Традиционална кинеска медицина за дијабетичку еректилну дисфункцију: Циљање Рхоа, НРФ2, МАПК и ПКЦ путева

3. РХОА / РХО сигнализациони пут

3.1 РХОА / РХО сигнализациони пут и ДМед

Цхиталеи ет ал. [30] Да ли су први идентификовали експресију ендогене роко киназе (стене) у пениле Цорпус Цаверрносум ткива. Последњих година, бројне студије су показале да је стаза Рхоа / Рхо киназе укључена у развој дијабетес еректилне дисфункције изазване дијабетесом (ДМЕД) [31-33]. Рхоа у овом путу је мали протеин који везује ГТП који припада породици РАС-у РХО-у. Пре свега постоји у неактивном стању везаном за ГААНОСИНЕ ДИФОСФАТ (БДП), делујући као молекуларни прекидач између неактивних ГДП-везаних облика везаних за ГДП.

Рхо киназа је серина / треонина киназа са две изоформе: роцк1 и роцк2. Ове киназе могу повећати интрацелуларни ЦА²⁺ концентрацију, промовисање везивања цитоплазматског ЦА²⁺ у Цалмодулин, а на чиме се активира киназу миосин лагане ланац (МЛЦК). МЛЦК, а затим фосфорилати миосински лагани ланац, што је довело до умрежавања миозина и актинских филамената, што резултира контракцијама глатких мишића и доприносе еректилној дисфункцији [31].

И -27632 је високо селективни инхибитор стена. Студије су показале да интракавернозално убризгавање стене инхибитора и -27632 или аденовирус који кодира доминантну негативну мутантну Рхоа у старним пацовима може да инхибира пут Рхоа, смањити стимулацију стена и побољшала интракаверносални притисак и на основу електричне стимулације [34]. Поред тога, и -27632 побољшава еректилну функцију у кастрираним пацовима са хипогонадизмом и индукује максимално опуштање изолованог Цорпус Цаверносум глатког мишићног ткива [35-36].

 

 

 

Додатна вредност биљне цистанце за ЕД

 

3.2 Традиционална кинеска медицина интервенише у ДМед-у путем Рхоа / Рхо пута

Широко распрострањено укључивање Рхоа пута у ЕД-у чини је рационалну фармаколошку мету за клиничке апликације [37]. ТхеТиањинг Тонглуо Формула, састављен одКсианлингпи, Схудихуанг, СхуизхииЦхуанникиПоказано је да побољшава ендотелну функцију и поправак васкуларне штете. ИУ Ксудонг ет ал. [31] Утврђено је да ова формула може побољшати функцију еректилне еректилне у ДМед-у Стз-а смањујући експресију израза Рхоа, Роцк1 и протеина Рхоа, Роцк1 и РХО-а, повећавајући серумски тестостерон (Т) и активирање енос активности.

Сцхисандрин Б, једна од лигнанских компоненти уСцхисандра Цхиненсис, Поседује противупално, антиоксиданс, хепатопротективне и имунорегулаторне својства. ГУО ПЕНГПЕНГ [38] је приметио да је након 8 недеља усмене примене Сцхисандрина Б у ДМед пацовима, израз еноса / без фактора који промовишу опуштање мишића у Цорпусовој кавернозуму, док је израз Рхоа / Роцк / фосфорилиране миосин фосфатазе циљане подјединице 1 (п-миот -1) - фактори који промовишу смањење контракције. Ово сугерише да Сцхисандрин Б може побољшати еректилну функцију инхибицијом РХОА / РОЦКРЕССИОН И УПРАВЉАЊЕ ЕНОС / НЕ.

Буианг Хуанву Децонтион, састављен одСханзхуиу, Хуангки, Таорен, Данггуивеи, Сханиао, Хонгхуа, Цхисхао, Дилонг, Цхаиху, Дансхен, Цхуанкионг, Схудихуанг, ГегениСанки, има више ефеката као што је промовисање циркулације крви, надопуњујући КИ, храњиву суштину и побољшање васкуларног система пениса. Клиничка испитивања су показала да декоција може повећати тестостерон у серуму и смањити естрадиол (Е2), лутенизинг хормон (ЛХ), хормон за подстицање фоликула (ФСХ) и пролактин (ПРЛ), побољшавајући и на тај начин побољшање еректилне функције [39].

