Лечење бубрежних болести: Како азот оксид (НО) аутоматски регулише бубрежну функцију?

За више информација:ali.ma@wecistanche.com

Део Ⅰ: Сигнализација азотног оксида у регулацији бубрега и кардиометаболичком здрављу

Маттиас Царлстром

Преваленција кардиоваскуларних поремећаја, укључујући хипертензију, и метаболичких поремећаја као што је дијабетес мелитус типа 2 (Т2ДМ), расте широм света. Ови поремећаји су уско повезани са развојем и напредовањемобољење бубрега, што значајно повећава морбидитет и морталитет пацијената. Резултирајуће друштвено економско оптерећење је огромно и хитно је потребно даље разумијевање основних патофизиолошких механизама како би се омогућио развој нових превентивних и терапеутских нутритивних и фармаколошких стратегија. Тхебубрега, кардиоваскуларни и метаболички фенотипови (тј.обољење бубрега, кардиоваскуларне болести и Т2ДМ) су међусобно повезани, што сугерише да ова тријада поремећаја дели заједничке основне патолошке механизме. Тачни узроци ових поремећаја, интеракције између система органа и сложени патофизиолошки механизам(и) који леже у основи покретања, одржавања и прогресије болести су сложени и нису у потпуности схваћени.

Цлицк то Цистанцхе прах за здравље и Цистанцхе за болести бубрега

Потенцијални механизми који могу допринети развојуобољење бубрега, кардиоваскуларне болести и Т2ДМ укључују хипергликемију, измењен метаболизам липида, упалу ниског степена, прекомерну активност ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС), повећану активност симпатичког нерава и измењену микробиоту3-6. Поред тога, неколико студија сугерисало је значајан допринос повећане производње НАДПХ оксидазе и реактивних врста кисеоника (РОС) добијених из митохондрија и оксидативног стреса у комбинацији са смањенимазот оксид(НО) биоактивност и ендотелна дисфункција7-1. НЕ (азот оксид) је краткотрајни двоатомски сигнални молекул који има вишеструке ефекте набубрега, кардиоваскуларне и метаболичке функције, укључујући модулацијубубрежниауторегулација, тубуларни транспорт течности и електролита, васкуларни тонус, крвни притисак, агрегација тромбоцита, активација имуних ћелија, хомеостаза инсулин-глукоза и функција митохондрија. Класичан поглед је такавазот оксидсинтазни (НОС) системи су главни извор ендогеног НО (азот оксид)формација. Међутим, постоји алтернативни пут којим се наводно инертни производи оксидације НО (азот оксид), односно неоргански нитрати и нитрит, подлежу серијским редукцијама да би формирали НО и друге блиско повезане биоактивне врсте азотних оксида-1.

Важна улога НО (азот оксид)у регулацији одбубрега, кардиоваскуларне и метаболичке функције у здрављу и болести довеле су до значајног интересовања за идентификацију метода за терапеутску модулацију НО (азот оксид)биоактивност. У овом прегледу разматрам физиолошке улоге НО (азот оксид), директни и индиректни ефекти којима овај молекул утичебубрегафункцијаи његову повезаност са кардиометаболичким компликацијама. Такође истичем нове приступе обнављању НО (азот оксид)хомеостаза током недостатка НОС са фокусом на алтернативни нитрат-нитрит-НО (азот оксид)пут, који се може појачати уносом исхраном, посебно једењем зеленог лиснатог поврћа.

