Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 7

Не-СМН приступи

Побољшана синтеза функционалног СМН протеина преко АСО-а, малих молекула или ААВ9 вектора су тренутне опције лечења за пацијенте са СМА.

СМН протеин је важан неуронски протеин који игра веома важну улогу у расту и развоју неурона. Истраживања показују да је СМН протеин уско повезан са људским памћењем.

СМН протеин игра важну улогу у формирању и задржавању дугорочне меморије учествујући у неуронском ендокрином преносу и синаптичком преносу. Неке студије су такође показале да је СМН протеин уско повезан са когнитивним функцијама као што су просторна меморија, когнитивна осетљивост и способност учења.

Поред тога, СМН протеин такође може да подстакне пролиферацију и регенерацију неурона и заштити неуроне од разних повреда и патолошких стања, чиме се побољшава памћење и когнитивне способности људи.

Стога је одржавање довољног нивоа протеина СМН корисно за одржавање нормалног раста и развоја неурона и промовише побољшање способности учења и памћења. Иако СМН протеин недостаје код неких неуролошких болести као што је спинална мишићна атрофија, можемо повећати нивое СМН протеина кроз здрав начин живота и одговарајућу вежбу.

Због тога би требало активно да обраћамо пажњу на нивое наших СМН протеина, да предузмемо релевантне мере да побољшамо наше памћење и когнитивне способности, одржимо здрав нервни систем и уживамо у бољем животу. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на Знај краткорочну меморију како да побољшате

Међутим, што се тиче временских захтева за терапије засноване на СМН, многи пацијенти са СМА који не могу да приме ове терапије у идеалном временском периоду неће се у потпуности опоравити и симптоми ће остати или напредовати упркос терапији, посебно када лечење почне у каснијој симптоматској фази. Међутим, чак и када терапија почне у пре-симптоматским фазама, сви пацијенти са СМА не реагују једнако добро и симптоми напредују.

У таквим случајевима, приступи који нису СМН могу подржати стратегије лечења засноване на СМН. Многи од ових не-СМН приступа циљају мишиће, аксоне и пресинаптичке терминале на неуромускуларним завршним плочама.

Неуромускуларна завршна плоча

Неуромускуларне завршне плоче су озбиљно погођене код СМА. Не само смањено ослобађање ацетилхолина [157, 260, 292] већ и измењени сигнални механизми између мотонеурона и мишића доприносе дегенеративном процесу који на крају доводи до атрофије мишића.

Супротстављање таквим сигналним дефектима зависи од (1) правилног почетног развоја неуромишићних завршних плоча, укључујући пресинаптичке структуре за контролисано ослобађање везикула, и (2) хомеостатских механизама који одржавају аксоне и пресинаптичке терминале у мотонеуронима.

Примарни култивисани мотонеурони из модела миша са недостатком Смн коришћени су за карактеризацију дефектног пресинаптичког одељка. Поред промена елонгације аксона, неисправан склоп Ф-актина и смањене формације кластера Цав2.2, напонски вођени калцијумски канал који је претежно експримиран у ембрионалним мотонеуронима, постао је очигледан, што је довело до смањења спонтаних прелазних калцијума [139, 211].

Дисрегулисани прилив калцијума услед поремећених формација кластера Цав2.1 који доминира у неуромускуларној завршној плочи такође је примећен ин виво на мишјим моделима СМА [291, 292].

Да би се одржали потребни нивои пресинаптичког калцијума за ћелијску диференцијацију и/или неуротрансмисију у мотонеуронима са недостатком Смн, молекули који продужавају кинетику затварања Цав2.2 и Цав2.1 могу се користити као кандидати.

Р-росковитин, инхибитор Цдк5 са својствима модулације калцијумских канала, појављује се као добар кандидат за ову сврху [193, 324]. Акутна примена Р-росковитина индукује спонтане Ца2+- транзијенте ин витро и повећава квантни садржај ек виво. Побољшава преживљавање мотонеурона и продужава животни век тешко погођеног мишјег модела након системског третмана [291].

