Третмани за хроничну бубрежну болест: систематски преглед литературе о рандомизованим контролисаним испитивањима

edmund.chen@wecistanche.com

УВОД

Процењује се да 840 милиона људи широм света има хроничну болестобољење бубрега(ЦКД) [1], који је био одговоран за 1,2 милиона смртних случајева и 35,8 милиона година живота прилагођених инвалидности у 2017. [2]. Међутим, само 12 одсто оболелих је свесно свог стања [3]. ЦКД се дијагностикује када процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР) падне испод 60 мЛ/мин/1,73 м2 или када је однос албумин-креатинин у урину (УАЦР) једнак или већи од 30 мг/г током 3 месеца или дуже [4]. Како ЦКД напредује, трошкови здравствене заштите расту и квалитет живота везан за здравље (ХРКоЛ) се смањује, са највећим трошковима и оптерећењем ХРКоЛ-а повезаним саинсуфицијенција бубрега(еГФР \15 мЛ/мин/1,73 м2) [5, 6]. Нежељени клинички исходи, коришћење и трошкови здравствене заштите, као и оптерећење болести такође се повећавају како се албуминурија погоршава [7–9], а УАЦР 30–300 мг/г (умерено повећан) па чак и [300 мг/г (знатно повећан) сада се сматрају важним предиктори ризика за напредовање ЦКД, кардиоваскуларне догађаје и морталитет [4]. Рана идентификација и фармаколошка интервенција могу стога одложити или спречити прогресију ХББ. Тренутне смернице препоручују коришћење инхибитора ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС) (било инхибитора ензима који конвертује ангиотензин или блокатора рецептора ангиотензина) да би се одложило или спречило напредовање ЦКД [4]. Клиничка испитивања других класа лекова за повећање инхибитора РААС, одлагање прогресије и побољшање исхода једва да су испунила своје примарне крајње тачке [10], осим инхибитора котранспортера натријум-глукозе 2 (СГЛТ2). У почетку развијени као агенси за снижавање глукозе у крви, извештаји обубрежнии кардиоваскуларне користи код пацијената са дијабетесом типа 2 (Т2Д) [11–14], као и кардиоваскуларне користи код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом (ХФ) [15–17], подстакли су процену СГЛТ2 инхибитора код пацијената са ЦКД који већ примају стандард лечења са РААС инхибиторима. Овај систематски преглед литературе истраживао је третмане који су процењени код пацијената са ЦКД од 1990. године како би се омогућила процена савремених података у односу на целокупни пејзаж лечења.

Кључне речи:албуминурија; Смртност од свих узрока; Хронична болест бубрега; дијабетес; Процењена брзина гломеруларне филтрације; Инсуфицијенција бубрега; бубрежни

ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛЕСТИ БУБРЕГА/БУБРЕГА

МЕТОДЕОвај систематски преглед литературе спроведен је у складу са препорукама Цоцхране-а [18], Центра за прегледе и дисеминацију [19] и Националног института за изврсност здравља и неге [20]. Протокол је регистрован на ПРОСПЕРО (ЦРД42020190152). Овај чланак је заснован на претходно спроведеним студијама и не садржи нове студије са људима или животињама које је урадио било који од аутора.

Извори података и претрагеКористећи термине наведене у Додатном материјалу, претражили смо МЕДЛИНЕ, Ембасе и Цоцхране библиотеку за рецензиране чланке објављене између 1990. и 2. новембра 2020., који су објавили резултате проспективних, паралелно дизајнираних рандомизираних контролисаних испитивања која су процјењивала фармаколошке третмане за пацијенте у доби 18 година или више са ЦКД и албуминуријом. Филтери за претрагу за МЕДЛИНЕ и Ембасе су добијени од Сцоттисх Интерцоллегиате Гуиделине Нетворк [21], а за Ембасе их је прилагодио Цоцхране [22]. У складу са смерницама за укључивање сиве литературе [18–20, 23], претражени су и зборници кључних међународних конференција и регистри испитивања (Допунски материјал). Публикације које нису на енглеском језику, прегледи, студије случаја, извештаји о случајевима, зборници конференција (осим оних идентификованих у претрази описаној изнад) и студије на животињама су искључени.

