Тоцилизумаб чува функцију бубрега за пацијенте са реуматоидним артритисом

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Тоцилизумаб чува функцију бубрега код реуматоидног артритиса са АА амилоидозом и завршном стадијумом болести бубрега: два случаја

Макото Фукуда, Наоки Сава, Јуницхи Хосхино, Кеницхи Охасхи, Мииазоно Мотоаки и Иосхифуми Убара

Увод

Секундарна АА амилоидоза је озбиљна компликација која се јавља код пацијената са дугом историјом болестиреуматоидни артритис(РА) и карактерише га екстрацелуларно таложење фибрила састављених од серумског амилоидног А протеина (САА). Циљни органи за таложење амилоида код АА амилоидозе укључују бубреге, гастроинтестинални тракт и срце.Реналбиопсија се генерално ради за дијагнозу АА амилоидозе [1]. Одтоцилизумаб, хуманизовано анти-интерлеукин (ИЛ)-6 рецептор антитело и инхибитори фактора туморске некрозе (ТНФ) постали су доступни као стандардни третман за РА(реуматоидни артритис), АА амилоидоза је сада болест која се може лечити и спречити [2].Тоцилизумабпријављено је да промовише нестанак гастроинтестиналног амилоида и значајно побољшање амилоидне срчане болести, као и постизање ремисије РА(реуматоидни артритис)[3], али ефекат одтоцилизумабна бубрезима код АА амилоидозе није пријављено. Овде извештавамо о 2 пацијента код којих је напредовалабубрежнидисфункцијаје спречено након покретањатоцилизумабтерапија.

Цистанцхетубулоса спречава болест бубрега, кликните овде да бисте добили узорак

Прикази случаја Случај 1

Године 2008, 59-годишња Јапанка је примљена на проценубубрежниболест. РА(реуматоидни артритис)Дијагностикована је у другој болници 1972. године када је имала билатералну артропатију шака, колена, глежњева и стопала. Лечење је започето комбинацијом препарата злата и нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД), али није било ефикасно. Преднизолон (ПСЛ; 15 мг дневно) и буциламин (БУЦ; 200 мг дневно) почели су 1987. године, али је њена болест остала активна. Метотрексат (МТКС; 5 мг дневно) је започет 1995. године, али је прекинут због мучнине. 2002. године уринарни протеин је био позитиван тестом урина и БУЦ је заустављен. Затим је третман настављен са ПСЛ (5 мг/дан) и локсопрофеном (50 мг/дан). Међутим, излучивање протеина у урину се повећало 2007. године, а креатинин (Цре) у серуму је био повишен на 1,96 мг/дЛ.

Приликом пријема, пацијент је био висок 154,2 цм и тежак 44.0кг, са крвним притиском од 128/60 ммХг и температуром од 36,4 степена. Физички преглед није открио никакве абнормалности срца и плућа. Зглобови њених руку, колена, глежњева и стопала показали су билатерални оток и деформитет. Поред тога, доњи екстремитети су били едематозни. Њена вратна кичма је била нестабилна, са флексијом која је узроковала утрнулост горњих удова.

Лабораторијски налази су били следећи: Цре серум је био 4,2 мг/дЛ, процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР) је била 9,3 мЛ/мин/1,73м³, Ц-реактивни протеин (ЦРП) је био 0,9 мг/дЛ, а САА је био 43,2. Поред тога, реуматоидни фактор (РФ) је био позитиван на 59 У/мЛ (нормално:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">бубрежниурађена је биопсија за процену болести бубрега.

Слика 1. Светлосни микроскопски налази узорка биопсије бубрега случаја 1. а: ПАС мрља; б: ПАМ мрља; ц: Конго црвена мрља; д: АА амилоид; е: Конго црвена мрља; ф: електронска микроскопија.

