Терапијска улога кетогене дијете код неуролошких поремећаја, 2. део

2.3. Утицај кетогене дијете на инсулинску сигнализацију

Инсулин је хормон који производе ћелије панкреаса који повећава унос глукозе у ћелије, чиме се смањује ниво глукозе у крви [60].

Хормони су важне хемикалије у људском телу које луче ендокрине жлезде. Хормони имају широк спектар ефеката и могу да контролишу многе физиолошке функције у људском телу, укључујући памћење. Ефекти хормона на памћење варирају од особе до особе, али већина студија показује да одређени хормони могу побољшати памћење и побољшати когнитивне способности.

Тироксин је хормон који подстиче раст можданих ћелија. Истраживања показују да су људи који имају мањак хормона штитне жлезде склони проблемима као што су оштећење памћења и когнитивни пад. Ако се особе са обољењем штитне жлезде не лече на време, могу утицати на њихово памћење и способност размишљања.

Тестостерон је још један важан хормон који има значајне позитивне ефекте на мозак и мушкараца и жена. Истраживања показују да је ниво тестостерона снажно повезан са памћењем. Људи са ниским нивоом тестостерона имају већу вероватноћу да доживе губитак памћења. Повећање нивоа тестостерона може значајно побољшати когнитивне и меморијске способности.

Поред тироксина и тестостерона, откривено је да су и други хормони као што су естроген и кортикостероиди повезани са људским памћењем. Естроген има заштитни ефекат на мозак, може спречити старење мозга, а такође може побољшати памћење. Кортикостероиди утичу на памћење у условима стреса и анксиозности, што може довести до губитка памћења.

Наоружани овим налазима, људи могу предузети неке кораке да побољшају своје памћење. На пример, можете одржавати здрав начин живота, одржавати довољно времена за спавање, више вежбати, одржавати добар менталитет итд. Наравно, ако постоји неравнотежа у нивоу хормона, то се може прилагодити и лечити уз савет лекара.

Све у свему, хормони имају снажан утицај на памћење, али немају сви хормони позитиван ефекат на памћење. Ако желите да очувате добро памћење, потребно је да се бавите неким практичним радом, као што је одржавање здравог начина живота, суплементација хранљивим материјама, итд. Овим мерама можемо боље да заштитимо свој мозак и побољшамо памћење и когнитивне способности. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Недостатак осетљивости ткива на инсулин, односно инсулинска резистенција, као и неисправно лучење овог хормона повезује се са дијабетес мелитусом типа 2 ('Т2Д), који се сада дефинише као пандемија 21. века [60-63] . Ипак, његово деловање није ограничено на периферна ткива.

Инсулин прелази крвно-мождану баријеру и везује се за инсулинске рецепторе (лР) у мозгу, што доводи до активације сигналних путева [64]. Међутим, одређене структуре у мозгу, попут хипоталамуса, су подложније његовом деловању због одсуства БББ, што омогућава слободније пролазак инсулина [65]. Пл3К/Акт каскада је један од главних сигналних путева активираних инсулином [64.

Он може накнадно да активира друге путеве као што су асмТОРЦ1, ГСКЗ и ФокА фактори транскрипције, који су укључени у многе неуронске функције [66]. Ови путеви такође имају потенцијал да доведу до смрти неурона, путем уклањања оштећених протеина, или повећане фосфорилације тау протеина, што је једна од патологија уочених код Алцхајмерове болести [67].

Постоје ограничене информације о утицају КД на сигнализацију инсулина у истраживању мозга које показује да инсулин може да регулише лучење неуротрофних фактора и неуротрансмитера и да такође ступа у интеракцију са гастроинтестиналним микробиомом [15]. Гупта и др. [68 фокусирао се на могући антидепресивни ефекат инсулина на поремећени систем неуротрансмитера код дијабетеса.

Примена инсулина код мишева са дијабетесом изазваним стрептозоцином изазвала је веће резултате мишева у тесту принудног пливања, тесту суспензије репа и спонтаној локомоторној активности у поређењу са здравим мишевима.

Поред тога, дијабетички мишеви су показали виши ниво серотонина и смањену активност моноамин оксидазе (МАА) А и Б у мозгу. Узимајући у обзир да је оштећена сигнализација инсулина у мозгу у великој мери повезана са Алцхајмеровом болешћу [69-74], утицај на нивое овог хормона може побољшати стање пацијента.

Студије у последњих неколико година потврђују да КД побољшава осетљивост на инсулин и смањује флуктуације нивоа глукозе 75-77].

