Развој терапије за спиналну мишићну атрофију: перспективе за мишићне дистрофије и неуродегенеративне поремећаје, део 9

СОД1

Ген који кодира Цу/Зн супероксид дисмутазу (СОД1) је била прва идентификована мутација која узрокује ФАЛС [62,254].

Супероксид дисмутаза (СОД) је важан антиоксидативни ензим који игра улогу у одржавању редокс равнотеже унутар ћелија. Истраживања показују да постоји блиска веза између СОД-а и меморије.

Пре свега, СОД може елиминисати слободне радикале у телу, смањити оксидативно оштећење ћелијских мембрана и заштитити структуру и функцију неурона. Ово помаже у побољшању перформанси памћења, посебно код старијих особа. Једна студија је открила да су нивои СОД код старијих особа уско повезани са њиховим когнитивним способностима, при чему су виши нивои експресије СОД повезани са бољим когнитивним способностима.

Друго, СОД такође може промовисати стварање неурона и побољшати пластичност мозга. Ово је веома важно за задржавање и побољшање памћења. Студија показује да СОД може стимулисати пролиферацију нервних матичних ћелија у пределу хипокампуса мозга и побољшати перформансе памћења.

Поред тога, СОД такође може смањити инфламаторне одговоре и инхибирати смрт неурона. Ово такође има позитиван ефекат на превенцију когнитивног погоршања и болести.

Да сумирамо, постоји блиска веза између СОД-а и меморије. У свакодневном животу можемо заштитити мождане ћелије и побољшати перформансе памћења повећањем уноса СОД, као што је једење више хране богате СОД, као што су боровнице, броколи, итд. вежбање и редован рад и одмор, такође је од користи за промовисање стварања и одржавања СОД. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од многих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Већина мутација СОД1 (18,9%) одговара ФАЛС-у, док се 1,2% поклапа са случајевима сАЛС[334], при чему обе показују доминантан образац наслеђивања[6–8]. Већина мутација СОД1 које изазивају АЛС не откривају никакву корелацију између ензимске активности СОД1 и тежине болести АЛС [48, 221, 269].

Губитак функције за Сод1 код мишева са нокаутирањем гена Сод1 не узрокује персе дефекте у елонгацији моторних аксона [142] или мотонеуронске дегенерације [244]. Поред тога, присуство или одсуство ендогеног мишјег Сод1 не утиче на преживљавање мишева који експримирају хумани СОД1Г85Р трансген [36].

Ово је аргумент за токсични ГОФ, иако СОД1-ЛОФ можда није потпуно искључен. У недавно завршеној плацебо контролисаној клиничкој студији фазе 1/2/3, СОД1 је био мета АСО Тоферсен/БИИБ067 (НЦТ02623699 8. децембра 2015. до 24. марта 2021.) за утишавање мутанта као и алела дивљег типа [021] ].Ово је 3-део (А, Б, Ц) студије за испитивање ефикасности, безбедности и подношљивости БИИБ067.

Примена БИИБ067 је резултирала супресијом од приближно 36% СОД1 у ЦСФ-у, што се чинило безбедним за пацијенте са СОД1-АЛС[201]. Остало је отворено да ли је ово довољно за дуготрајну супресију токсичних ефеката мутантног СОД1, иако се примена чинила безбедном.

Пријављени су само неки нежељени ефекти везани за лумбалну пункцију[201]. Прва два дела (фаза 1/2) првенствено нису била дизајнирана за процену моторичке функције. Међутим, открили су да овај третман можда успорава напредовање болести и доводи до бољих перформанси у тестовима виталног капацитета и ручним динамометријским тестовима [201]. Ови ефекти су праћени у фази 3 започетој у мају 2019. да би се проценила клиничка ефикасност.