У студијама на животињама,Буианг Хуанву ДецонтионСмањило је израз РХОА, Роцк2 и трансформисањем фактора раста-бета 1 (ТГФ {- 1) у ткиву пењања ДМед пацовима, док регулише ниво алфа-глатких мишићних актина (-сма). Побољшана је еректилна функција инхибирањем фиброзе Цорпус Цаверрносум и смањење упале [40].

Ове студије колективно показују да активне компоненте или једињене формуле као што су Сцхисандрин Б,Тиањинг Тонглуо ФормулаиБуианг Хуанву ДецонтионМоже се побољшати ДМед инхибицијом РХОА / РХО сигналног пута. Њихови механизми укључују смањење оксидативног стреса, ублажавајући упалу, спречавање фиброзе у Цорпус Цаверрносум и опуштајући гладак мишић, на крају који доводи до побољшане еректилне функције.

4. Гименте НРФ2 сигналне стазе

4.1 НРФ2 сигнална стаза и ДМед

НРФ2 / су сигнализирани пут који садржи три основна молекула: НРФ2, Келцх-сличне ЕЦХ-атесове Протеин 1 (Кеап1) и елемент антиоксидативног одговора (су) [41]. НРФ2 је кључни позитиван регулатор антиоксидативних гена у различитим болестима репродуктивног система. Његов недостатак доводи до смањења фактора антиоксиданса и активности ензима, што резултира неравнотежом у интрацелуларном редок хомеостаси.

Кеап1 је цитоплазматски протеинска капетан. Под оксидативним стресом, НРФ2 раскида од Кеап1 и транситира у језгро, где активира транскрипцију разних антиоксиданса и фаза ИИ детоксикационих ензима за враћање Редок баланс [42]. Јесу ли одређена секвенца везивања ДНК промотор у језгру који може да активира НРФ2 да регулише израз фазе ИИ детоксикационе ензиме, антиоксиданске ензиме и противупалне факторе, на тај начин побољшавајуће антиоксидант са ћелијом.

4.2 Интервенција ДМЕД виа НРФ2 / су пут традиционалном кинеском медицином

Протеин за дилонг, екстрахован из традиционалне кинеске медицинеДилонг(Еартхворм), поседује више фармаколошких ефеката, укључујући антиоксиданс, противупално, антифибротичко, антикоагулантно, антихипертулационо-побољшање својстава која се побољшава. Зханг Аипинг ет ал. [43] Открили су да би протеин за дилонг ​​могао да регулише НРФ2 и СОД експресију у ДМед пацовима док се смањује МДА, НФ-ΚБ и ИЛ -1 нивое протеина, као и нф-ΚБ, ИЛ -1 и ТНФ-Мрна експресијом. Његов механизам може укључивати регулацију НРФ2 / сигнализирајући пут за инхибирање оксидативних стреса и упалних реакција, на тај начин побољшавајући еректилну дисфункцију.

Ниангму Лиангиао Винеје традиционално лековно вино припремљено натапањемНиангму Лианг-А етничка медицина од Иуннана-у бели алкохол. Познато је по јачању мишића и костију и тонирајући Ианг. Зхао Јие и др. [44] Открили су да је ово вино повећало ниво ННОС, ЕНОС, НО, ЦГМП, СОД и ГСХ-ПКС у корпус кавернозуму пацова са артериогеном еректилном дисфункцијом. Такође је регулисало и МРНА и протеински експресију НРФ2 и хеме оксигеназе -1 (хо -1), активирала НРФ 2- повезани сигнализирани фактори, инхибирајући оксидативни стрес и побољшано оштећење ткива и побољшано ткиво и побољшане функције ткива и побољшане функције ткива.

Кроцин, главна активна компонентаЦроцус сативус(шафран), има фармаколошке ефекте као што су промовисање циркулације крви, хлађење крви, детоксикације, смирујући ум, штитећи јетру и промовишући излучивање жудње. Занг Зхењие [45] Открио је да би Цроцин могао да регулира израз -СМА, Енос, Вон Виллебранд фактор (ВВФ), НРФ2, ХО -1 и БЦЛ -2 у пенишном ткиву ДМед Пацова, док се смањује експресију пацова, док се регулише експресију бакса и расцепљених касница -3. И ин виво и ин витро експерименти су потврдили да би Цроцин могао ублажити оксидативно стрес и смањити апоптозу у Цорпус Цаверрносуму, на тај начин побољшавају еректилну функцију. Овај ефекат може бити повезан са активирањем НРФ2 / ХО -1 сигналног пута.