Регулише и побољшава функцију бубрега: азот оксид (НО) и цистанцхе

Класични НО (азот оксид)синтазни системи

НЕ (азот оксид)ендогено генеришу бројне ћелије у целом телу преко три различита НОС система (Сл.1)1-1. Неуронски НОС (нНОС; познат и као НОС1) и ендотелни НОС (еНОС; такође познат као НОС3) су конститутивно изражени, док је индуцибилни НОС (иНОС; познат и као НОС2) углавном повезан са запаљенским стањима6,17.Л-аргинин, молекуларни кисеоник, НАДПХ и тетрахидробиоптерин (БХ) су подједнако важни супстрати или кофактори који доводе до еквимоларног стварања НО (азот оксид)и Л-цитрулин18,19. У ендотелу, НО изведен из еНОС-а (азот оксид)има централну улогу у регулацији крвотока и одржавању интегритета ендотела. Активност еНОС и нНОС регулише интрацелуларни калцијум, који активира калмодулин. Заузврат, калмодулин везује и повећава активност НОС ензима. Овај процес резултира НО (азот оксид)-посредована активација растворљиве гванилат циклазе (сГЦ) и повећано формирање цикличног ГМП(цГМП), који активира цГМП зависне протеин киназе. Овај сигнални пут НО-сГЦ-цГМП посредује у многим ефектима НО (азот оксид)биоактивност на кардиоваскуларне, Б и метаболичке функције20. Међутим, друге биоактивне врсте азотних оксида формиране реакцијама НО (азот оксид)може индуковати друге важне физиолошке путеве преноса сигнала, укључујући пост-транслационе модификације протеина, независно од цГМП сигнализације21-23 (Слика 1). Ове биоактивне врсте азотних оксида укључују мобилни нитрозил-хем (хем-НО (азот оксид))2, комплекси динитрозилирон²5, С-нитрозотиоли,nатроген диоксид（НО）7, азот триоксид, нитросоперсулфиди8, нитроксил и пероксинитрит3. Оксидација НО (азот оксид)за формирање стабилнијих ањона нитрит и нитрат такође обезбеђује удаљенији НО (азот оксид)-као биоактивност.

НОС се такође модулира путем сложених пост-транслационих модификација, укључујући ацилацију, нитрозилацију, фосфорилацију, ацетилацију, гликозилацију и глутатионилацију на различитим местима, као и интеракцијама протеин-протеин и регулацијом субћелијске локализације, што може повећати или смањити њихову ензимску активност{ {2}}. Акутне промене активности нНОС и еНОС у васкулатури ибубрегасу углавном модулисани путем пост-транслационих механизама, док су хроничне промене у синтези НОС регулисане измењеном транскрипцијом и транслацијом еНОС или нНОС183435. Активација иНОС-а је повезана са инфламаторним процесима и доводи до значајно виших нивоа НО (азот оксид)него оне које настају конститутивном активацијом других изоформи НОС. Резултирајуће акутно повећање НО (азот оксид)имају благотворно антимикробно дејство на бактерије, вирусе и гљивице. Међутим, индукција иНОС-а је такође повезана са хроничном инфламацијом ниског степена у кардиоваскуларним, метаболичким ибубрега поремећаји*.

Генерално се сматра да су конститутивни НОС системи главни извор ендогеног НО (азот оксид)производњу и сигнализацију у нормалним, здравим условима, али су често нефункционални у патолошким стањима укључујући кардиоваскуларне поремећаје ихронична бубрегаболест(ЦКД)7,8. Ова дисфункција је повезана са смањеним НО (азот оксид)биоактивност. Механизми који доприносе смањењу НО (азот оксид)формирање и компромитована сигнализација су мултифакторни и укључују смањену експресију НОС, ограничену доступност супстрата, раздвајање НОС, повишене нивое ендогених инхибитора НОС као што је асиметрични диметиларгинин и компромитовану сигнализацију у стањима оксидативног стреса услед директног уклањања РОС-а или оксидације хем групе у сГЦ (Фе² до Фе плус ), што га чини неосетљивим на активацију НО9,9.

Фиг. 1|НоС пут и потенцијални ефекти НоС-а на кардиоваскуларне, бубрежне и метаболичке функције.