Пробни изборНакон уклањања дупликата из комбинованих резултата претраге, два независна рецензента су прегледала идентификоване сажетке у односу на унапред дефинисане критеријуме подобности (Табела 1). Апстракти за које се сматрало да испуњавају услове за укључивање су затим упоређени, а сва неслагања су решена заједнички или од стране трећег рецензента. Овај независни процес двоструког прегледа поновљен је на чланцима са пуним текстом како би се идентификовала коначна листа испитивања која испуњавају услове за укључивање у овај преглед.Екстракција података и оцењивање квалитета Податке је издвојио један рецензент и потврдио други, а неслагања је решио трећи (додатни материјал). Бинарне варијабле су укључивале испитану популацију, број или пропорцију пацијената који су доживели неки догађај и стопе инциденције по популацији или времену особе. Континуиране варијабле и варијабле времена до догађаја укључивале су однос опасности (ХР), однос шансе, релативни ризик, средњу вредност, медијану, стандардну девијацију, стандардну грешку, опсег, 95 процената интервала поверења (ЦИ), интерквартилни опсег и П вредност. Претпостављало се да резултати пријављени без П вредности или 95 процената ЦИ нису статистички значајни. Претпоставља се да су резултати пријављени са П \ 0.05 или са 95 процената ЦИ који не прелазе 1.0 за ХР или релативни ризик статистички значајни. Ризик од пристрасности и квалитет извештавања процењени су коришћењем осам питања из ПМГ24 шаблона за подношење доказа компаније (НИЦЕ процес процене јединствене технологије) [24], који је развијен на основу претходних препорука [19]. Били су потребни одговори са „да“, „не“ или „нејасно због неадекватног извештавања“. У зависности од питања, одговори са „да“ или „не“ могу указивати на већи или мањи ризик од пристрасности (додатни материјал).

Усклађеност са етичким смерницамаОвај чланак је заснован на претходно спроведеним студијама и не садржи нове студије са људима или животињама које је урадио било који од аутора.

РЕЗУЛТАТИ 

Резултати претрагеУкупно је идентификовано 40.550 записа (слика 1). Након уклањања 20.773 дупликата, 19.777 сажетака је прегледано у односу на критеријуме подобности, а 19.557 је искључено. Прегледани су пуни текстови 220 чланака, а 121 је искључен (Табела С1). Додавање још једног чланка, идентификованог током претраге зборника конференције, резултирало је са 100 квалификованих чланака који су дали податке за 89 рандомизованих контролисаних испитивања (Табела 2). објављено пре 2010. Четрдесет три испитивања (48,3 одсто) била су фаза 3 (н=29), фаза 4 (н=10), фаза 2/3 (н=3) или фаза 3/4 (н=1), а већина је била двоструко слепа (61,8 процената) или отворена (32,6 процената) (слика С1а, б). Четрдесет шест испитивања (51,7 процената) није пријавило своју пробну фазу. Већина студија је укључила 50–100 пацијената по руци, иако је 10 спроведених након 2004. укључивало више од 1000 пацијената по руци [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Четрдесет три испитивања (48,3 одсто) укључила су пацијенте са Т2Д, 29 пацијената са или без Т2Д (32,6 одсто), и 17 пацијената без Т2Д (19,1 одсто). У свим укљученим испитивањима, 75,5 процената пацијената је имало Т2Д (слика С2а, б). Сви пацијенти су праћени најмање 12 недеља, иако је средња или медијана праћења продужена на најмање 12 месеци у 60 студија (67,4 процената) и најмање 24 месеца у 38 студија (42,7 процената).

Антихипертензиви су били најчешћа интервенција процењена у целини, али су била отприлике двоструко чешћа у испитивањима пацијената без Т2Д (88 процената) него у испитивањима пацијената са (42 процената) или са или без (45 процената) Т2Д. Средства за снижавање глукозе у крви такође су била уобичајена у испитивањима пацијената са Т2Д (37 процената). Најчешћи компаратори били су плацебо у испитивањима пацијената са Т2Д (53 процента) и активни компаратори у испитивањима пацијената без (53 процента), или са или без (38 процената) Т2Д. Плацебо је такође био уобичајен у испитивањима пацијената без (35 процената), или са или без (34 процента) Т2Д (слика С3а, б).