Овај ефекат се манифестује вишим резултатима на когнитивним тестовима, односно Монтреалском когнитивном проценом, што сугерише да КД може имати значајан утицај на ублажавање инсулинске резистенције у мозгу 75,76 Студије случаја субјеката који пате од Алцхајмерове болести (хетерозиготни АпоЕе4 носиоци о којима су извештавали Стоиковицх ет. сарадници [75 и Моррилл ет ал 76] су показали да је третман са КД током 10 месеци смањио (1) нивое глукозе наташте за 24-25%, (2) инсулина наташте за 67-85.3%. (3) хомеостатски модел процене инсулинске резистенције (ХОМА-ИР) за 75-88.8% респективно.

Штавише, рандомизовано контролисано испитивање које су спровели Фортиер ет ал. [77 је показало да је примена кетогених пића пацијентима са благим когнитивним дефицитом месецима резултирала побољшаним памћењем епизода, језичким вештинама и извршном функцијом.

2.4. Утицај кетогене дијете на оксидативни стрес

Производи ћелијског дисања, реактивне врсте кисеоника (РОС) и реактивне врсте азота (РНС), су високо реактивне и када је њихова детоксификација смањена, могу изазвати пероксидацију липида, оштећење ћелијске мембране, ДНК и протеина [78].

Неравнотежа између производње РОС и РНС и њихове недовољне неутрализације дефинише се као оксидативни стрес. Чини се да игра кључну улогу у патогенези неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест [79,80].

Многе ин витро студије и студије на животињама потврђују благотворне ефекте кетогене дијете и кетонских тела, побољшавајући уклањање слободних радикала и побољшавајући активност антиоксидативних система [11–14]. Ин витро, примена АЦА и -ХБ на ХТ22 ћелијске линије и хипокампалне неуроне са глутаматом индукованим оксидативним стресом повећали су њихову одрживост [11].

У студији Маалоуф ет ал. [12], примена АЦА и -ХБ неокортикалним неуронима и изолованим митохондријама изведеним из ових ћелија смањила је производњу РОС-а и повезану повећану оксидацију НАДХ. Такође је примећена смањена смрт ћелија. Сулливан ет ал. [13] је приметио да је производња РОС изазвана олигомицином (инхибитор АТП-синтазе) нижа код мишева храњених КД у поређењу са мишевима храњеним стандардном исхраном.

У исто време, нивои одвајајућих протеина 2, 4 и 5 (УЦП 2, УЦП4 и УЦП5) били су виши код мишева храњених КД, што је резултирало повећањем максималне стопе митохондријалног дисања. Хасан-Оливе и др. [14] су такође открили да су мишеви са мутацијом ензима урацил-ДНК-гликозилазе1, која је изазвала митохондријалну токсичност, показали више нивое УЦП2 у хипокампалним ЦА1 неуронима када су се хранили КД, вероватно због појачане регулације ПГЦ1 -СИРТ3-УЦП2 осе, изазван -ХБ.

Ова студија је такође показала повећану потрошњу кисеоника и појачан однос НАД+/НАДХ у хипокампалнеуронима пацова и ћелијским линијама хуманих фибробласта, са Х2О2-индукованим оксидативним стресом.

2.5. Утицај кетогене дијете на неуроинфламацију

Недавне студије указују на то да неуроинфламација може бити не само пратећи симптом болести нервног система као што су епилепсија, мултипла склероза, мигрена, Алцхајмерова болест (АД) или Паркинсонова болест (ПД), већ и важан фактор у њиховом развоју [69,81].

Неуроинфламација је повезана са активацијом микроглије и повећаним ослобађањем инфламаторних фактора као што су фактор некрозе тумора (ТНФ), интерлеукини (ИЛ-1, ИЛ-6) и слободни радикали, што може довести до прогресивне дисфункције или смрти ћелије у мозгу [39,82].

Студије на животињским моделима Паркинсонове болести показале су да КД може смањити упалу у ЦНС-у смањењем микроглијалне активације и смањењем експресије проинфламаторних цитокина [6,83].