Азот оксид(НО) се ендогено формира од три различите изоформе синтазе азот оксида (НОС): неуронски НОС (нНОС), индуцибилни (иНОС) и ендотелни НОС (еНОС). Активност ових ензима зависи од кисеоника и захтева л-аргинин и неколико кофактора (калмодулин, никотинамид аденин динуклеотид фосфат (НАДПХ), тетрахидробиоптерин (БХ4), флавин аденин динуклеотид (ФАД) и флавин мононуклеотид (ФМН)). НЕ (азот оксид)везује се за редуковано место хема (Фе2 плус) растворљиве гванилил циклазе (сГЦ), што активира овај ензим, што доводи до формирања другог гласника цикличног ГМП (цГМП) из ГТП. НЕ (азот оксид)је краткотрајни молекул који се оксидира у крви и ткивима и формира нитрит (НО3−), нитрат (НО2−) и друге биоактивне врсте азота. НЕ (азот оксид)биоактивност је повезана са бројним повољним ефектима на кардиоваскуларне,бубрежнии метаболичких система, углавном путем механизама зависних од цГМП, иако су такође пријављени и механизми независни од цГМП. Ови механизми су мултифакторски и укључују модулацију функције протеина и имуних ћелија, смањење сигнализације ангиотензина ИИ (Анг ИИ), оксидативни стрес и активност симпатичког нерва, као и модулацију митохондријалне функције. ГФР, брзина гломеруларне филтрације.

Експресија НОС изоформа у бубрезима

Експресија сва три НОСизоформа и сГЦ је пријављена убубрега, иако постоје нека одступања у погледу нивоа експресије дуж нефрона када се упореде подаци из студија на људима и животињама. Штавише, варијанте спајања нНОС и иНОС40,41 могу утицати на њихову активност и функцију. У мацула денса, пријављено је да варијанте спајања (а, , и и изоформе) имају значајан утицај на функцију нНОС, модулишући тако секрецију ренина и механизме ауторегулације.

Експресија нНОС у мацула денса и еНОС убубрегаваскулатура је доследно документована; неке, али не све студије су такође пријавиле експресију еНОС-а у тубуларним епителним ћелијама. Код нормалног, здравог човекабубрегаузорци ткива, експресија нНОС протеина и мРНА откривена је у већини сегмената нефрона, укључујући мацула денса, проксимални тубул, дебели узлазни уд (ТАЛ) Хенлеове петље, дистални тубул и сабирни канал. еНОС је експримиран само у ендотелу, а иНОС није откривен ни у једном од тестираних сегмената. Утврђено је да је експресија НОС, која је потврђена студијама активности ензима, већа у кортексу него у медули. Подаци из Атласа људских протеина подржавају ове налазе, указујући да је нНОС изражен у кортикалним тубулима, али не и у гломерулима, и да је еНОС изражен у гломерулима, али не и у тубулима. Штавише, иНОС је изражен на ниским нивоима у тубулима, али не и у гломерулима. Без обзира да ли конститутивна иНОС експресија има функционалну улогу у здравомбубрегаје контроверзно, али значајан број доказа показује повећану експресију и активност иНОС-а током патолошких стања повезаних са упалом, као што је исхемијско-реперфузиона повреда (ИРИ)4, опструкција уретера4, ендотоксемија или сепса изазвана липополисахаридима и ЦКД47,48

Нитрат-нитрит-НО (азот оксид)стаза

Редокс реакције са другим радикалима и прелазним металима, као што су оне у хем протеинима, брзо метаболишу НО (азот оксид)(т~0.05-1 с) да би се формирале друге стабилније врсте азот-оксида, укључујући нитрит и нитрат051. Како се ови ањони углавном излучујубубрези, збир њиховог укупног излучивања урином (назван НОк) током а24-х периода се често користи за процену активности НОС целог тела. Међутим, циркулишући нитрат и нитрит се такође могу претворити назад у биоактивни НО (азот оксид)врсте путем ендогене серијске редукције, односно нитрат-нитрит-НО (азот оксид)путања1-13 (СЛИКА 2).

Штавише, унос исхраном значајно доприноси збиру нитрата и нитрита у телу-5. Прогутани нитрат који улази у циркулацију активно преузимају пљувачне жлезде, а затим се концентришу и излучују пљувачком (овај процес је познат као ентеросаливарна циркулација нитрата)45. Акумулирани докази показују да комензалне бактерије у усној дупљи имају кључну улогу у првом кораку редукције нитрата у нитрит34. У киселом миљеу желуца, прогутани нитрит се брзо протонира и неензимски формира НО (азот оксид)и друге врсте азота са својствима нитроза и нитрирања7. Међутим, већина прогутаног нитрата/нитрита се брзо и ефикасно реапсорбује у гастроинтестиналном систему и улази у циркулацију где постоји неколико неензимских (деоксихемоглобин, оксимиоглобин) и ензимских система (ксантин оксидоредуктаза (КСОР), митохондријски комплекси и цитохроми јетре) редукују нитрит у НО (азот оксид) 859. Нитрати и нитрит могу сигнализирати не само путем класичног пута НО-сГЦ-цГМП, већ и путем механизама деловања нитрата и азота (ил) који су посредовани другим биоактивним врстама азота независно од сигнализације сГЦ-цГМП (Слика 3) . Ове биоактивне врсте азота могу утицати на различите ћелијске функције путем модификације протеина, липида, нуклеозида, метала и транзитне ротације/транснитрозилације.