Основне карактеристике пацијенатаУ више од 80 процената испитивања, 50–1{{20}0 процената пацијената су били мушкарци (слика С4). Просјечни распони старости били су 51.{58}}–72,1 година у испитивањима пацијената са или без Т2Д (осим једног испитивања са средњим распоном старости од 34–35 година [82]), 53,8–70. 2 године у испитивањима пацијената са Т2Д (осим једног испитивања са средњим распоном старости од 34,0–35,0 година [66] и једног испитивања са средњом старошћу од 33 године [65]), и 44,4–71,0 година у испитивањима пацијената без Т2Д. Док је етиологија ЦКД, осим дијабетичке нефропатије, ретко пријављивана у испитивањима пацијената са Т2Д, 13 испитивања (14,6 процената) пацијената без Т2Д и 16 (18,0 процената) пацијената са или без Т2Д је пријавило гломерулонефритис као кључну етиологију ЦКД С2а, б). Просечни еГФР се кретао између 13,9 и 102,8 мЛ/мин/1,73 м2, укључујући две студије које су укључивале пацијенте са средњом еГФР [90 мЛ/мин/1,73 м2 (Табела С3) [38, 59]. Испитивања су најчешће пријављивала албуминурију као УАЦР (50,6 процената), са средњим УАЦР у распону између 29,9 и 2911,0 мг/г. Друга испитивања су објавила УАЦР путем категоризације у нормо-, микро- или макроалбуминурију (16,9 процената), стопу излучивања албумина (12,4 процента), стопу излучивања протеина (20,2 процента), однос протеина и креатинина (18,0 процената) или албумин у урину вредност (13,5 процената) (Табела С4а–ф).

ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА/БУБРЕГА

Тридесет и једно испитивање (34,8 процената) укључивало је пацијенте са претходном историјом кардиоваскуларних болести, са пропорцијом пацијената у распону од 1,7 процената до 92.0 процената, иако је историја кардиоваскуларних болести или недоследно дефинисана или уопште није дефинисана ( Табела С5). Четрнаест студија (15,7 процената) укључивало је пацијенте са ХФ, при чему се удео пацијената кретао од 0,6 процената до 43,1 процената (Табела С6). Осамдесет и два испитивања (92,1 одсто) пријавила су систолни и дијастолни крвни притисак (Табела С7).