Закључно, горе поменути традиционални екстракти кинеске медицине и једињени формуле могу да активирају ПУТВАИ НРФ2 / регулишу се оксидативни стрес и подсталне реакције на низводно, побољшавају ендотелну функцију и повећавају референтну перфузију пениле, чиме се врши репрезентативне ефекте на тај начин врши терапијске ефекте.

5. Пут сигналног пута од стране МАПК-а

5.1 МАПК сигнализациони пут и ДМед

Породица Мапк укључује екстраћелијску сигналну киназу (ЕРК), Ц-Јун Н-Терминал Кинасе (ЈНК) и П38 киназу. Пут МапК / ЕРК укључен је у ћелијску пролиферацију, диференцијацију, миграцију, сенесценција и апоптозу [46]. Студије су показале да инхибирање Пут-а и преокретним абнормалним ЕРК фосфорилацијом може заштитити васкуларне ендотелне ћелије оштећења дијабетичке штете, побољшавајући и на тај начин побољшање еректилне функције [47]. Ненормално активирање овог пута може повећати ендотелну дисфункцију, апоптозу и фиброзу, што доводи до еректилне дисфункције (ЕД) [48]. Нангле ет ал. [49] Открили су да је П38 Мапк инхибитор ЛИ2161793 могао да исправи показатеље зависних од дијабетичке еректилне аутономске неуропатије. Нунес ет ал. [50] Извештава да је ЕРК инхибитор ПД98059 могао да изазове опуштање Цорпус Цаверрносума у ​​дијабетичком мишевима, смањити активност аргиназе и преокреће смањење ЕНОС-а изазване дијабетесом, што указује да инхибиција ПАТВАИ-а МАПК може да побољша ДМЕД.

 

5.2 Интервенција ДМед путем МАПК пута путем традиционалне кинеске медицине

Берберин, изокинолински алкалоид екстрахован из традиционалних кинеских биљака као што јеПхеллодендрон, Цоптис ЦхиненсисиСанкезхен, Излаже антибактеријске, противупалне, липидне и хипогликемијске ефекте. Цхен Генг ет ал. [51] Откривено да је Берберине смањио израз П-ЕРК и П-П38 Мапк у Цорпусовом кавернозуму ДМед пацовима. Његов механизам може укључивати инхибирање П38 пута П38 МАПК / ЕРК, побољшање фиброзе пениса и сузбијање апоптозе.

Лиу ет ал. [52] Откривено је да би Берберине могла да смањи ТГФ - 1 израз и фибротичко напредовање у високој мишићним мишићима изазваним глатком мишићним глукозом. Експерименти за животиње додатно су потврдили да је Берберине побољшала функцију опуштања Цорпус Цаверрносум код дијабетичких пацова, инхибирајући ЕРК1 / 2 сигналну стазу, смањујући активност аргиназе и повећању АКТИВНОСТИ ЕНОС-а, на тај начин сузбијања апоптозе и фиброзе.

Укратко, Берберине може побољшати ендотелну дисфункцију, фиброзу и апоптозу у пенисаном ткиву инхибирајући сигналну стазу МАПК-а. Иако је истраживање улоге традиционалне кинеске медицине у побољшању ДМед-а путем МАПК пута ограничен, неке студије су показале да је ЈНК укључен у апоптозу Цорпус Цаверрносум ћелија код пацова [53] и да је ЕРК1 / 2 пута инхибира ЕНОС активности у Цорпус Цаверносуму [54], сугерирајући да је МАПК сигнализациони циљ.

 

То је у складу са резултатима који су примећени у интервенционој групи за интервенцију ПКЦ инхибитора ЛИ333531, сугеришући да основни механизам може укључивати инхибицију ПКЦ сигналног пута, вршећи заштитне ефекте на ендотелну функцију и активирање ендотелних и активирање антиплатских дела и активирајућим дисфункцијом. У клиничком испитивању који укључује 66 пацијената са дијабетичком еректилном дисфункцијом (ДМЕД), откривено је да је комбинацијаХуокуе Тонглуо Киветанг(Традиционална кинеска декорација која промовише циркулацију крви и деблокирање колатерала) са ниском дозом Тадалафил-а је показала већу ефикасност од Тадалафила, што указује да ова декоција може побољшати терапеутске ефекте у ДМЕД пацијентима и надокнађују ограничења инхибитора ПДЕ5 [66].

