Одговор рецептора сличних наплати на инфекцију вирусом хепатитиса Б и потенцијал ТЛР агониста као имуномодулатора за лечење хроничног хепатитиса Б: Преглед, део 2

3. Инхибиција урођеног имунолошког одговора ХБВ инфекцијом

Тачни механизми имунолошке евазије или инхибиције ХБВ остају нејасни. Штавише, да ли ХБВ избегава или инхибира урођено препознавање, или стимулише урођени имунитет, још увек није верификовано [75]. Међутим, нивои ХБВ протеина, укључујући ХБсАг и ХБеАг, повезани су са постојаношћу ХБВ, што указује на улогу вирусних протеина у супресији имуног одговора домаћина [76–78].

ХБВ имунска евазија се односи на способност вируса хепатитиса Б да мутира или селективно потисне имуни одговор домаћина тако да имуни систем не може ефикасно да очисти вирусну инфекцију. Овај механизам избегавања је један од важних разлога за дуготрајну перзистенцију, репликацију и репродукцију ХБВ-а.

Имунитет се односи на способност људског имуног система да се одупре патогенима. За особе заражене ХБВ-ом, људи са јаким имунитетом могу произвести велики број антитела у својим телима, која могу да подстичу имуни одговор и помажу у уклањању вируса; особе са слабим имунитетом ће доживети вишеструке инфекције вирусом хепатитиса Б и могућност преласка у хронични хепатитис Б.

Стога је избегавање ХБВ имуног система уско повезано са имунитетом. Снажан имунитет може да превазиђе механизам бекства вируса, док слаб имунитет може да искористи вирус да додатно оштети здравље тела. Због тога је побољшање имунитета једно од важних средстава за пацијенте са хепатитисом Б да повећају своју отпорност на вирус. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет. Полисахариди у Цистанцхеу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати способност имуних ћелија за стрес и побољшати имунитет имуних ћелија. Бактерицидно дејство.

Кликните на здравствене предности цистанцхеа

Неколико студија је побољшало наше разумевање модулације урођеног имуног одговора ХБВ-ом [38,79]. Пријављено је да ХБВ потискује ТЛР-посредовани антивирусни одговор у ћелијама јетре ометањем активације ИРФ-3, нуклеарног фактора капа Б (НФ-κБ) и киназе регулисане екстрацелуларним сигналом (ЕРК) 1/2 [ 80]. Показало се да ХБВ инхибира ТЛР9 одговор тако што инхибира МиД88-ИРАК4 осу у пДЦ добијеним од пацијената [54]. У другој студији, експресија ТЛР9 и ТЛР9-посредоване функције Б ћелија су потиснуте у свим подскуповима периферних Б ћелија изложених ХБВ-у [81].

Такође је пријављена смањена експресија ТЛР4, 8 и 9 у периферним ДЦ подгрупама пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом [82], што је изазвало смањену урођену имунолошку функцију. Пријављено је да ХБВ полимераза блокира активацију ИРФ-а ометањем интеракције између ИκБ киназе-ε и ДЕАД-бок РНК хеликазе и инхибирањем производње ИФН-а [83]. Друга студија је показала инхибицију СТИНГ-посредоване ИРФ-3 активације и производње ИФН ХБВ полимеразом [84]. Пријављено је да ХБсАг потискује активацију НФ-κБ, ИРФ-3 и МАПК у мишјим хепатоцитима [85]. Штавише, активација Т-ћелија изазвана ТЛР3-стимулисаним мишјим КЦ-овима или ЛСЕЦ-има такође је потиснута од стране ХБсАг [85], што указује на потенцијал ХБсАг да ослаби или инхибира ТЛР-посредовани имуни одговор. Користећи РПМИ 8226, Б ћелијску линију хуманог мијелома, показано је да ХБсАг индукује дисфункцију ТЛР9 супресијом фосфорилације изазване ХБсАг, која је активирала фактор транскрипције, ЦРЕБ, чиме је спречила активност ТЛР9 промотера [81].