Цомпосите ОутцомесИдентификовано је 57 композитних крајњих тачака, од којих је само 13 коришћено у више од једног испитивања (слика С5а, б). Комбиновани исходи су резимирани у табели С8. Дванаест испитивања (13,5 процената) пријавило је значајно смањење ризика од композита који садржеинсуфицијенција бубрегаплус једно или више удвостручавања серумског креатинина, смањење еГФР (Ц 40 процената или Ц 50 процената), морталитет (од свих узрока,бубрежни,или кардиоваскуларни), инфаркт миокарда (МИ), мождани удар, прогресија албуминурије или друго (Табела 3). Ово укључује испитивања објављена пре 2013. године у којима се процењују инхибитори РААС лосартан (РЕНААЛ, РОАД) [61, 112], рамиприл (РЕИН-1, ААСК) [115, 123], ирбесартан (ИДНТ) [62], валсартан (КВТ) [83] и беназеприл (РОАД, и неименовано испитивање) [112, 113] код пацијената са, без или са или без Т2Д. Такође су укључена испитивања објављена 2019. године у којима се процењује инхибитор дипептидил пептидазе 4 линаглиптин (ЦАРМЕЛИНА) [34], антагонист рецептора ендотелина А атрасентан (СОНАР) [47] и антагонист нестероидних минералокортикоидних рецептора фифинеренон (ФИДЕЛИО-ДКД) [26 код пацијената са Т2Д, као и СГЛТ2 инхибитор канаглифлфлозин (ЦРЕДЕНЦЕ) [27] код пацијената са Т2Д и УАЦР [300–5000 мг/г. Други инхибитор СГЛТ2, дапаглиффлозин, значајно је смањио ризик од композитних крајњих тачака које садржеинсуфицијенција бубрегаи најмање 50 процената смањења еГФР плус кардиоваскуларне и/илибубрежниморталитет код пацијената са или без Т2Д и УАЦР 200–5000 мг/г (ДАПА-ЦКД) [25].Инсуфицијенција бубрегакао независни исход је пријављен у наставку Четири испитивања (4,5 процената) пријавила су значајно смањење ризика од композита који садрже кардиоваскуларни морталитет безинсуфицијенција бубрега, плус најмање једно од удвостручавања серумског креатинина,бубрежниморталитет, ИМ, мождани удар, хоспитализација због ХФ или хоспитализација због ХФ или нестабилне ангине пекторис (Табела 3). Ово укључује испитивања ЦАРМЕЛИНА [34], ФИДЕЛИО-ДКД [26] и ЦРЕДЕНЦЕ [27], као и ДАПА-ЦКД испитивање дапаглиффлозина, које је значајно смањило ризик од композитне крајње тачке која укључује кардиоваскуларни морталитет и хоспитализацију због ХФ [ 25]. Насупрот томе, ризик од композитне крајње тачке која обухвата кардиоваскуларни морталитет и хоспитализацију због ХФ или нестабилне ангине порастао је у БЕАЦОН испитивању бардоксолон метила, активатора фактора 2 повезаног са нуклеарним фактором 1 (2) који је повезан са еритроидом, иако су пацијенти у овом испитивању имали ЦКД стадијум 4, Т2Д и медијана УАЦР 320 мг/г [73].

Ренал Оутцомес Инсуфицијенција бубрегаИнсуфицијенција бубрега(раније крајња фазаобољење бубрегаили крајња фазабубрежна болест[124]) настаје када еГФР опадне испод 15 мЛ/мин/1,73 м2 (ЦКД стадијум 5) и пацијенту је потребнабубрегасупституциона терапија (ранијебубрежнисупституциона терапија [124]) у облику трансплантата или дијализе [4]. Тридесет и два испитивања (36.0 процената) пријавила су број пацијената који су напредовали уинсуфицијенција бубрега(Табела С9). Значајно смањење ризика примећено је у седам студија (7,9 процената): испитивање лосартана РЕНААЛ код пацијената са Т2Д и УАЦР Ц 30{{30}} мг/г (П {{5} }.002) [61], РОАД испитивање оптималних антипротеинуричких доза лосартана (П=0.046) и беназеприла (П=0.042) код пацијената без Т2Д [112], неименовано испитивање конвенционално дозираног беназеприла код пацијената без Т2Д (П=0.02) [113], испитивања РЕИН-1 и ААСК рамиприла код пацијената без Т2Д (оба П=0.01) [ 115, 118], ЦРЕДЕНЦЕ испитивање канаглиффлозина (П=0.002) [27] и ДАПАЦКД испитивање дапаглиффлозина (ХР 0,64; 95 процената ЦИ 0,50–0,82) [25].

Дијализа и трансплантацијадијализа,трансплантација бубрега, или оба су пријављена у 17 (19,1 процената), седам (7,9 процената) и два испитивања (2,2 процента), респективно (табела С10). Значајни исходи били су ограничени на три испитивања (3,4 процента). Средство за снижавање липида пробукол продужило је средње време до почетка дијализе у испитивању пацијената са Т2Д и УАЦР [3{{20}}0 мг/г (П=0.009 ) [71], а број пацијената који су започели дијализу је значајно смањен у испитивању пацијената без Т2Д који су примали РААС инхибитор каптоприл (П \0,005) [121], као и пацијената који су примали дапаглифлфлозин у испитивању ДАПАЦКД (ХР 0,66; 95 процената ЦИ 0,48–0,90) [25].