За разлику од НОС-зависног НО (азот оксид)генерације, нитрат-нитрит-НО (азот оксид)пут је независан од кисеоника и потенцира се у условима ниске тензије кисеоника (тј. хипоксије и исхемије) и ниског пХ-. Овај ефекат се може објаснити ефикаснијом неензимском редукцијом нитрита протонацијом у киселијим условима3. Током хипоксичних стања, појачана активност ензима као што је КСОР и формирање деоксихемоглобина такође доприносе повећању биоактивности НО. (азот оксид)олакшавањем редукције нитрита, а потенцијално и нитрата, у НО (азот оксид) 34. Међутим, сигнализација од стране биоактивних врста нитрата и нитрита такође се јавља током нормоксије код људи, што је доказано смањењем крвног притиска и вазодилатацијом након третмана нитратима, односно нитритима (о чему се даље говори у наставку).

Слика 2|Генерисање биоактивног НО (азот оксид)код сисара. Азот оксид(НО) се класично сматра да се формира путем НО синтазе (НОС), али се такође може генерисати путем фундаментално другачијег механизма, путем нитрата (НО3-)-нитрита (НО2-)-НО. У условима нормалне напетости кисеоника и пХ вредности, НО и друге биоактивне врсте азота се оксидују да би формирале неорганске нитрите и нитрате у крви и ткивима. Циркулишући НО3− и НО2− се могу редуковати назад на НО и друге биоактивне врсте азота преко неензимских и ензимских система. Овај алтернативни пут генерисања НО је од посебног значаја током ниске тензије кисеоника (то јест, исхемије и хипоксије) и киселих стања. Поред НО3- изведеног из НОС-а, који се формира након оксидације НО, неоргански нитрат из исхране је главни фактор који доприноси акумулацији овог ањона у телу. Посебно, зелено лиснато поврће и цвекла садрже висок ниво неорганских нитрата. Коменсалне оралне бактерије су кључне за редукцију НО3− у НО2−, док се конверзија НО2− у НО дешава у киселом миљеу желуца и циркулације као резултат неензимских и ензимских система (на пример, деоксихемоглобин (деокси -Хб), деоксимиоглобин (деокси-Мб), ксантин оксидоредуктаза (КСОР) и митохондријски комплекси). еНОС, епителни НОС; иНОС, индуцибилни НОД; нНОС, неуронски НОС.

Слика 3|цгМп независна сигнализација путем биоактивних врста азота. Тхеазот оксидсистеми синтазе (НОС) и серијске редукције нитрата (НО3−) и нитрита (НО2− доводе до стварања азотног оксида (НО•) и других биоактивних азотних врста. Ове врсте могу бити подвргнуте реакцијама нитрације или нитрозације/нитрозилације независно од цикличног ГМП-а (цГМП) сигнализира и модификује протеине, липиде, нуклеозиде и метале, као и индукује транслитерацију, која може да промени експресију гена, сигнализацију рецептора, активност ензима и митохондријалну функцију и изазове антиоксидативне, антиинфламаторне, антифибротичке и инотропне ефекте. ДНИЦ, динитросилирон комплекс ; еНОС, епителни НОС; хем-НО, нитрозил-хем; иНОС, индуцибилни НОС; Н2О3, дизот триоксид; нНОС, неуронски НОС; НО2•, азот диоксид; ОНОО-, пероксинитрит; СНО, С-нитрозотиоли.