Недавна студија је такође известила о интерференцији НФ-κБ пута посредованом ХБсАг интеракцијом са ТАК1 и ТАБ2, што доводи до потиснутог имунолошког одговора [86]. Штавише, ХБц-посредовано смањење експресије трансмембранског протеина 1 изазвано интерфероном (ИФИТМ1) [87] и ХБеАг посредована супресија сигналног пута НФ-κБ, инхибирајући урођени имуни одговор [88,89]. ХБВ Кс протеин (ХБк) игра кључну улогу у инхибицији урођеног имунолошког одговора, а неколико студија је показало повезаност ХБк у супресији производње ИФН типа И смањењем МАВС протеина [90–93]. Такође је приказано смањење регулације интерферона-бета који индукује адаптер који индукује адаптер ТИР домена (ТРИФ), која је кључна компонента урођене имунолошке сигнализације [43]. ХБк може потиснути транскрипцију ТРИМ22 кроз једну ЦпГ метилацију у његовом 5'-УТР, смањујући афинитет везивања ИРФ-1 и инхибирајући ИФН-посредовани анти-ХБВ одговор [94]. Недавно је пријављен кључни механизам урођене имунолошке евазије од стране ХБк у хепатоцитима, где ХБк-индуковане аденозин деаминазе које делују на РНК 1 (АДАР1) деаминирају аденозин да би генерисале инозин интеракцијом са ХБВ РНК и избегавањем имунолошког препознавања домаћина [19].

Имунолошка евазија слабљењем РИГ-И сигнализације преко Н6 метиладенозина (м6А) модификације ХБВ РНК је раније пријављена [95]. Недавно је такође пријављена ХБВ-индукована модификација Н6 м6А хомолога фосфатазе и тензина (ПТЕН) која утиче на урођени имунитет са смањеном ИРФ-3 дефосфорилацијом и синтезом ИФН [96]. Зхоу ет ал. известили да је ХБВ инхибирао РИГ-И-индуковану производњу ИФН-а формирањем тернарног комплекса укључујући хексокиназу и секвестрирање МАВС-а из РИГ-И [97]. Такође је пријављено оштећење функције НК ћелија услед ХБВ-а [98]. ХБВ може да избегне цГАС сенсинг у ХепГ2-НТЦП ћелијама са потпуно функционалним цГАС-СТИНГ путем [99]; међутим, механизам остаје непознат. Штавише, демонстрација сенсинга голе ХБВ рцДНК, али не и инфективних ХБВ вириона, помоћу цГАС у ПХХ указује на оштећење сенсинга цГАС током ХБВ инфекције [99,100], иако тачан механизам остаје нејасан.

Из горњих налаза, разумно је узети у обзир да успостављање ХБВ инфекције и њених протеинских компоненти може инхибирати/супресити урођени имуни одговор домаћина (Слика 2) различитим познатим и непознатим механизмима, и стога, детаљно разумевање имунолошке инхибиције/евазије је кључно за осмишљавање нових терапијских и превентивних стратегија за контролу ХБВ инфекције.

4. Потенцијал ТЛР агониста као имуномодулатора

Пошто је имуни одговор потиснут код хроничне ХБВ инфекције, обнављање имуног одговора је кључно за побољшање исхода хроничне инфекције, што се може постићи коришћењем имуномодулатора, као што су ТЛР агонисти, инхибитори контролних тачака и терапеутске вакцине [4,101,102]. У овој студији смо се углавном фокусирали на употребу ТЛР агониста као имуномодулатора за побољшање имунолошког одговора код хроничне инфекције. ТЛР агонисти играју значајну улогу у модулацији имунотерапеутских ефеката [103,104]. Недавно су ТЛР агонисти привукли интересовање за употребу као адјуванси вакцине или имуномодулатори због њихове способности да индукују производњу ИФН, проинфламаторних цитокина и хемокина, који могу да испоље анти-ХБВ ефекте [105,106]. Агонисти ТЛР1/2 и ТЛР3 могу инхибирати репликацију ХБВ у ПХХ [105].

Друга студија је показала да ГС-9620 (весатолимод), орални агонист ТЛР7, заједно са аналозима нуклеос(т)ида (НА) позитивно појачава имуномодулаторне ефекте повећањем Т ћелија и одговора НК ћелија и смањује способност НК ћелије за сузбијање Т ћелија код хронично инфицираних пацијената [107]. Међутим, није пронађена значајна промена у нивоу ХБсАг након комбиноване терапије са НАс и ГС-9620 [107]. Недавна студија је показала да су агонисти ТЛР7/8 (Р848) и ТЛР2/7 (ЦЛ413) двоструког дејства снажнији у инхибицији репликације ХБВ од агониста ТЛР7 (ЦЛ264) или ТЛР9 (ЦпГ-Б) са једним дејством [108], који наглашава већи потенцијал ТЛР агониста двоструког дејства у индуковању широког репертоара цитокина. Неколико студија је показало способност ТЛР агониста да сузбију ХБВ на животињским моделима.