Смањење функције бубрегаПроценат опадања еГФР, средњи пад еГФР и коначна мерења еГФР на крају праћења пријављени су у 11 (12,4 процената), 30 (33,7 процената) и 25 (28,1 процената) испитивања, респективно (табела С11а–ц ). Број пацијената који су достигли пад еГФР од 50 процената је значајно смањен у четири испитивања (4,5 процената): СОНАР испитивање атрасентана код пацијената са Т2Д и УАЦР 300–5000 мг/г (П=0.038) [47], ЛОРД испитивање агенса за снижавање липида аторвастатина код пацијената са или без Т2Д (П=0.023) [95], и ДАПА-ЦКД испитивање дапаглиффлозин (ХР 0,53; 95 процената ЦИ 0,42–0,67) [25]. У ПРЕДИЦТ испитивању агенса дарбепоетина алфа који стимулише еритропоезу, број пацијената без Т2Д који су достигли пад еГФР од 50 процената је такође значајно смањен међу онима који циљају већи (11–13 г/дЛ) у односу на нижи (9–11 г/ дЛ) ниво хемоглобина (П=0.008); међутим, циљање на виши ниво хемоглобина се није побољшалобубрегаукупни резултати [106]. Број пацијената који су достигли пад еГФР од најмање 40 процената значајно је смањен у ФИДЕЛИОДКД испитивању фифинеренона (ХР 0.81; 95 процената ЦИ 0.72–0.92) [26].

Двадесет студија (22,5 процената) пријавило је број пацијената који су удвостручили свој серумски креатинин (Табела С12). Значајно смањење ризика примећено је у седам испитивања (7,9 процената): СОНАР испитивање атрасентана (П=0.0055) [47], ФИДЕЛИОДКД испитивање фифинеренона (ХР { {13}}.68; 95 процената ЦИ 0.55–0.82) [26], испитивање РЕНААЛ лосартана (П=0.006) [61], РОАД испитивање оптималних антипротеинуричких доза лосартана (П=0.040) и беназеприла (П=0.041) [112], неименовано испитивање конвенционалних доза беназеприла (П=0. 02) [113], ИДНТ испитивање ирбесартана (П \0,001 наспрам амлодипина, П=0.003 наспрам плацеба) [62] и ЦРЕДЕНЦЕ испитивање канаглиффлозина (П \0,001) [27].

ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛ БУБРЕГА/БУБРЕГА

Отказивање срцаЧетрнаест студија (15,7 процената) пријавило је инциденцију ХФ (Табела С13), са значајним смањењем уоченим у два испитивања (2,2 процента): АСЦЕНД испитивање антагониста ендотелинског типа А рецептора авосентана код пацијената са Т2Д (П=0.008 са 25-мг дозом, П=0.05 са 50-мг дозом) [57] и ИДНТ испитивањем ирбесантана (П=0.004 наспрам амлодипина, П=0.048 наспрам плацеба) [64].Хоспитализација за ХФ или нестабилну ангинуХоспитализација због ХФ и хоспитализација због нестабилне ангине су пријављена у 10 (11,2 процента) и два испитивања (2,2 процента), респективно (Табела С14). Значајно смањење хоспитализације због ХФ примећено је у два испитивања (2,2 процента): РЕНААЛ испитивање лосартана (П=0.005) [61] и ЦРЕДЕНЦЕ испитивање канаглиффлозина (П \ 0,001) [27]. Насупрот томе, бардоксолон метил је значајно повећао хоспитализацију због ХФ у БЕАЦОН испитивању (П \0,001) [73].МИ и мождани ударДвадесет четири испитивања (27.0 процената) пријавила су акутни, нефатални или фатални ИМ, а 25 испитивања (28,1 проценат) пријавило је нефатални или фатални мождани удар (табеле С15 и С16). Значајно смањење ИМ примећено је код пацијената који су примали блокатор калцијумских канала амлодипин у ИДНТ испитивању (П=0.021 наспрам плацеба) [64]. Уочено је значајно смањење нефаталног можданог удара у СОНАР испитивању атрасентана (П=0.0021) [47] и значајно смањење исхемијског (П=0.0073) или било ког можданог удара (П=0.01) примећени су у СХАРП испитивању комбинације агенаса за снижавање липида симвастатина и езетимиба код пацијената са или без Т2Д [93]. Супротно томе, уочено је значајно повећање фаталног или нефаталног можданог удара у испитивању ТРЕАТ код пацијената са стадијумима 3–4 ЦКД и Т2Д који су примали дарбепоетин алфа (П \ 0,001) [75].