Улога НО (азот оксид)у ауторегулацији бубрега

Реналауторегулаторни механизми функционишу заједно како би одржали релативно константан проток крви и брзину гломеруларне филтрације (ГФР) упркос варијацијама убубрежниперфузиони притисак у широком опсегу (80-180ммХг). Ови механизми су кључни за спречавање баротрауме5.

Миогени одговор и тубулогломеруларна повратна спрега Ауторегулација је у великој мери посредована миогеним одговором, тубулогломеруларном повратном спрегом (ТГФ) изведеном из мацула денса и њиховим интеракцијама5. Оба механизма регулишу пре-гломеруларни тонус првенствено кроз промене у пречнику аферентне артериоле, која је ефекторно место. Штавише, тон и контрактилност аферентних артериола су модулисани концентрацијом и интеракцијом неколико ендогених вазоактивних супстанци, укључујући НО. (азот оксид), ангиотензин ИИ(Анг ИИ) и аденозин, унутар јукстагломеруларног апарата, као и активношћу симпатичког нервног система-7.

Механизми који доприносе миогеним и ТГФ одговорима и њиховим сложеним интеракцијама у здрављу, хипертензији,обољење бубрега, и дијабетес, укључују промене у НО (азот оксид)и РОС сигнализација. Миогени ТГФ као и њихова интеракција су мод-одговор и Тиулирани су НО изведеним из НОС (азот оксид). Ефекти неселективних и селективних инхибитора НОС набубрежниауторегулација, посредована миогеним и ТГФ одговорима, процењена је у различитим експерименталним моделима. Код пацовабубрезиин виво, почетно повећање убубрежниваскуларни отпор током првих 5 секунди након повећања перфузионог притиска, који одговара миогеном одговору, био је у великој мери преувеличан у окружењу неселективне инхибиције НОС48. Међутим, није примећен већи ефекат инхибиције НОС у каснијој фази (5-25 с) након повећања перфузионог притиска, што одговара ТГФ одговору. Друга студија на пацовима ин виво показала је да инхибиција НОС смањује васкуларну проводљивост и повећава миогени одговор, што је доказано наглим смањењем повећања васкуларне адмитансе (у региону који одговара миогеном одговору) и стрмијом регресијом адмитансе на фреквенцију. Штавише, селективна инхибиција нНОС у мацула денса није изазвала значајну вазоконстрикцију, али је потенцирала миогени одговор, што указује на интеракцију између два ауторегулаторна одговора. Код пацова хидронефротскибубрегапрепарати којима недостаје функционални ТГЕ, инхибиција НОС није имала утицаја на промене пречника аферентне артериоле изазване притиском (односно миогени одговор). Екс виво експерименти коришћењем изолованих и перфузираних појединачних артериола нису показали никакве разлике у одговорима артериола након повећаног перфузионог притиска (тј. миогеног одговора) између судова еНОС нокаут мишева и контрола дивљег типа*. Друга студија која је користила ин витро препарате јукстамедуларних нефрона перфузираних крвљу показала је да инхибиција нНОС повећава ауторегулаторни одговор артериола на повећан перфузиони притисак7.

Ови налази јасно указују на важну улогу НО изведеног из НОС (азот оксид)инбубрежниауторегулација. Допринос еНОС-а у односу на нНОС у модулирању миогених одговора се расправља због различитих налаза у зависности од експерименталног окружења. Међутим, доступни подаци подржавају доминантну улогу НО-производа мацула денса нНОС (азот оксид)у пригушивању брзине и јачине миогеног одговора5. Тачни ћелијски догађаји којима НО (азот оксид)ублажава контракцију глатких мишићних ћелија аферентних артериоларних васкуларних ћелија током миогених одговора су непотпуно схваћени5. НО, цГМП или његова циљна протеин киназа Г(ПКГ; такође познат као ПРКГ1) и циклични аденозин монофосфат или протеин киназа А могу пригушити Ца2² сигнализацију или осетљивост, а самим тим и умерене артериоларне тонове73, преко више механизама, на пример, инхибицијом напонских покрета. калцијумове канале или катјонске канале пролазног рецепторског потенцијала, активирањем калијумских канала велике проводљивости активираних калцијумом, супресијом активности АДП-рибозил циклазе и на тај начин доводи до смањене мобилизације Ца2* посредоване ријанодинским рецептором или интеракцијом посредованом НО-ом и/или уклањањем РОС.