Укључене су све врсте мутација СОД1 и нивои озбиљности симптоматских АЛС пацијената. Да би се истражили терапеутски ефекти БИИБ067 код пацијената без симптома АЛС-а, поново је 17. маја 2021. започета плацебом контролисана студија фазе 3 (која је тренутно у статусу регрутовања) (НЦТ04856982). Примарни циљ је да се процени ефикасност БИИ067 код пресимптоматских пацијената са АЛС-СОД1 са повишеним нивоима неурофиламената.

Секундарни циљеви укључују процену безбедности, фармакодинамике и биомаркера одговора на третман. Предвиђени датум завршетка студије је друга половина 2027.

Ц9ОРФ72

Барем у Европи и САД, најчешћи генетски узрок и АЛС и фронтотемпоралне деменције (ФТД) је експанзија понављања хексануклеотида ГГГГЦЦ (Г4Ц2) у гену отвореног оквира читања 72 (Ц9ОРФ72) локализован на хромозому 9.

Мутација чини приближно 34% фАЛС-а и скоро 25% породичних случајева ФТД (Ц9АЛС/ФТД) у европским популацијама [302, 334]. До 25 Г4Ц2 понављања налази се код здравих особа, док пацијенти са Ц9АЛС/ФТД имају стотине до хиљаде понављања [60, 245, 253].

Експанзија се налази у интрону1 који такође садржи регион промотера другог транскрипта за Ц9ОРФ72 [161, 204, 205]. Према томе, смањени нивои експресије одговарајуће секунде транскриптовали су смањене нивое протеина Ц9ОРФ72 код таквих пацијената.

Међутим, овај регион интронске експанзије је такође преведен преко неканонског облика биосинтезе протеина (превођење не-АУГ [РАН] повезаног са понављањем) [15, 212, 335]. Засновано на запажањима РНА-фокуса или аберантних РНК, као и производња токсичних хомополимерних дипептидних понављајућих протеина (ДПР) кроз РАН транслацију [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], изгледа да се одвија ГОФ механизам.

Познато је да антисенс РНК-фокуси секвестрирају РНК-везујуће протеине (РБП), што доводи до ЛОФ неурона одговарајућих РБПсину [163, 168, 189]. Смањење Ц9орф72 у изолованим мишјим мотонеуронима доводи до промена у расту аксона и пресинаптичке диференцијације[278].

Овај фенотип је такође примећен код Ц9ОРФ72 АЛС пацијената индуцибилних плурипотентних матичних ћелија (иПСЦ)-мотонеурона и подсећа на неке од промена које се примећују у моделима ћелијске културе СМА. На основу ових налаза, за пацијенте са Ц9ОРФ72 предложен је комбиновани терапијски приступ са утишавањем РНК које садрже Г4Ц2-понављање и истовременим повећањем експресије Ц9ОРФ72 генском терапијом [101].

АСОБИИБ078 који циља на чулни ланац транскрипта Ц9ОРФ72 који садржи понављање хексануклеотида Г4Ц2 тестиран је на безбедност и подношљивост у клиничком испитивању фазе 1 са одраслим Ц9ОРФ72 АЛС пацијентима (НЦТ03626012).

Студија је и даље активна са процењеним датумом завршетка до краја 2021. године. Након испитивања је већ почела проширена студија фазе 1 (НЦТ04288856) да би се проценила дугорочна безбедност, подношљивост, фармакокинетика и ефекти на прогресију болести примене БИИБ078 на претходно леченим пацијентима Ц9ОРФ72 . Студија се још увек уписује са процењеним завршетком средином 2023.

ФУС

Мутације у ФУС/ТЛС (Фусед ин Сарцома/Транслоцатедин Липосарцома) су генетски узрок за ретке облике оффАЛС и ФТД [35, 162, 303, 304]. ФУС мутације су присутне код 4% пацијената са ФАЛС-ом и мање од 1% пацијената са САЛС-ом [61, 334] са аутозомно доминантним обрасцем наслеђивања.