Морталити ОутцомесСмртност од свих узрокаШездесет три испитивања (70,8 процената) пријавила су смртност од свих узрока (АЦМ) (Табела С17), уз значајно смањење уочено у ДАПА-ЦКД испитивању дапаглиффлозина (П=0.004) [25].Кардиоваскуларна и бубрежна смртностКардиоваскуларни ибубрежнисмртност је пријављена у 18 (20,2 посто) и девет студија (10,1 посто), респективно, без уочених значајних исхода (Табела С18).Други ренални исходиеГФР СлопесНагиби еГФР пријављени су у 15 студија (16,9 процената), при чему је пад еГФР значајно смањен у три испитивања (3,4 процента): РЕНААЛ испитивање лосартана (П=0.01) [61], неименовано испитивање беназеприла ( П=0.006) [113] и РЕИН-1 испитивање рамиприла (П=0.036) [118] (Табела С19).АлбуминуријаПромене УАЦР у односу на почетно и коначно мерење УАЦР на крају праћења пријављене су у 20 (22,5 процената) и 17 (19,1 процената) испитивања, респективно (табела С20а, б). Значајно смањење УАЦР у односу на почетну вредност примећено је у осам испитивања (9.0 процената): ГУАРД, АСЦЕНД, АВАРД{{10}} и ЕМПА-РЕГРЕНАЛ испитивања инхибитора дипептидил пептидазе 4 гемиглиптина (П \0.001) [39], авосентан 25 или 50 мг (П \0,001) [57], агонист рецептора пептида сличног глукагону-1 дулаглутид 1,5 мг (П=0.0024 ) [37], и СГЛТ2 инхибитор емпаглифлфлозин 25 мг (П=0.0257–0,0031) [42], респективно, код пацијената са Т2Д; неименована испитивања блокатора калцијумових канала бенидипина (П \0,0001 наспрам амлодипина) [84] и инхибитора ксантин оксидазе топироксостата (П=0.0092) [79] код пацијената са или без Т2Д; испитивање АЦЦОМПЛИСХ комбинације беназеприла и амлодипина (П=0.0001 наспрам беназеприла у комбинацији са хидрохлоротиазидом) код пацијената са или без Т2Д [85]; и ЕВАЛУАТЕ испитивање селективног антагониста алдостерона епленерона код пацијената без Т2Д (П=0.0222) [107].

Када су коришћена последња мерења УАЦР на крају праћења, уочено је значајно смањење УАЦР у односу на почетну вредност у четири испитивања (4,5 процената): неименовано испитивање агенса за снижавање липида росувастатина код пацијената са Т2Д (П \0 .01 наспрам стандарда неге) [70], испитивање АМАДЕО инхибитора РААС телмисартана и лосартана код пацијената са Т2Д (оба П \0.0001) [58], РЕНААЛ испитивање лосартана (П \ 0,001) [61] и неименовано испитивање бенидипина (П \ 0,01 наспрам амлодипина) код пацијената са или без Т2Д [84].Квалитет живота везан за здрављеПет студија (5,6 процената) [75, 97, 99, 100] пријавило је ХРКоЛ током лечења. У једном испитивању (1,1 одсто),Обољење бубрегаи скор физичке функције квалитета живота значајно се побољшао у односу на почетну вредност (П \ 0.0001) код пацијената са ЦКД и метаболичком ацидозом лечених веверимером, првим у класи везивом хлороводоничне киселине [104].