У претходној студији, показало се да ГС-9620 изазива имуни одговор повећањем производње ИФН-а, других цитокина и хемокина код хронично инфицираних шимпанзи. Смањио је вирусно оптерећење преко 2 лог и нивое ХБсАг и ХБеАг у серуму за 50 процената [109], наглашавајући ефикасност агониста ТЛР7 у лечењу хроничне ХБВ инфекције и подржавајући даље истраживање овог кандидата код хуманог ЦХБ. У другој недавној студији, механизам деловања ГС-9620 је истражен код ЦХБ шимпанзи, и објављено је да ГС-9620 испољава анти-ХБВ одговор повезан са агрегацијом имуних ћелија у јетри која може или убија ћелије инфициране ХБВ или може спречити ХБВ да инфицира нове ћелије стварањем антитела [110].

У моделу воодцхуцк ЦХБ, примена ГС-9620 је такође изазвала значајно смањење серумске вирусне ДНК и репликативних интермедијара ДНК вируса хепатитиса интрахепатичног чачкаваца (ВХВ), ВХВ цццДНА и ВХВ РНК [111], што указује да ТЛР7 агонист је моћан имуномодулатор са анти-ХБВ ефектима у моделу воодцхуцк. Штавише, инциденца ХЦЦ је значајно смањена код ГС-9620-третираних шипака [111]. У другој студији, показано је да орална примена другог агониста ТЛР7, АПР002, у комбинацији са ентекавиром (ЕТВ) појачава експресију ИСГ и смањује цццДНК ВХВ код хронично инфицираних шумника са ВХВ [112]. У клиничком испитивању фазе 1б, утврђено је да је орална примена ГС-9620 безбедна и да се добро толерише, што је појачало периферну производњу ИСГ15 без значајних системских нивоа ИФН-а [113]. АЛ-034, орални агонист ТЛР7, показао је ефикасност против ХБВ-а на моделу миша [114].

Процена ХБВ терапијске вакцине која се састојала од новог агониста ТЛР7 (названог Т7-ЕА), алум адјуванса и рекомбинантног ХБсАг протеина, показала је да је Т7-ЕА индуковао Тх{{3} } имуни одговори типа, као и повећани Т-ћелијски одговор и титар ИгГ2а специфичног за ХБсАг у моделу миша [115]. Ранија студија је известила да агонист ТЛР8 ссРНА40 може селективно активирати урођене имуне ћелије које живе у јетри, а инваријантне Т ћелије и НК ћелије повезане са слузокожом идентификоване су као ћелије које производе ИФН- - након активације ТЛР8 [116], што је истакло могућност употребе агониста ТЛР8 у лечењу ЦХБ. ГС-9688 (селгантолимод), орални агонист ТЛР8, пронађен је као моћан анти-ХБВ молекул у примарним људским хепатоцитима инфицираним ХБВ [117].

У другој студији, пријављено је да ГС-9688 испољава анти-ХБВ ефекат у моделу ЦХБ чамца [118], где је смањио вирусно оптерећење преко 5 дневника и потиснуо површински антиген хепатитиса шљуке (ВХсАг) у 50 процената лечене хронично заражене шљуке [118]. Друга недавна студија је такође показала терапеутски потенцијал ГС-9688 у ЦХБ, где је ГС-9688 индуковао цитокине у хуманим ПБМЦ-има који би могли да активирају антивирусну ефекторску функцију помоћу различитих имуних медијатора, укључујући НК ћелије, ХБВ-специфичан ЦД8 плус Т ћелије, ЦД4 плус фоликуларне помоћне Т ћелије и непроменљиве Т ћелије повезане са мукозом [119]. Анти-ХБВ активност ТЛР{14}}лиганда је раније пријављена [120,121]. ТЛР9 агонист, ЦпГ олигодеоксинуклеотиди (ОДНс), такође је процењен у моделу воодцхуцк, и примећено је да је ниво серума ВХсАг потиснут комбинованом применом ЦпГ и ЕТВ, али није примећен ефекат ни са једним од других агенаса [122] , што указује на синергијске ефекте. ЦпГ олигонуклеотиди су повећали ХБВ-специфичне ИЛ2 и ИФН одговоре у пуној крви стимулисаној ХБсАг или ХБцАг [123]. Ранија студија је известила о способности АИЦ649, агониста ТЛР9, да смањи ВХВ ДНК и ВХсАг у јединственом двофазном обрасцу одговора [124].

