕ, крајњи производ напредне гликације; Акт, протеин киназа Б; АМПА, амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпро-пионска киселина; АМП, аденозин 5'-монофосфат; АМПК, АМП-активирана протеин киназа; Лук, цитоскелет регулисан активношћу; АТФ6, активирајући фактор транскрипције 6; АПП, амилоидни прекурсорски протеин; БДНФ, неуротрофни фактор из мозга; БиП, везујући протеин имуноглобулина; ЦХОП, Ц/ЕБП хомологни протеин; ЦНС, централни нервни систем; цАМП, циклични аденозин монофосфат; ЦОКС, циклооксигеназа; ЦРЕБ, цАМП одговор елемент-везујући протеин; ДА, допаминергички; Дрп1, протеин 1 повезан са динамином; ЕР, ендоплазматски ретикулум; ЕРК-Иап, протеин повезан са киназом регулисан екстрацелуларним сигналом; ГАДД34, заустављање раста и индуцибилни ген за оштећење ДНК 34; ГЛП-1, пептид сличан глукагону 1; агонисти ГЛП-1 РА, ГЛП-1 рецептора; ГЛП-1Р, ГЛП-1 рецептор; ГРП78, 78-кДа протеин који регулише глукозу; ГСК-3, гликоген синтаза киназа 3; ХДАЦ, хистон деацетилаза; ХСП, протеин топлотног шока; ИГФ, фактор раста сличан инсулину; ИКК, инхибитор капа Б киназе; ИР, инсулинска резистенција; ИРЕ-1, ензим 1 који захтева инозитол; ИРС, супстрат инсулинских рецептора; ЈНК, ц-Јун Н-терминална киназа; ЛПС, липополисахарид; ЛТД, дуготрајна депресија; ЛТП, дугорочно побољшање; МАПК, киназа активирана митогеном; Масх1, хомолог ацхаете–сцуте сисара 1; МПТП, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин; мТОР, циљ рапамицина код сисара; НД, неуродегенеративна болест; НЛРП3, рекомбинантна НЛР породица, пирин домен који садржи протеин 3; НМДА, Н-метил-Д-аспартат; НСЦ, неуронске матичне ћелије; НФ-κБ, фактор нуклеарне транскрипције-κБ; ПД, Паркинсонова болест; ПЕРК, ЕР киназа слична ПКР; ПГЦ1а, пероксизомски пролифератор активиран рецептор ц коактиватор 1а; ПИ3К, фосфоинозитид-3 киназа; п-ЈНК, фосфо-Јун Н-терминална киназа; ПКА, протеин киназа А; ПСД95, протеин постсинаптичке густине-95; ПКР, протеин киназа Р; РОС, реактивне врсте кисеоника; РР, релативни ризик; СИРТ1, НАД-зависна протеин деацетилаза сиртуин 1; УПР, несавијени протеински одговор; 3кТгАД, троструки трансгени АД.
Признања
Овај рад је подржан грантом Националног фонда за природне науке Кине (81970687, 81670732 који припада Гуикиа Ванг-у; 81900726 припада Ксуе Зхаоу); грант од Инжењерског истраживачког центра за индивидуализовану тачну дијагнозу и лечење пројекта Одељења за науку и технологију провинције Јилин (20170623005ТЦ); грант из Иновационог пројекта Комисије за развој и реформе (2017Ц019); грант Одељења за науку и технологију провинције Јилин (20190901006ЈЦ који припада Гуикиа Ванг-у; 20210101439ЈЦ припада Ксуе Зхаоу); грант из Фонда за истраживање Прве болнице Универзитета Јилин (2021-зл-01 који припада Сјуеу Џаоу) и грант од Јилин Медицал анд Хеалтх Талент Пројецт (ЈЛСВСРЦЗКС2021-081 који припада Сјуе Жаоу) ).
Откривање
Аутори наводе да нема сукоба интереса у овом раду.
Референце
Цхаттерјее С, Кхунти К, Давиес МЈ. Дијабетес типа 2. Ланцет (Лондон, Енглеска). 2017;389(10085):2239–2251. дои:10.1016/С0140-6736(17)30058-2
2. Срикантх В, Синцлаир АЈ, Хилл-Бриггс Ф, Моран Ц, Биесселс ГЈ. Дијабетес типа 2 и когнитивна дисфункција - ка ефикасном управљању оба коморбидитета. Ланцет Диабетес Ендоцринол. 2020;8(6):535–545. дои:10.1016/С2213-8587(20)30118-2
3. Биесселс ГЈ, Вхитмер РА. Когнитивна дисфункција код дијабетеса: како применити нове смернице. Диабетологиа. 2020;63(1):3–9. дои:10.1007/ с00125-019-04977-9 \
4. Холст ЈЈ. Физиологија пептида сличног глукагону 1. Пхисиол Рев. 2007;87(4):1409–1439. дои:10.1152/пхисрев.00034.2006
5. Меиер ЈЈ. Агонисти ГЛП-1 рецептора за индивидуализовани третман дијабетес мелитуса типа 2. Нат Рев Ендоцринол. 2012;8(12):728–742. дои:10.1038/нрендо.2012.140 \
6. Беироа Д, Имбернон М, Галлего Р, ет ал. ГЛП-1 агонизам стимулише термогенезу смеђег масног ткива и тамњење преко АМПК хипоталамуса. дијабетеса. 2014;63(10):3346–3358. дои:10.2337/дб14-0302
7. Цорк СЦ, Рицхардс ЈЕ, Холт МК, Гриббле ФМ, Реиманн Ф, Трапп С. Дистрибуција и карактеризација ћелија које експримирају глукагон-лике пептиде-1 рецепторе у мозгу миша. Мол Метаб. 2015;4(10):718–731. дои:10.1016/ј.молмет.2015.07.008
8. Саламех ТС, Рхеа ЕМ, Талбот К, Банкс ВА. Фармакокинетика апсорпције у мозгу агониста инкретинских рецептора обећава као терапеутици за Алцхајмерову и Паркинсонову болест. Биоцхем Пхармацол. 2020;180:114187. дои:10.1016/ј.бцп.2020.114187
9. Кастин АЈ, Акерстром В. Улазак ексендина-4 у мозак је брз, али може бити ограничен при високим дозама. Инт Ј Обес Релат Метаб Дисорд. 2003;27(3):313–318. дои:10.1038/сј.ијо.0802206
10. Хунтер К, Холсцхер Ц. Лекови развијени за лечење дијабетеса, лираглутид и ликсисенатид, прелазе крвно-мождану баријеру и побољшавају неурогенезу. БМЦ Неуросци. 2012;13:33. дои:10.1186/1471-2202-13-33