Рани прекид суђењаДесет суђења (11,8 процената) је прекинуто раније због ниског регрутовања или ниске стопе догађаја (н=2) [47, 100], забринутости за безбедност (н=5) [53, 57, 73, 74, 115], негативни резултати пријављени у сестринском испитивању (н=1) [72], други разлози (н=1) [61], или из разлога који нису наведени (н=1) [ 113]. По савету независних комитета за праћење података, испитивања ЦРЕДЕНЦЕ [27] и ДАПА-ЦКД [25] су прекинута рано након што су испуњени унапред одређени критеријуми ефикасности за рани прекид и након што је демонстрирана велика ефикасност.Процена ризика од пристрасностиЗа седам од осам питања, 65–100 процената испитивања имало је „мањи“ или „нејасан“ ризик од пристрасности, док 35 процената испитивања није било двоструко слепо и стога под „већим“ ризиком од пристрасности. Потенцијални сукоби интереса су идентификовани у 57 процената испитивања (слика С6а, б). Безбедност Кључни безбедносни резултати дати су у табели С21. Највећа укупна инциденција нежељених догађаја (АЕ) повезаних са лечењем је пријављена у испитивању инхибиције фосфодиестеразе типа 5 код пацијената са дијабетичком нефропатијом (активна рука, 54,7 процената; плацебо група, 56,3 процената) [49]. У овом испитивању, најчешћи нежељени ефекти повезани са лечењем јавили су се у плацебо групи и укључивали су главобољу (7,8 процената), дијареју (3,6 процената), диспепсију (3,6 процената) и периферни едем (1,6 процената) [49]. Највећа укупна инциденција озбиљних нежељених ефеката пријављена је у испитивању ТРЕАТ са дарбепоетином алфа (активна група, 61,6 процената; плацебо група, 60,4 процената), која је рано прекинута због безбедносних разлога [75]. Најчешћа озбиљна нежељена реакција, пријављена у плацебо групи, била је хипертензија (24,5 процената) [75].

ДИСКУСИЈА

89 клиничких испитивања идентификованих овим систематским прегледом литературе укључивало је широк спектар пацијената са било којим стадијумом ЦКД (еГФР 13,9–102,8 мЛ/мин/1,73 м2) и албуминуријом (УАЦР 29,9–2911,0 мг/г) , са (75,5 процената) или без (20,6 процената) Т2Д. Многа испитивања процењивала су утицај третмана на једну или више композитних крајњих тачака, а 16 студија је пријавило значајно смањење ризика од композита који садржеинсуфицијенција бубрега(н=12) или кардиоваскуларни морталитет безинсуфицијенција бубрега(н=4) приликом процене РААС инхибитора, СГЛТ2 инхибитора, фифинеренона или других класа лекова. Међутим, ови композити су били разноврсни и процењени код широког спектра пацијената, што је ометало поређења.

Клинички објективни независни исходи, као нпринсуфицијенција бубрегаи АЦМ, били су доследније дефинисани. Од 32 испитивања која извештавају о инциденцијамаинсуфицијенција бубрега, седам је приметило значајно смањење ризика након третмана. Ово је укључивало мало испитивање лосартана (н=751) код пацијената са Т2Д [61] и четири мања испитивања лосартана, беназеприла и рамиприла (н=84–436) код пацијената без Т2Д [112, 113, 115, 118], сви су објављени пре 2008. Последично, инхибиција РААС је постала стандард неге за пацијенте са ЦКД [4]. Међутим, није било успеха у развоју нових агенаса за повећање РААС инхибитора, одлагање прогресије и побољшање исхода, док испитивања других класа лекова једва да су испуњавала своје примарне крајње тачке до недавно. Два велика испитивања (н=2152 и 2202) објављена након 2019. показала су значајно смањење ризика одинсуфицијенција бубрегамеђу пацијентима са УАЦР Ц 200 мг/г леченим инхибиторима СГЛТ2 [25, 27]. Док је ЦРЕДЕНЦЕ испитивање канаглиффлозина укључивало само пацијенте са Т2Д, ДАПА-ЦКД испитивање дапаглиффлозина је показало дабубрега-заштитни ефекти инхибиције СГЛТ2 могу се проширити на пацијенте са или без Т2Д [25]. Значајно смањење АЦМ уочено у истом испитивању дапаглиффлозина је једини пример значајног продужења преживљавања пријављених до сада код пацијената са ЦКД [25], а докази из недавног систематског прегледа потврђују да су потребна добро осмишљена клиничка испитивања за оптимизовати постојеће третмане да би се задовољила ова незадовољена потреба [125].