Недавно је показано да АИЦ649, у комбинацији са ЕТВ, може ефикасно да потисне ВХВ ДНК и ВХсАг у моделу ЦХБ воодцхуцк [125]. Претходна студија је показала употребу ТЛР3 лиганда, поли (И:Ц), као ефикасног адјуванса за ХБВ терапијску вакцину (названу пХБВ-вакцина), која је ефикасно потиснула репликацију ХБВ [126]. Недавна студија је такође известила о побољшању статуса инфекције јетре када је поли (И: Ц) испоручен наночестицама калцијум фосфата коњугованим са Ф4/80 антителом. Такође је побољшао одговоре Т-ћелија и производњу интрахепатичних цитокина и хемокина, што је значајно смањило нивое ХБсАг, ХБеАг и ХБВ ДНК код мишева [127]. Недавна студија је показала да је ХБВ ступио у интеракцију са СИГЛЕЦ-3 (ЦД33) и служио као рецептор имуне контролне тачке за ХБВ инфекцију и нарушио имунитет домаћина [128].

У ПБМЦ пацијената са ЦХБ пацијената, такође је показано да анти-СИГЛЕЦ-3 мАб може да преокрене ефекат и индукује одговор цитокина на агонист ТЛР-7, ГС-9620 [128]. Агонисти ТЛР као адјуванси вакцине су тренутно под истрагом за различите хумане вакцине, укључујући ХБВ вакцине, и изгледају обећавајуће у студијама вакцина [129,130]. Вакцине које садрже одређени агонист(е) ТЛР могу активирати специфичне ТЛР(е) и побољшати ефикасност вакцине без директног учешћа у заштитном имунитету [131,132].

У истраживању вакцине засноване на терапијском синтетичком дугом пептиду (СЛП) за лечење хроничног ХБВ-а, показало се да је коњугација ТЛР2-лиганда прототипа ХБВ језгра СЛП-а изазвала функционалне одговоре Т ћелија пацијента ек виво [133 ], што сугерише да ТЛР агонисти могу такође деловати као потенцијални адјуванси у вакцинама против ХБВ. Недавна студија је такође показала способност ПРР лиганда да индукују урођени имунитет према контроли ХБВ-а [134]. Стога, употреба ТЛР агониста у терапији/вакцинама против ХБВ изгледа обећавајућа и могла би бити ефикасан алат у контроли хроничне инфекције ХБВ, што захтева даље истраживање. Агонисти ТЛР као имуномодулатори у развоју приказани су у табели 1.

5. Закључци

Упркос доступности ефикасне ХБВ вакцине, хронична ХБВ инфекција остаје глобални здравствени проблем. Недавне студије су истакле ХБВ као лукав вирус, што такође поставља питања о скривеним својствима ХБВ-а и показује способност вируса да омета урођени имуни одговор и успостави инфекцију. На основу доступних података, претпоставља се да хронична ХБВ инфекција изазива дисрегулацију урођеног имунитета домаћина, укључујући супресију ТЛР одговора и низводних цитокина.

Индукција урођеног имуног одговора домаћина употребом ТЛР агониста може помоћи у бољем разумевању одговора урођеног имунитета домаћина, посебно интеракције између ТЛР-а и вирусних компоненти. Стога, иако су ТЛР агонисти показали обећавајуће резултате у побољшању урођеног имунолошког одговора током ХБВ инфекције, потребне су даље студије како би се истражили механизми који стоје иза модулације имунолошког одговора домаћина и обнављања имунитета.

Доприноси аутора:

Концептуализација, МЕХК, МК и КТ-К.; писање-израда оригиналног нацрта, МЕХК; писање-преглед и уређивање, МЕХК, МК и КТ-К.; надзор, КТ-К. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање:

Ова студија је подржана грантом (мрежа за развој иновативних лекова) Јапанске агенције за медицинска истраживања и развој (АМЕД).