Поред тога, примећено је да КД подржава производњу антиинфламаторних и антиоксидативних фактора што поред тога фаворизује ограничавање запаљења у ЦНС-у [84]. Претходне студије су показале да -ХБ (произведен у повећаним количинама у КД) инхибира инфламаторни одговор повећањем регулације антиинфламаторних гена као што су НФ-κБИА, МАП3К8 и ТЛР5 и смањењем проинфламаторних гена као што су ТНФСФ6, ТНФ - , и нуклеарни фактор-кБ (НФ-κБ) [6–10].Ианг ет ал. [83] су показали да КД значајно смањује нивое инфламаторних фактора као што су ИЛ-1, ИЛ-6 и ТНФ- у супстанци нигра и смањује активацију микроглије у животињском моделу Паркинсонове болести изазване давањем {{ 21}}метил-4-фенил1,2,3,6-тетрахидропиридин (МПТП).

Глодари су показали смањену упалу, побољшану ддпаминергичку трансмисију у супстанцији нигра и побољшану моторичку функцију. Након ињекција МПТП-а, мишеви храњени КД-ом имали су двоструко већи резултат на тестовима координације мотора ротационих шипки док су мишеви храњени стандардном исхраном. Као што је раније поменуто, Таггарт ет ал. [40] су показали да је -ХБ ендогени лигандо ЦА2 рецептора и да је његово деловање слично никотинској киселини.

Студија Занди-Нејад ет ал. [85] инфламација изазвана онлипополисахаридом (ЛПС) у макрофагима добијеним из коштане сржи миша показала је да стимулација ХЦА2 рецептора никотинском киселином инхибира производњу проинфламаторних цитокина кроз НФ-кБ сигналне путеве. Заузврат, инхибиција НФ-кБ регулише наниже два гена кључна за инфламаторни одговор, ЦОКС2 и ензиме укључене у синтезу азотног оксида [86].

Студија Фу ет ал. [6] код пацова са моделом Паркинсонове болести изазване давањем ЛПС-а на супстанцију нигру такође је показао ануропротективни ефекат -ХБ на допаминергичке неуроне, као и смањење микроглијаактивности. Ин витро студије су потврдиле да су ове акције последица активације ХЦА2 рецептора.Схимазу ет ал. [7] је приметио да -ХБ инхибира хистон деацетилазе 1, 3, 4 (ХДАЦ 1, ХДАЦ 3, ХДАЦ 4) ин витро.

АЦА такође показује инхибиторну активност против ХДАЦ класе И и ИИа, али у концентрацијама које се не могу постићи нутритивном кетозом. Повећана хистонацетилација доводи до појачане регулације антиоксидативних система, укључујући мрежу ФОКСО3А и металотионеин 2.

Повећана експресија ФОКСО3 изазива повећање нивоа Мн-СОД и каталазе [87]. Давање пумпом кетонских тела у бубрег мишева је довело до смањене пероксидације липида и карбонилације протеина у бубрезима, у поређењу са контролном групом која је храњена стандардном исхраном.

Инхибиција ХДАЦ такође повећава активност антиоксидативних система повећањем активности ППАР-а [7,88]. Студија Хуанга ет ал. [9] су показали да -ХБ индукује адаптацију макрофага на антиинфламаторну морфологију кроз промоцију гранања и профагоцитних ефеката.

Ово је због побољшања протеинкиназе Б (Акт)-мале осе РхоГТПасе, што може настати кроз инхибицију ХДАЦс. Студије инфламаторних болести на мишјим моделима Иоум ет ал. [8] су показали да -ХБ инхибира смањење калијумових јона у цитоплазми, а самим тим и активност инфламасома који садржи пирин домен (НЛПР3).

Механизам ове акције није у потпуности разјашњен, али се сугерише да може бити повезан са сигнализацијом калцијума. Ову хипотезу подржава студија Лее ет ал. [89], који је показао да је рецептор који осећа Ца2+- укључен у активацију НЛПР3 код мишева.

НЛПР3 инфламазом се сматра једном од јединица које повезују имуни систем и инфламаторне одговоре. То је мултипротеински комплекс, који луче углавном имуне ћелије, као одговор на смањење нивоа калијумових јона у цитоплазми.

Ово доводи до активације каспазе-1 (која претвара ИЛ-1 у њен активни облик) и производње проинфламаторних цитокина ИЛ-1 и ИЛ-18 у макрофагима [90].Схао ет ал. [91] су предложили инхибицију инфламазома НЛПР3 као потенцијалну терапију код АД, ПД, мултипле склерозе и депресије.

2.6. Утицај кетогене дијете на неуротрофни фактор који потиче од мозга (БДНФ)

Као што је познато, неуротрофни фактор из мозга (БДНФ) има благотворно дејство на неуропротекцију и неурорегенерацију ћелија. БДНФ припада групи протеина који подржавају функцију ЦНС, односно неуротрофина (НТ).