Инсуфицијенција бубрегаа други клинички исходи се развијају касно у ЦКД, што захтева испитивања са релативно дугим трајањем да би се укључила велика популација пацијената [10]. Сурогатне крајње тачке се могу користити за праћење прогресије болести и процену третмана у ранијим стадијумима ЦКД [10, 126–129]. Међутим, овај преглед је идентификовао разноврстан опсег сурогатних крајњих тачака, укључујући специфичне промене еГФР у односу на почетну вредност (33,7 процената), коначне вредности еГФР на крају праћења (28,1 процената), нагибе еГФР (16,9 процената) и проценат опадања еГФР у односу на почетну линију (12,4 одсто). Будућа клиничка испитивања која процењују нове третмане за пацијенте у ранијим стадијумима ЦКД могу стога имати користи од стандардизације сурогатних крајњих тачака.

ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БУБРЕЖНУ/БУБРЕЗНУ ДИЈАЛИЗУ

Док је на другим местима показано да се ХРКоЛ смањује са прогресијом ЦКД [5, 6], овај преглед наглашава недостатак података који показују да су побољшања током лечења праћена побољшањима ХРКоЛ-а. Идентификовано је само пет испитивања (5,6 процената) која су проценила ХРКоЛ током лечења, са значајним побољшањима ограниченим на испитивање везива хлороводоничне киселине за пацијенте са метаболичком ацидозом [104]. Недавно су наглашене потешкоће у хватању промена у ХРКоЛ-у, укључујући број коришћених инструмената и разлике у њиховој осетљивости [6].

Овај преглед има неколико ограничења, укључујући искључивање публикација које нису на енглеском језику и испитивања која укључују пацијенте без албуминурије. Фаза није пријављена у 51,7 процената испитивања, а могуће је да су нека испитивања фазе 2 укључена у односу на критеријуме подобности. Идентификован је ''већи'' ризик од пристрасности за 35 процената испитивања која нису била двоструко слепа. Коначно, критеријуми подобности су били широки и овај преглед је укључивао пацијенте са било којим стадијумом ЦКД, са или без Т2Д, и лечених било којом класом лекова од 1990. Етиологије ЦКД су се значајно разликовале између пацијената са Т2Д и без Т2Д, а разноврстан спектар компаратора је био такође идентификован. Сурогатна и клинички објективна мерења опадањафункцију бубрегаи ефикасност лечења су такође еволуирали током времена, а идентификовано је 57 различитих композитних исхода. С обзиром на ширину и разноврсност добијених података, извођење метаанализе се сматрало неизводљивим.

ЗАКЉУЧАК

До недавно, само инхибитори РААС су показали да могу да одложе напредовање ЦКД и смање ризик одинсуфицијенција бубрега; међутим, ови докази су добијени у само једном малом испитивању пацијената са Т2Д и четири мања испитивања пацијената без Т2Д. Савремени подаци из испитивања ЦРЕДЕНЦЕ, ДАПА-ЦКД и ФИДЕЛИО-ДКД сугеришу да додавање одговарајућег инхибитора СГЛТ2 или фифинеренона на стандардну инхибицију РААС може значајно побољшати опсег оба.бубрегаи кардиоваскуларни исходи код пацијената са или без Т2Д. Штавише, подаци из ДАПА-ЦКД сугеришу да дапаглиффлозин додат стандардној инхибицији РААС у лечењу може значајно смањити смртност од свих узрока код пацијената са или без Т2Д. С обзиром на морбидитет и морталитет од ХББ, утицај прогресије ЦКД на ХРКоЛ и трошкове здравствене заштите, и све већу преваленцију фактора ризика као што су хипертензија и дијабетес у старијој популацији, ове нове класе лекова потенцијално имају важну улогу у будућем лечењу и управљање ЦКД.