Биопсија бубрега

Светлосни микроскопски преглед биопсијског узорка који садржи 4 гломерула открио је глобалну склерозу у сва 4. Постојала је тешка тубуларна атрофија, а тубулоинтерстицијска фиброза је заузимала -95 проценат целокупногбубрежникортекс. Сва 4 гломерула су садржала мултимодуларне структуре аморфног материјала са ПАМ-позитивном границом. Овај материјал је био позитиван на Конго-црвену и амилоид А, али је био негативан на к и λ ланце, -2 микроглобулин и транстиретин (Слика 1). Електронска микроскопија је показала насумично распоређене фибриле пречника 8-12 нм који одговарају амилоидним наслагама (Слика 1ф). Из ових налаза је дијагностикована АА амилоидоза. Поред гломерула, амилоидне наслаге су углавном примећене у зидовима интерлобуларних артерија и тубулоинтерстицијуму (слика ле). Ендоскопска биопсија желуца, дуоденума и дебелог црева открила је АА-позитивне наслаге у малим артеријама и ткивима субмукозног слоја (Слика 2а).

цистанцхе бодибуилдинг

Клинички курс

ПСЛ је прекинут, а примена инхибитора рецептора растворљивог фактора некрозе тумора (ТНФ) (етанерцепт; 25 мг сваке 2 недеље) је започета 2. маја 008, али није била ефикасна. До септембра 2008. Цре је повећан на 6,0 мг/дЛ. Оперисана је за припрему артериовенске фистуле за хемодијализу. Етанерцепт је прекинут, а хуманизовано анти-интерлеукин{7}} рецептор антитело (тоцилизумаб;8 мг/кг= 360 мг/месечно) почело је 2. фебруара009. После 3 месеца, њен ЦРП се смањио на 0,0 мг/дЛ, а ДАС28-ЦРП раница је била 2,12. После 2 године одтоцилизумабтерапије, излучивање протеина у урину је смањено на 1,1 г/дан, а Цре је био 4.0 мг/дЛ. Након тога, Цре је остао у опсегу од 4.5-5.0 мг/дЛ до 2. децембра017. Док је Цре порастао на 7,1 мг/дЛ након почетка лечења деносумабом (људским моноклонским антителом које се везује за активатор рецептора НФкБ лиганда) за остеопорозу у октобру 2018. године, остао је на 7,0 мг/дЛ у јуну 2019. (Слика 3).

Гастродуоденална биопсија је урађена у мају 2013. и мају 2017. У оба наврата нису откривене амилоидне наслаге у субмукозним крвним судовима (Слика 2б).

Случај 2

2012. године, 71-годишњак је примљен у нашу болницу ради проценебубрежнидисфункција. РА(реуматоидни артритис)је дијагностикован 1982. године када је развио артропатију обостраних шака и стопала. Третман је започет са БУЦ-ом и Салазар сулфапиридином (ССАП). У децембру 2009, МТКС је додат у дози од 4 мг недељно, али је прекинут због анемије у јануару 2010, а ПСЛ (5 мг/дан) је додат од фебруара 2010. Етанерцепт је започет у децембру 2010, а лечење абатацептом (Фц регион имуноглобулина ИгГ1 фузионисан са екстрацелуларним доменом антигена 4 (ЦТЛА-4) повезаног са цитотоксичним Т лимфоцитима) започет је у марту 2011. године.бубрежна функцијапочео да опада.

На пријему је био висок 167,1 цм и тежак 53.0 кг, са крвним притиском 115/83 ммХг и температуром од 36,9 степени. Зглобови обе руке су отечени и деформисани, а јавља се и едем доњих екстремитета.

Лабораторијски налази су били следећи: Цре је био 2,8 мг/дЛ, еГФР је био 19,1 мЛ/мин/1,73 м², ЦРП је био 0,1 мг/дЛ, анти-ЦЦП антитело је било 59{{10 }}.0 У/мЛ, а САА је био 16,5 уг/мЛ. Излучивање протеина у урину било је 0,06 г/дан, а садржао се седимент урина<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Прва биопсија бубрега

Светлосни микроскопски преглед абубрежниузорак биопсије који садржи 25 гломерула открио је глобалну склерозу у 7. Тубуларна атрофија је била тешка, а тубулоинтерстицијска фиброза је заузимала-80 проценат целокупногбубрежникортекс. Аморфне наслаге су откривене у гломерулима, гломеруларном васкуларном полу, интер-лобуларним артеријама и тубулоинтерстицијском региону. Ови депозити су били позитивни на Конго црвено и амилоид А, али су били негативни виљушки и λ ланци, -2 микроглобулин и транстиретин (Слика 4). Биопсија желуца и дуоденума такође је открила депозите АА амилоида у малим артеријама и ткивима субмукозног слоја (Слика 5а). Ови налази су довели до дијагнозе АА амилоидозе.