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:

Није применљиво.

Признања:

Захваљујемо Такахиру Санади и Саиех Еззикоури на њиховој љубазној сарадњи.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Лианг, ТЈ Хепатитис Б: Вирус и болест. Хепатологија 2009, 49, С13–С21. [ЦроссРеф]

2. Мастродоменицо, М.; Мусели, М.; Проввиденти, Л.; Сцатигна, М.; Бианцхи, С.; Фабиани, Л. Дуготрајна имунолошка заштита против ХБВ-а: повезани фактори и детерминанте. Зујати. Ваццинес Иммунотхер. 2021, 17, 2268–2272. [ЦроссРеф]

3. Светска здравствена организација. Хепатитис Б. Ажурирано 27. јула. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.вхо.инт/невс-роом/фацт-схеетс/детаил/хепатитис-б (приступљено 28. јула 2021.).

4. Еззикоури, С.; Каиесх, МЕХ; Бењеллоун, С.; Кохара, М.; Тсукииама-Кохара, К. Циљање на урођени и адаптивни имунитет домаћина за постизање функционалног излечења хроничног хепатитиса Б. Вакцине 2020, 8, 216. [Унакрсна референца]

5. Лее, ВМ Инфекција вирусом хепатитиса Б. Н. Енгл. Ј. Мед. 1997, 337, 1733–1745. [ЦроссРеф]

6. Хуанг, ХЛ; Јенг, КС; Ху, ЦП; Тсаи, ЦХ; Ло, СЈ; Цханг, Ц. Идентификација и карактеризација структурног протеина вируса хепатитиса Б: полимераза и површински фузиони протеин кодиран спојеном РНК. Вирологи 2000, 275, 398–410. [ЦроссРеф]

7. Ху, Ј.; Сеегер, Ц. Хепаднавирус Геноме Реплицатион анд Персистенце. Цолд Спринг Харб. Перспецт. Мед. 2015, 5, а021386. [ЦроссРеф]

8. Глебе, Д.; Бремер, ЦМ Молекуларна вирологија вируса хепатитиса Б. Семин. Ливер Дис. 2013, 33, 103–112. [ЦроссРеф]

9. Иан, Х.; Зхонг, Г.; Ксу, Г.; Хе, В.; Јинг, З.; Гао, З.; Хуанг, И.; Ки, И.; Пенг, Б.; Ванг, Х.; ет ал. Полипептид који преноси натријум таурохолат је функционални рецептор за вирусе хуманог хепатитиса Б и Д. еЛифе 2012, 1, е00049. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Такеуцхи, ЈС; Фукано, К.; Ивамото, М.; Тсукуда, С.; Сузуки, Р.; Аизаки, Х.; Мураматсу, М.; Вакита, Т.; Суреау, Ц.; Ватасхи, К. Једна адаптивна мутација у котранспортном полипептиду натријум таурохолата индукована хепаднавирусима одређује специфичност врсте вируса. Ј. Вирол. 2019, 93, е01432-18. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Роусе, БТ; Сехрават, С. Имунитет и имунопатологија на вирусе: Шта одлучује о исходу? Нат. Рев. Иммунол. 2010, 10, 514–526. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. Зеисел, МБ; Луцифора, Ј.; Масон, ВС; Суреау, Ц.; Бецк, Ј.; Левреро, М.; Канн, М.; Кнолле, ПА; Бенкиране, М.; Дурантел, Д.; ет ал. Ка излечењу ХБВ-а: Најсавременија и нерешена питања – извештај са АНРС радионице о лечењу ХБВ-а. Гут 2015, 64, 1314–1326. [ЦроссРеф]

13. МцМахон, БЈ Епидемиологија и природна историја хепатитиса Б. Семин. Ливер Дис. 2005, 25 (Суппл. С1), 3–8. [ЦроссРеф]

14. Виеланд, С.; Тхимме, Р.; Пурцелл, РХ; Цхисари, ФВ Геномска анализа одговора домаћина на инфекцију вирусом хепатитиса Б. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2004, 101, 6669–6674. [ЦроссРеф] [ПубМед]