Хистопатолошка анализа СМА мишева третираних Р-росковитином открила је да примена ове супстанце подржава синапсе у кичменој мождини и спречава дегенерацију неуромишићних завршних плоча [291].

У култивисаним мотонеуронима са недостатком Смн, примена Р-Росцовитине је такође спасила измењено елонгацију аксона. Овај ефекат је такође примећен применом ГВ-58, другог отварача калцијумових канала [291]. ГВ-58 је снажнији на Цав2.1/2 и има мање инхибиторне активности за Цдк5 на физиолошким нивоима АТП [289]. Већ је тестиран на СМА моделима миша где је показао значајне предности у погледу неуромишићног преноса и мишићне снаге [222].

Међутим, оба лека такође треба да се примењују током критичног периода развоја НМЈ [308]. Стога, обнављање интрацелуларне Ца2+ хомеостазе спољашњим стимулансом може бити терапијска опција за СМА, заједно са тренутним АСО терапијама, малим молекулима или трансфером аденовирусног СМН1-гена. Такву врсту терапије такође треба применити током критичног и раног временског периода.

Велики ефекти опоравка неће бити постигнути када лечење започне са закашњењем и након појаве симптома. Супстанце са својствима блокирања калијумских канала напонски ограничених, као што су 3,4-аминопиридин (3,4-ДАП) и 4- аминопиридин (4-АП) је такође разматран као кандидати за повећање пресинаптичког флукса калцијума. На анатомском нивоу, они повећавају број проприоцептивних синапси које се пројектују на тела мотонеурона у кичменој мождини, као и број НМЈ у моделима миша са недостатком Смн.

Међутим,4-АП третман не утиче на преживљавање мотонеурона[273]. Клиничка испитивања за обе супстанце су у току (3,4-ДАП, НЦТ03781479, НЦТ03819660 и 4-АП,НЦТ01645787). Поред ова два молекула који модулишу текинетику пресинаптичког напонског Ца{{9 }} канала, ефекти пиридостигмина, инхибитора ацетилхолинестеразе су тестирани у СМА.

Пријављено је да овај лек повећава кондицију/издржљивост код 2 од 4 СМА типа 2 и 3 пацијента [310] (Цлиницалтриалс.гов: НЦТ02941328). Резултати из последња три клиничка испитивања још увек се чекају.

Генетски модификатори Пластин 3 и НЦАЛД такође делују на Ца2+-зависан начин у мотонеуронима. НЦАЛД је неуронски сензор за калцијум и функционише као негативни регулатор ендоцитозе. Нокдаун НЦАЛД побољшава сендоцитозу код фибробласта пацијената са СМА, као и продужење аксона и неуромускуларну морфологију и функцију код СМА мишева [246, 293].

Међутим, терапеутски потенцијал знања о НЦАЛД-у треба даље истражити, посебно у погледу токсичности и нуспојава. Ово се чини важним јер МАП3К10 ступа у интеракцију са НЦАЛД-ом као активатором ц-Јун Н-терминалних киназа (ЈНК). Активност ЈНК је значајно повећана код НЦАЛД-/− мишева, што вероватно утиче на ћелијску диференцијацију, пошто је морфологија хипокампалних неурона са недостатком НЦАЛД значајно измењена [298].

Пластин 3 (ПЛС3), [224, 282] и други чланови породице Пластин су еволутивно конзервирани и делују као модулатори цитоскелета актина. Они играју важну улогу у миграцији ћелија, адхезији и егзо- и ендоцитози [321].

У моделу зебрице са недостатком Смн, нивои протеина Плс3 су смањени. Међутим, на спајање мРНА Плс3 не утиче. Делимично обнављање Плс3 код ових животиња компензује пресинаптичке дефекте, независно од експресије СМН[113].

Плс3 ортолози се стога такође сматрају гени Смнмодифиер у Цаенорхабдитис елеганс, Дросопхила и моделима миша [5, 65]. ПЛС3 се појављује као интересантан кандидат за даљи терапијски развој, због своје регулације Ца2+-јонима у пресинаптичким терминалима мотонеурона, и његовог ефекта на везивање актина.