ТГФ механизми се у великој мери активирају повећаним тубуларним оптерећењем натријум-хлоридом на мацула денса, што повећава активност апикалног На'-Кт-2Цл-котранспортера (НКЦЦ2; такође познат као СЛЦ12А1) и заузврат других тубуларних транспортера , што доводи до стварања и/или метаболизма АТП-а и стварања аденозина. Резултирајућа активација аденозинских А,(РЕФС3,74) и/или пуринергичких П,(РЕФ7) рецептора на суседним васкуларним глатким мишићним ћелијама стимулише сигнализацију зависну од калцијума и контракцију аферентне артериоле76(Сл.4). Доступни докази сугеришу да је нНОС у великој мери изражен у ћелијама мацула денса и да има функционалну улогу у регулацији ТГФ-а и барем у краткорочној регулацији запреминске хомеостазе. Ране ин виво студије микропунктуре на пацовима показале су да је локална фармаколошка инхибиција НОС у мацула денса повезана са смањеним гломеруларним капиларним притиском, што указује на сензибилизован и преувеличан ТГФ одговор. Ово смањење гломеруларног капиларног притиска након инхибиције НОС уклоњено је истовременом тубуларном применом фуросемида блокатора НКЦЦ2. Накнадне студије које су користиле различите приступе (на пример, ек виво двоструки микроперфузиони ЈГА препарати и трансгени нНОС нокаут мишеви0) пружиле су додатне доказе да нНОС пригушује ТГФ одговоре. Компромитована функција нНОС у мацула денса је умешана у хипертензију,бубрегаболести дијабетес 81. Ране експерименталне студије су показале да спонтано хипертензивни пацови и Милан хипертензивни сој пацова имају абнормалну функцију нНОС и да хронична инхибиција нНОС повећава осетљивост на ТГФ, смањује ГФР и излучивање соли и воде и последично доводи до хипертензије. Иако је нНОС изражен у људскомбубрега3, његова функционална улога токомбубрежниауторегулација у здрављу и болести је још увек у великој мери неистражено поље.

Све у свему, физиолошки значај интеракција између васкуларних и тубуларних механизама који посредују у ауторегулацији убубрегаостаје неухватљиво. На ове интеракције утиче равнотежа позитивних и негативних модулатора вазомоторног тонуса аферентних артериола, које могу генерисати мацула денса и тубуларне ћелије. НЕ (азот оксид)утицајибубрежнимиогени одговор и ТГФ као и њихове интеракције, али примарни извор НО (азот оксид)генерације се још увек расправља.

Медуларни проток крви и натриуреза притиска Тхебубрегамедула се перфундира из кортикалних артериола и васа рецта капиларног система јукстамедуларних нефрона. Мерење медуларног крвотока је знатно сложеније од мерења кортикалног крвотока, што би делимично могло објаснити варијабилне резултате у погледу ефикасности медуларне ауторегулације у различитим студијама и врстама. Десцендентна васа рецта окружена је контрактилним перицитима који могу да генеришу миогени одговор8. Описани су различити ауторегулаторни одговори у људској спољашњој медуларној десцендентној васа рецта различитих пречника. У сегментима великог пречника, контракције су примећене као одговор на повећани луминални притисак, док НО (азот оксид)примећена је значајна промена код оних са малим пречником. Иста студија је показала констрикцију силазног васа рецта зависно од концентрације као одговор на Анг ИИ. Такође је показано да инхибиција НОС изазива сужење изолованог пацова који се спушта у ваза рецта; ова вазоконстрикција би се могла поништити НО (азот оксид)донора или фармаколошком инхибицијом оксидативног стреса коришћењем инхибитора НОКС или миметика супероксид дисмутазе87.