15. Флетцхер, СП; Цхин, ДЈ; Цхенг, ДТ; Равиндран, П.; Биттер, Х.; Груенбаум, Л.; Цоте, ПЈ; Ма, Х.; Клумпп, К.; Менне, С. Идентификација интрахепатичног транскрипционог потписа повезаног са самоограничавајућом инфекцијом у моделу хепатитиса Б. Хепатологија 2013, 57, 13–22. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Дунн, Ц.; Пеппа, Д.; Кханна, П.; Неббиа, Г.; Јонес, М.; Брендисх, Н.; Ласцар, РМ; Бровн, Д.; Гилсон, РЈ; Теддер, РЈ; ет ал. Временска анализа раних имунолошких одговора код пацијената са акутном инфекцијом вирусом хепатитиса Б. Гастроентерологија 2009, 137, 1289–1300. [ЦроссРеф] [ПубМед]

17. Суслов, А.; Болданова, Т.; Ванг, Кс.; Виеланд, С.; Хеим, МХ вирус хепатитиса Б не омета урођене имуне одговоре у људској јетри. Гастроентерологија 2018, 154, 1778–1790. [ЦроссРеф]

18. Ма, З.; Зханг, Е.; Ианг, Д.; Лу, М. Допринос Толл-лике рецептора контроли инфекције вирусом хепатитиса Б иницирањем урођених антивирусних одговора и промовисањем специфичних адаптивних имуних одговора. Целл Мол. Иммунол. 2015, 12, 273–282. [ЦроссРеф] [ПубМед]

19. Ванг, Л.; Сун, И.; Сонг, Кс.; Ванг, З.; Зханг, И.; Зхао, И.; Пенг, Кс.; Зханг, Кс.; Ли, Ц.; Гао, Ц.; ет ал. Вирус хепатитиса Б избегава имунолошко препознавање путем РНК аденозин деаминазе АДАР1-посредоване вирусне РНК у хепатоцитима. Целл Мол. Иммунол. 2021, 18, 1871–1882. [ЦроссРеф]

20. Тсуге, М.; Такахасхи, С.; Хирага, Н.; Фујимото, И.; Зханг, И.; Митсуи, Ф.; Абе, Х.; Каваока, Т.; Имамура, М.; Оцхи, Х.; ет ал. Ефекти инфекције вирусом хепатитиса Б на одговор интерферона код имунодефицијентних химерних мишева хуманих хепатоцита. Ј. Инфецт. Дис. 2011, 204, 224–228. [ЦроссРеф]

21. Мутз, П.; Метз, П.; Лемпп, ФА; Бендер, С.; Ку, Б.; Сцхоневеис, К.; Сеитз, С.; Ту, Т.; Рестуцциа, А.; Франкисх, Ј.; ет ал. ХБВ заобилази урођени имуни одговор и не штити ХЦВ од антивирусне активности интерферона. Гастроентерологија 2018, 154, 1791–1804.е1722. [ЦроссРеф]

22. Луангсаи, С.; Груффаз, М.; Исорце, Н.; Тестони, Б.; Мицхелет, М.; Фауре-Дупуи, С.; Маадади, С.; Аит-Гоугхоулте, М.; Парент, Р.; Ривоире, М.; ет ал. Рана инхибиција урођених одговора хепатоцита вирусом хепатитиса Б. Ј. Хепатол. 2015, 63, 1314–1322. [ЦроссРеф]

23. Санада, Т.; Цукииама-Кохара, К.; Схин, ИТ; Иамамото, Н.; Каиесх, МЕХ; Иамане, Д.; Такано, ЈИ; Схиогама, И.; Иасутоми, И.; Икео, К.; ет ал. Изградња комплетне базе података транскриптома Тупаиа белангери помоћу целог генома и свеобухватног секвенцирања РНК. Сци. Реп. 2019, 9, 12372. [ЦроссРеф] [ПубМед]

24. Лиу, ХИ; Зханг, КСИ Урођено имунолошко препознавање вируса хепатитиса Б. Свет Ј. Хепатол. 2015, 7, 2319–2322. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Зханг, З.; Триплер, М.; Реал, ЦИ; Вернер, М.; Луо, Кс.; Сцхефцзик, С.; Кемпер, Т.; Анастасиоу, ОЕ; Ладигес, И.; Трецкманн, Ј.; ет ал. Честице вируса хепатитиса Б активирају сигнализирање рецептора 2 сличног наплати на почетку након инфекције примарних људских хепатоцита. Хепатологија 2020, 72, 829–844. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com