Ови подаци и посматрање поремећаја регулације Ца{0}}урастања конуса мотонеурона са недостатком Смн у ћелијској култури [139] и ин виво у неуромускуларним завршним плочама [260,291, 292] подржавају хипотезу да Ца2+-зависни Ф-актин спајање може бити специфична мета за развој терапије код СМА, посебно током раних/пренаталних фаза развоја неуромускуларне завршне плоче.

Неуропротецтион

Ћелијска диференцијација мотонеурона зависи од присуства и правилног реаговања на неуротрофне факторе. Опште је познато да сигнализација неуротрофичних фактора доприноси преживљавању мотонеурона [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Примена неуротрофичног фактора који потиче од мозга (БДНФ), цилијарног неуротрофичног фактора (ЦНТФ) и/или неуротрофичног фактора који потиче од глија (ГДНФ) на изоловане примарне мотонеуроне пилића, човека, пацова и Ксенопуса промовише њихов опстанак [116,172, 266, 267 ], регулише холинергичку диференцијацију и производњу трансмитера [148, 322] и доводи до повећаног ослобађања ацетилхолина у квантним пакетима [175].

БДНФ, као члан породице неуротрофина, делује преко фамилије рецептортирозин киназа сродних киназа тетропомиозин (ТркБ) [152–154, 200, 281]. БДНФ/ТркБ сигнализација покреће локалне прелазне вредности калцијума у ​​мотонеуронима миша култивисаним на ламинину специфичном за синапсе-221 [67].

Активација ТркБ низводних сигналних каскада заузврат промовише стабилизацију -актина путем ЛИМ кинасепата и фосфорилацију Профлина на Тир129 [67]. Специфичан ефекат БДНФ/ТркБ сигнализације на формирање кластера пресинаптичких Ца2+ канала указује да молекули који позитивно модификују ову сигнализацију могли би благотворно деловати на овај патолошки аспект и побољшати неуротрансмисију у СМА.

Неуротрофни фактори и мали молекули који активирају специфичне путеве такође могу деловати на друге аспекте мотонеуронпатологије у СМА. Недостатак Смн доводи до смањења Акт сигналног пута [295]. Логанин, неуропротективни иридоидни гликозид, описан је да регулише БДНФ и Акт сигнализацију, што доводи до побољшане моторичке функције и благо побољшаног животног века СМНΔ7 мишева [295].

ИГФ-1, трофички фактор који делује и на мишиће, развој мотонеурона и преживљавање, смањен је у тешким СМА моделима миша [215]. Системска примена ИПЛЕКС-а, рекомбинантног хИГФ-1 комплекса са рхИГФБП-3, спречава дегенерацију мотонеурона и губитак моторичке функције код СМНΔ7 мишева, са мањим ефектима на преживљавање [215].

Прекомерна експресија ИГФ-1 преко системске прекомерне експресије посредоване ААВ1- изазива благу регулацију животног века и побољшану моторичку координацију СМНΔ7 мишева [294]. Мишићно-специфична прекомерна експресија ИГФ-1 преко миозинског лаког ланца проморина СМНΔ7 мишева је имала позитиван ефекат на величину миофибера. Такође повећава преживљавање животиња, али није открио значајан повољан ефекат на моторичку функцију [26].

Ипак, ИГФ-1 се и даље сматра допунским терапијским приступом независним од СМН. Слично, тестиран је и олесоксим (ОЛЕОС, НЦТ02628743), мали орално активан молекул сличан холестеролу који циља на компоненте комплекса митохондријске пермеабилности, чиме се спречавају путеви теапоптотичке смрти. Међутим, овај кандидат за лек није показао убедљиве ефекте у клиничким испитивањима.

На претклиничком нивоу, олесоксим чува митохондријалну хомеостазу, а тиме и интегритет мотонеурона и смањује денервацију мишића, астроглиозу и активацију микроглија [25, 285]. Међутим, ОЛЕОС клиничка испитивања са пацијентима са СМА типа 2–3 нису показала никакав значајан користан исход.

For more information:1950477648nn@gmail.com