НТ се синтетишу углавном у ЦНС-у, али иу Т и Б лимфоцитима, моноцитима, ћелијама глатких мишића и ћелијама скелетних мишића, као и у ендотелијуму крвних судова [92]. БДНФ утиче на развој нервног система. Омогућава процесе диференцијације ћелија и развоја неурона, побољшава раст и опстанак неурона и повољно утиче на ефикасност неурогенезе, синаптогенезе и синаптичку пластичност [93].

Инхибиција хистон деацетилазе доприноси стимулацији секреторних процеса БДНФ у кортикалним неуронима. КБ формирани са КД инхибирају хистон деацетилазу и тако повећавају секрецију БДНФ.

-ХБ стимулише експресију гена БНДФ, што повећава нивое БДНФ протеина у кортикалним неуронима.

Ово се ради активацијом промотора БДНФ гена ИВ и механизма који укључује транскрипциони фактор НФ-κБ и хистон ацетилтрансферазу п300. Ово је изузетно важно својство за ограничавање прогресије неуродегенеративних промена [94,95].

2.7. Утицај кетогене дијете на активност калијумових канала осетљивих на АТП

Имајући у виду чињеницу да се највећа количина калијумових канала налази у мозгу, то га чини најподложнијим променама у њиховој активности и с тим повезаним поремећајима функција централног нервног система [96]. АТП-осетљиви калијумски канали (КАТП) су подтип који је блиско повезан са ћелијским метаболизмом [96] и повезан са електричном активношћу [97].

Смањење односа АТП/АДП изазива отварање ових канала, док повећање нивоа АТП-а доводи до њиховог затварања. Познато је да њихова активација има заштитне ефекте против оксидативног стреса смањењем производње РОС и побољшањем митохондријалног метаболизма [98].

Мрежаста субстантиа нигра парс (СНр) и субталамичко језгро (СН) обилују у КАТП каналима [99].

Они припадају базалним ганглијама, укључени су у контролу покрета [100] и сматрају се капијом за напад [101]. Оштећење ових структура је повезано са епилепсијом и Паркинсоновом болешћу [102]. Примећено је да често спонтано активирање ГАБА-ергичних неурона у СНр може изазвати нападе [103].

Инхибиција ових неурона, с друге стране, спречава настанак конвулзија. Показало се да оба -ХБанд АЦА смањују учесталост активирања неурона у СНр у мозгу мишева [104,105]. Ово може бити повезано са смањењем значаја гликолизе у метаболизму под кетозом и последично смањењем производње гликолизе АТП, што заузврат доводи до активације КАТП-а и смањене ексцитабилности.

Штавише, -ХБ повећава вероватноћу отварања КАТП канала у хипокампусу, што може помоћи ћелијама гранула да одрже активност капије напада и спрече конвулзије [106].

Југе и др. [55] су показали да примена АЦА смањује интензитет напада и смањује лучење глутамата, док не утиче на нивое допамина код пацова са нападима изазваним 4-аминопиридином (блокатор калијумових канала). Међутим, овај ефекат је био реверзибилан: након уклањања АЦА, ефекат 4-аминопиридина се појачао.Ким ет ал. [107] су покушали да одреде врсту канала укључених у смањење метаболичког стреса.

У ту сврху, истраживачи су истраживали ефекте -ХБ и АЦА на КАТП канале који се налазе у хипокампу пацова и миша. Резултати су потврдили заштитни ефекат КБ, изазван активацијом АТП зависних калијумских канала против оксидативног стреса.

Истраживачи су приметили да блокирање митохондријалних КАТП канала са 5-хидрокси деканоатом и одсуство КАТП канала плазмалеме укидају затим европротективни ефекат КБ, што указује да се неуропротективни ефекат постиже дејством на оба типа канала.

2.8. Утицај кетогене дијете на синтезу бета амилоида и тау протеина

Процеси који доводе до развоја АД нераскидиво су повезани са абнормалним трансформацијама бета-амилоида (А) и тау протеина услед чега се формирају патолошки конгломерати ових структура.

У основи овог процеса је дисфункционална активност митохондрија. То подразумева смањење нивоа енергије из метаболизма глукозе и повећање акумулације тау протеина и А [26]. С обзиром на сложену природу етиологије АД и позитивне ефекте КД код старијих пацијената са дијагнозом АД, постоји оправдање за широку примену КД у неуродегенеративним болестима [108].