Свеприсутно експримирани ДНК-/РНА-везујући протеин ФУС локализује се претежно на језгру у физиолошким условима [333]. ФУС је укључен у поправку ДНК [313], али такође делује као протеин који везује РНК у неколико аспеката метаболизма РНК, укључујући регулацију транскрипције [188, 288], алтернативно спајање [121, 135, 164, 252], транспорт мРНА [96], иРНК стабилност [145, 297, 327] и биогенеза микроРНК [105, 213].

Токсични ГОФ и ЛОФ због агрегације ФУС и погрешне локализације цитоплазме играју улогу у патогенези ФУС-АЛС/ФТД [150]. Започет је терапијски приступ заснован на АСО за АЛС узроковану специфичном ФУС мутацијом (П525Л) која је повезана са агресивним обликом АЛС-а са јувенилним почетком. Дрво таквих пацијената са ФУС-АЛС-ом је добило Јацифусен, персонализовани АСО [13].

Пацијент са ФУС-АЛС-ом који је већ имао респираторне проблеме примио је овај персонализовани АСО третман и умро је годину дана касније [14]. Прелиминарни резултати из овог случаја имплицирају да би се штетни ефекти могли појавити и обарањем дивљег типа ФУСтрансцрипта. ФУС реагује као протеин који везује РНК са транскриптима из око 5500 гена [164].

Дакле, обарање ФУС-а путем АСО приступа могло би да омета промет РНК са дугим интронима, од којих многи посебно кодирају синаптичке протеине [164]. Смањење регулације таквих транскрипата и одговарајућих протеина инродентних примарних неурона изазива морфолошке промене као што су увећани конуси раста [225], краћи неурити [134, 225], абнормалне дендритске бодље [95, 327] и измењена неуротрансмисија [297].
Ин виво, обарање ФУС-а у неуронима хипокампуса миша узрокује повећане акумулације фосфо-тау као и смањену неурогенезу, а тиме и фенотип сличан ФТД-у [134, 297]. Ови подаци на крају захтевају појачане напоре у истраживању терапеутика који специфично циљају на експресију ФУС-а.

Предвиђено је да Јацифусен буде дат за осам додатних пацијената са ФУС мутацијама (Фигуеиредо, М. (2020)-Цоллаборатион Фундс Екпериментал Тхерапи фор РареФУС-АЛС, приступљено 28.3.20. хттпс://алсневстодаи.цом/2020/03/16/јацифусен -сарадња-средства-експериментална терапија-за-пацијенте-са-ретким-алима/). Планирана су додатна испитивања са ИОН3763-ЦС1 који такође циља на ову ФУС мутацију.

Регрутовање за ово испитивање почеће у јуну 2021. и за сада нема доступних клиничких података. Релевантне генске терапије за СОД1-, Ц9ОРФ72- и ФУСАЛС су приказане на слици 4.

Генетски модификатори у АЛС

Атаксин-2 је протеин кодиран геном АТКСН2. Експанзија полиглутаминског тракта у хуманом АТКСН2 гену доводи до спиноцеребеларне атаксије типа 2 (СЦА2) [131,238, 262]. СЦА2 карактерише неуронска дегенерација у малом мозгу и инфериорној маслини која узрокује атаксију, паркинсонизам и деменцију. Пре више од десет година откривено је да је ова експанзија понављања ЦАГ-а повезана са већим ризиком за АЛС [76].

Од 2017. године познато је да смањени нивои Атакин-2 путем АСО приступа продужавају животни век и смањују функционалне и дефекте у понашању код ТДП-43-АЛС модела миша[21].

У септембру 2020. започело је регрутовање за студију пацијената са АЛС са или без ЦАГ експанзије у АТКСН2гену да би се проценила безбедност, подношљивост и фармакокинетика Атакин-2 АСО названог БИИБ105. Процењени датум завршетка студије је фебруар 2023. студија је наведена нахттпс://цлиницалтриалс.гов.

For more information:1950477648nn@gmail.com