Паракрини агенси укључујући НО (азот оксид), простагландини и АТП су предложени да модулирају медуларну ауторегулацију и натриуретичке одговоре притиска. У препаратима јукстамедуларног нефрона пацова, инхибиција мацула денса нНОС довела је до значајног повећања миогене контракције аферентне артериоле као одговора на повећан перфузиони притисак1,889. Насупрот томе, стимулација НО (азот оксид)производња у овим препаратима нефрона је умањила контракцију индуковану притиском кортикалне радијалне артерије и аферентних артериола смањењем ауторегулаторних одговора.

Постоје две главне хипотезе у вези са интеракцијама измеђубубрежниауторегулација и натриуреза притиска као одговор на повећањебубрежниперфузиони притисак са одличном ауторегулацијом кортикалног крвотока у присуству или одсуству ефикасне ауторегулације медуларног крвотока. Главна разлика између ових хипотеза односи се на фактор(е) посредника и релативну важност примарне промене убубрежникор-тикални БР (азот оксид)генерација наспрам примарне промене у медуларном крвотоку. Генерално, нагиб натриуретичког одговора на повећанбубрежниперфузиони притисак је ослабљен инхибицијом НОС. Штавише, повећана активност РААС, активност симпатичког нерва и прекомерно формирање РОС, посебно убубрегамедула, може инхибирати натриурезу притиска.

Абнормално НЕ (азот оксид)хомеостаза у комбинацији са повећањем Анг И и РОС и аномалијабубрежниауторегулација (било повећана активност која доприноси хипертензији или смањена активност у хроничном стању) је демонстрирана у експерименталним моделима хипертензије (на пример, спонтано хипертензивни пацов, Милан хипертензивни сој пацова, Дахл пацов осетљив на со, Голдблатт реноваскуларна хипертензија, Хипертензија изазвана Анг ИИ, хипертензија ДОЦА соли, смеђи норвешки пацов), ЦКД (на пример, смањенбубрежнимасовни модели) и Т2ДМ (на пример, гојазни Зуцкер дијабетички пацов и хронична дијета са високим садржајем масти). Заједно, ове студије сугеришу да је повећанабубрежниауторегулација (посебно ТГФ) може допринети развоју хипертензије, док је смањенабубрежниауторегулација може довести и до нефропатија изазваних хипертензијом и дијабетесом.

Слика 4|ефекти бр (азот оксид)на транспортере натријума у ​​нефрону.

Азот оксид(НО) се генерално сматра да инхибира тубуларну реапсорпцију натријума дуж нефрона. Међутим, добијени су различити резултати у акутним и хроничним стањима, у различитим експерименталним окружењима (ин виво наспрам ек виво или ин витро) и код различитих врста. Штавише, ефекти НО (азот оксид)изгледа да руковање тубуларним натријумом (На плус ) зависи од хормонске активности, посебно преко интеракције са системом ренин-ангиотензин-алдостерон. У проксималном тубулу, неуронски НО (азот оксид)Извештава се да НО добијен из синтазе (нНОС) и ендотелијалног НОС (еНОС) инхибира базолатералну натријум-калијумову пумпу (На плус /К плус -АТПаза) и апикални измењивач натријум/водоник 3 (НХЕ3), као и да модулише активност базолатералног На плус /ХЦО3− котранспортера. У дебелом узлазном краку (ТАЛ) Хенлеове петље, НО изведен из еНОС-а (азот оксид)инхибира НХЕ3 и такође може инхибирати апикални На плус -К плус -2Цл− котранспортер (НКЦЦ2). НО добијен из еНОС-а такође инхибира НКЦЦ2 у ћелијама мацула денса. Активација нНОС у мацула денса може инхибирати паракрину сигнализацију посредовану преко аденозин трифосфата (АТП) и аденозина (АДО), који чини део тубулогломеруларног повратног механизма након активације пуринергичких рецептора П2 и/или аденозина А1 који се налазе на васкуларним глатким мишићним ћелијама у аферентна артериола. Експресија нНОС-а је демонстрирана у дисталном тубулу, али потенцијални ефекти НО (азот оксид)о специфичним транспортерима у овом сегменту нефрона (на пример, На плус /Цл− котранспортер) тренутно нису јасни. Коначно, у сакупљању ћелија канала, НО изведен из нНОС (азот оксид)може инхибирати епителни натријум канал (ЕНаЦ).

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ДЕО Ⅱ