Клинички курс

ПСЛ је смањен на 2 мг/дан, а абатацепт је прекинут, доктоцилизумабје започет у августу 2012. ДАС28-ЦРП скор се смањио на 1,5.ПСЛ је укинут у фебруару 2017. Цре се смањио са 2,82 на 2,5 мг/дЛ и остао на 2,3 мг/дЛ у јуну 2019. (Слика 6) .

Друга биопсија бубрега

Другабубрежнибиопсија је урађена у априлу 2014. Светлосним микроскопским прегледом абубрежниузорак који садржи 36 гломерула открио је глобалну склерозу у 20. Тубулоинтерстицијска фиброза је заузимала-80 процената целокупног кортекса. Депозити амилоида у гломерулима и малим артеријама су непромењени или благо повећани у поређењу са првом биопсијом. Међутим, поновљена гастродуоденална биопсија показала је значајно смањење депозиције амилоида (Слика 5б).

цистанцхе бодибуилдинг

Дискусија

Окуда и др.[4] прегледао 199 пацијената код којих је дијагностикована АА амилоидоза од 2. 012. до 2. 014. децембра. Примарна болест је била реуматоидни артритис код 60,3 одсто, некласификована аутоимуна болест у 11,1 одсто, малигнитет у 7,0 одсто, инфламаторна болест црева у 4,5 одсто, хронична инфекција у 4,5 одсто и Каслманова болест у 4,0 одсто. Главне клиничке манифестације су биле умеренебубрежнидисфункцијакод 46,2 процената, умерена протеинурија у 30,7 процената и дијареја код 32,2 процената. Дијагноза је постављена биопсијом гастродуоденалне слузокоже код 66,3 одсто, биопсијом бубрега у 22,1 одсто, биопсијом миокарда у 5,5 одсто и биопсијом абдоминалне масти у 4,0 одсто. Сузбијање производње САА је важно за контролу амилоидозе АА. САА се производи у јетри услед стимулације проинфламаторним цитокинима као што су ИЛ-6, ТНФ и ИЛ-1, па је пожељно смањити нивое таквих цитокина да би се смањио САА. Иако се нивои САА смањују инхибиторима ТНФ-а и агенсима који циљају ЦТЛА-4, као што је абатацепт, нормализација се не постиже увек. Са друге стране, пријављено је да третман инхибиторима И-6 може нормализовати ниво САА код већине пацијената [2,5]. Међубубрежнилезије које компликују РА(реуматоидни артритис)Чести су извештаји о мембранопролиферативном гломерулонефритису, мембранској нефропатији и АА амилоидози [6]. Што се тиче повезаности између -6 и хистолошког оштећења бубрега, експерименти на мишевима су показали да И-6 промовише гломеруларну хипертрофију и мезангијалну пролиферацију [7]. Курода и др.[8] дао ТНФ-инхибиторе код 14 пацијената са АА амилоидозом секундарном за РА (инфликсимаб код 10 пацијената и етанерцепт код 4 пацијента) и пријавио смањење и ЦРП и САА. Девет од 14 пацијената је два пута подвргнуто биопсији гастроинтестиналне слузокоже и показало је смањење таложења амилоида. У односу набубрежна функција, побољшање клиренса креатинина (ЦЦр) је забележено код 4 од 14 пацијената, док је он био непромењен код 5 пацијената и показао погоршање код 3 пацијента. Излучивање протеина у урину смањено је код 3 од 14 пацијената, док је код 6 било непромењено и повећано код 3. Поред тога, Исхии ет ал. [9] пријавили су значајну регресију амилоидних наслага на слузници желуца и дванаестопалачног црева у року од 4 месеца од почетка лечења преднизолоном и етанерцептом код РА(реуматоидни артритис)пацијенти који су имали АА амилоидозу, а пријављено је да антиинфламаторни ефекат инхибитора ТНФ подстиче регресију амилоидних наслага. Поред тога, Иамада ет ал. [10] пријавио РА(реуматоидни артритис)пацијент са нефротским синдромом и АА амилоидозом набубрежнибиопсија, код којих се протеинурија драматично побољшала убрзо након иницирањатоцилизумаб.