Према студијама, КД може допринети смањењу нивоа акумулације бета-амилоида и преокретању његове токсичности, утичући на неуропатолошке и биохемијске процесе који се налазе у АД [20,26]. Доказано је да КД може смањити запремину патолошких бета агрегата амилоида и тау протеина у хомогенатима мозга лабораторијских животиња [78].

Код мишева који су лечени кетогеном исхраном током 40 дана, дошло је до смањења амилоидних бета наслага за 25% без утицаја на способност препознавања једноставних објеката [20,26]. Слични експерименти спроведени током 43 дана показали су сличне ефекте, али научници нису потврдили ефекат исхране на когнитивне способности животиња [109].

Разлог за то је, највероватније, био прекратко трајање овог третмана. Кетонска тела добијена исхраном могу помоћи у побољшању памћења и когнитивних функција. Утврђено је учешће КД у смањењу нивоа ризика од развоја болести побољшањем функције церебралне циркулације и побољшањем метаболичког деловања (укључујући снижавање нивоа глукозе и повећање цревне микрофлоре) [78].

Да сумирамо, чини се да улога кетогене дијете у лечењу и превенцији Алцхајмерове болести у последње време расте. Сама исхрана утиче на многе метаболичке процесе важне за АД и друге неуродегенеративне болести.

Тренутно се верује да позитиван ефекат на когнитивне, метаболичке и биохемијске функције зависи од дужине одржавања високог нивоа кетонских тела у крви [26]. Тешко је утврдити значај КД у лечењу неуродегенеративних болести у будућности, макар само због ограничења у примени ове дијете код старијих пацијената са одређеним коморбидитетима [78].

Упркос недостатку дефинисања прецизних механизама који одређују деловање КД код неуродегенеративних болести и недостатку конзистентности резултата независних лабораторијских тестова, чини се вредним наставити истраживања утврђивања тачних механизама који стоје иза побољшања стања пацијента [26]. Подједнако је важно утврдити дугорочни утицај КД на укупно благостање пацијената који га користе [78].

3. Утицај кетогене дијете на микробиоту црева

У последње време, утицај цревне микробиоте се све више проучава у контексту неуролошких болести [110–113]. Међутим, није познато да ли су промене у саставу микробиоте узрок или последица неуролошких поремећаја.

Оса црева микробиота–мозак укључује двосмерни ток информација између два органа. Мозак утиче на црева кроз ослобађање норепинефрина, који модулише услове у цревима [114]. Микробиота црева, с друге стране, утиче на централни нервни систем преко вагусног нерва и преко биоактивних супстанци, као што су кратколанчане масне киселине (СЦФА), деривати триптофана и секундарне жучне киселине.

Састав микробиоте је константан током већег дела живота одрасле особе и генерисан је, између осталог, индивидуалним начином живота, навикама у исхрани или здравственим стањем [115]. Одређене врсте бактерија које насељавају дебело црево су кључне за правилно функционисање људског тела, због синтезе витамина К и Б групе, као и синтезе неуротрансмитера [116,117].

СЦФА (ацетат, пропионат и бутират) произведени од несварљивих угљених хидрата, од стране сојева Фирмицутес и Бацтероидетес заједно са Бифидобацтериа, нису само извор енергије за колоноците, већ такође показују низ корисних деловања за људски организам [118,119].

Високе концентрације СЦФА у интестиналлумену инхибирају раст Грам-негативних бактерија из породице Ентеробацтериацеае [120]. Ове бактерије, кроз производњу ЛПС, могу довести до упале [113,121].

Дакле, инхибиција њиховог раста може индиректно потиснути инфламаторни процес. Поред тога, бутират испољава антиинфламаторне и оксидативне ефекте модулације стреса преко инхибиције активације НФ-κБ, хистон деацетилазе и регулације рецептора активираног пролифератором пероксизома (ППАР-) [122]. Многа истраживања показују да ефекат пробиотика , пребиотици, симбиотици и антибиотици могу утицати на ток болести као што су Паркинсонова болест, депресија и Алцхајмерова болест, потврђујући витални утицај састава цревне микробиоте на правилно функционисање нервног система [113,123–125].

Студије такође сугеришу да је повољан профил микробиоте могућ током КД, што резултира ублажавањем симптома епилепсије [126–130]. Ово може бити повезано са благотворним ефектима одређених бактерија које насељавају дебело црево на упалу или ребаланс система неуротрансмитера.

For more information:1950477648nn@gmail.com