Укратко, традиционална кинеска медицина (ТЦМ) показује потенцијал у регулисању ПКЦ сигналног пута. Међутим, специфичне студије о његовој примени у ДМеду и даље су ограничене. Будуће истраживање требало би даље да истражи регулаторне механизме ТЦМ компоненти на ПКЦ путу и ​​њихову практичну примену у ДМед третману, чији је циљ да пружи сигурније и ефикасније терапијске могућности пацијената.

 

8 закључак и изгледи

Различити мономери ТЦМ-а и једињења могу да интервенишу у патогенезу ДМеда кроз вишеструке сигналне путеве, чиме побољшавају симптоме, побољшавајући квалитет живота пацијената и потенцијално повећавајући стопе плодности. Резиме механизама и терапијских циљева обезбеђен је у допунским материјалима проширене публикације.

Бројне студије су показале да:

Третман ТЦМ-а за ДМед не ослања се на ниједан сигнални пут. На пример,Протеин за дилонгМоже се побољшати ДМед активирањем НРФ2 / је и не / ЦГМП путеве док инхибирају пут РХОА / РХО;Схуизхи-вугонг гранулеПовршите терапеутске ефекте активирањем ПИ3К / АКТ и БЕЗ / ЦГМП путева.

Вишеструки сигнализациони путеви укључени у ТЦМ третман ДМЕД-а често комуницирају. На пример, регулација пута ПИ3К / АКТ-а може активирати не / цгмп пут, чиме се повећава и не и ЦГМП нивои и промовишу рестаурацију еректилне функције. АМПК регулише стазу НРФ2 / ХО -1, а и ПИ3К / АКТ и АМПК путеви могу модулирати МТОР да утиче на аутофагију. С1ПР1 је узводна мета и ПИ3К / АКТ и ТГФ- / СМАД путева. Молекули сигнализације као што су МАПК, ПИ3К / АКТ и ПКЦ су широко укључени у активирање и нуклеарно транслокацију НРФ2. Ови путеви такође регулишу ЕНОС за вршење антиоксидативних ефеката, на крају се побољшавају ДМЕД.

Тренутно је обилно истраживање потврдило да и ТЦМ мономери и једињења могу да изврше терапеутске ефекте регулисањем вишеструких сигналних путева. Они укључују смањење оксидативног стреса, инхибирајући упалу, модулацију аутофагије и побољшање васкуларне ендотелне дисфункције у пенису, постижући задовољавајуће резултате и демонстрирање вишеструких предности ТЦМ-а у лечењу ДМЕД-а.

Међутим, остају неколико ограничења:

Због различите компоненте и дозе различитих ТЦМ биљака или формула, механизми деловања могу се разликовати. Највише актуелних студија засновано је на емпиријским рецептима са нејасним активним састојцима, ниском обновом и недовољном научном ригором.

Механистичке студије ТЦМ-а у лечењу или спречавању ДМеда често се фокусирају на површинске појаве, са недовољним дубинским истраживањем сигналних путева. Већина студија се заснива на животињским моделима и недостаје великим клиничким подацима, укључујући вишецентер насумизиране контролисане суђења, како би се проверила ефикасност и сигурност ТЦМ-а.

Већина студија интервенције на животињама траје само 4-8 недеља, а апсорпција и метаболизам ТЦМ код животиња не могу бити идеално.

ТЦМ третман обично наглашава диференцијацију холистичке регулације и синдрома, што може смањити ефикасност код пацијената који је потребан брзи начин усавршавања због лошег усаглашености или индивидуалне варијације.

Будуће истраживање требало би да се фокусира на истраживањеОптимални омјериразних формулација ТЦМ-а,Комбиноване терапијеса другим модалитетима и спровођењемКлиничка испитивања високог квалитетада се развију персонализовани и свеобухватни планови лечења за ДМед пацијенте.

 

У резимеу

ТЦМ демонстрираМулти-стаза, више-циљана, клинички ефикасна и високо сигурна карактеристикау лечењу ДМеда. Представља широку проспект примене у интервенцији дијабетичке еректилне дисфункције. Са текућим истраживачким и технолошким напретком, очекује се да ће ТЦМ донијети нову наду пацијентима ДМед-а и побољшати њихов квалитет живота.