Дакле, било је извештаја о краткорочном побољшањубубрежна функцијаи излучивање протеина у урину (Табела 1), али није било претходних извештаја о одржавању бубрежне функције у дужем периоду (1л година и 7 година у наша 2 случаја). Код 27 пацијената са рефракторним РА(реуматоидни артритис)који су већ били лечени најмање једним биолошким препаратом, Аддиманда ет ал.[11] испитивали различите параметре на 3 месеца и 6 месеци након почеткатоцилизумабтерапија. У поређењу са почетном линијом, открили су смањење ЦРП РФ, анти-ЦЦП антитела, ЕСР и ДАС28, а доза стероида би такође могла да се смањи.Тоцилизумабје такође пријављено да је ефикасан за пацијенте који су били отпорни на друге биолошке агенсе. Штавише, Цоуртесиес ет ал.[12] процењено излучивање протеина у урину, ГФР итоцилизумабнаставак стопе код 12 пацијената са хистолошки потврђеном АА амилоидозом. Осам пацијената је имало РА(реуматоидни артритис), 6 је имало историју терапије ТНФ-инхибитором, а 2 су већ била на дијализи. Излучивање протеина у урину било је 5±3,3 г/дан, а ГФР 53,6 на почеткутоцилизумаб. Након средњег периода праћења од 13 месеци,тоцилизумабпримена може да се настави код 7 од 12 пацијената (58 процената).Тоцилизумаббио ефикасан у контроли активности болести код 6 од 8 пацијената са РА(реуматоидни артритис). Реналамилоид је показао прогресију код 3 пацијента и био је стабилан код 3, док се излучивање протеина у урину стално смањивало. Међу 6 пацијената са РА(реуматоидни артритис)који су претходно лечени инхибиторима ТНФ-а, амилоидоза се побољшала у 1 и била је стабилна у 3.

Код пацијената са ИгА нефропатијом, „тачка без повратка (ПНР)“, након чега напредује до крајњег стадијумабубрежниболест постаје неизбежна, пријављено је да је Цре од 2.0 мг/дЛ (еквивалентно еГФР од 30-35 мЛ/мин/1,73м2)[13]. Међутим, наша 2 случаја то сугеришутоцилизумабтретман би могао да сачува остаткебубрежна функцијау РА(реуматоидни артритис)пацијената са АА амилоидозом и завршном стадијумом болести бубрега, чиме се мења ПНР за РА(реуматоидни артритис)са АА амилоидозом јер је бубрежна функција оба пацијента (еГФР: 19,1 и 9,3мЛ/мин/1,73м²) одржавана 6 година и 8 година након почеткатоцилизумаб, редом.

цистанцхе муске користи

Референце

[1] Папа Р, Лацхманн ХЈ.Сецондари, АА, Амилоидосис. Рхеум Дис Цлин Нортх Ам.2018;44:585-603.

[2] Окуда И. АА амилоидоза - Предности и изгледи инхибитора ИЛ-6. Мод Рхеуматол. 2019;29:268-274.

[3] Хаттори И, Убара И, Сумида К, Хираматсу Р, ет ал.Тоцилизумабпобољшава срчану болест код пацијената на хемодијализи са АА амилоидозом која је последицареуматоидни артритис. Амилоид.2012;19:37-40.

[4] Окуда И, Иамада Т, Уеда М, Андо И. Прво национално истраживање на 199 пацијената са амилоидном А амилоидозом у Јапану. Интерн Мед. 2018;57:3351-3355.

[5] ВиницкиЈП, Де Роса Г, Лаборде ХА.Реналамилоидоза секундарна зареуматоидни артритис: ремисија протеинурије ибубрежна функцијапобољшање сатоцилизумаб. Ј Цлин Рхеуматол. 2013;19:211-213.

[6] Хелин ХЈ, Корпела ММ, МустоненЈТ, Пастернацк АИ.Реналналази биопсије и клиничкопатолошке корелације уреуматоидни артритис. Артхритис Рхеум. 1995; 38: 242-247.

[7] Брандт СЈ, Бодине ДМ, Дубар ЦЕ, Ниенхуис АВ. Дисрегулисана експресија интерлеукина 6 производи синдром који личи на Каслманову болест код мишева. Ј Цлин Инвест.1990;86:592-599.