Дендритске ћелије типа 1 (ДЦ) у болестима бубрега

за више информација:ali.ma@wecistanche.com

Конвенционалне дендритске ћелије типа 1 (цДЦ1) у људским бубрежним болестима: клиничко-патолошке корелације

Тити Цхен, Ки Цао & ет ал.

АПСТРАКТАН

Позадина: Дендритске ћелије типа 1(цДЦ1) је подскуп конвенционалних ДЦ, чија је најпознатија функција унакрсна презентација ЦД8 плус Т ћелијама. Спровели смо ову студију да бисмо истражили број и локацијуДендритске ћелије типа 1(цДЦ1с) код различитих људиболести бубрегакао и њихова корелација са клиничкопатолошким карактеристикама и ЦД8 Т ћелијама.

Методе: Анализирали смо 135бубрегаузорци биопсије.Болести бубрегаукључено: акутна тубуларна некроза (АТН), акутни интерстицијални нефритис (АИН), пролиферативни гломерулонефритис (ГН) (ИгА нефропатија, лупус нефритис, пауци-имуни ГН, анти-ГБМ болест), непролиферативни ГН (болест минималних промена, мембранозна нефопатија ) и дијабетичка нефропатија. Индиректно имунофлуоресцентно бојење је коришћено за квантификацију цДЦ1с (Дендритске ћелије типа 1), ЦД1цт ДЦ и ЦД8 плус Т ћелије.

Резултати:Дендритске ћелије типа 1(цДЦ1) су ретко били присутни у нормалном стањубубрези. Њихов број се значајно повећао у АТН и пролиферативном ГН, пропорционално много више од ЦД1цт ДЦ. цДЦ1с (Дендритске ћелије типа 1)су углавном пронађени у интерстицијуму, осим у лупус нефритису, пауци-имуном ГН и анти-ГБМ болести, где су били истакнути у гломерулима и перигломеруларним регионима. Број цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)у корелацији са озбиљношћу болести код АТН, бројем полумесеца у пауци-имуном ГН, интерстицијском фиброзом код лгА нефропатије и лупус нефритиса, као и прогнозом код ИгА нефропатије. Број ЦД8 плус Т ћелија се такође значајно повећао у овим условима и цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број у корелацији са бројем ЦД8 плус Т ћелија у лупус нефритису и пауци-имуном ГН, при чему су многи од њих блиско ко-локализовани. Закључци: цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број у корелацији са различитим клиничко-патолошким карактеристикама и прогнозом која одражава могућу улогу у овим стањима. Њихова повезаност са ЦД8 плус Т ћелијама сугерише комбиновани механизам у складу са резултатима на животињским моделима.

УВОД

Дендритске ћелије(ДЦ) су централни оркестратори ефективног имунитета. Ове ћелије су хетерогене и могу се поделити у различите подскупове на основу њиховог фенотипа и функције. Дендритичне ћелије се могу широко категорисати у плазмацитоидне ДЦ (Дендритске ћелије)(пДЦ) и конвенционални ДЦ (Дендритске ћелије)(цДЦ).цДЦ се састоји од два главна подскупа: цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)(ЦД141* ДЦ (Дендритске ћелије) код људи и ЦД103т или ЦД8от ДЦ код глодара) и цДЦ2 (ЦД1ц ДЦ код људи и ЦД1 лбт ДЦ код глодара) (1).цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)откривени су прво код мишева, а затим и код људи и одликују се њиховом супериорном способношћу да фагоцитирају некротичне ћелије преко рецептора Цлец9А молекуларног узорка повезаног са оштећењем (ДАМП) и да се унакрсно презентују на ЦД8 плус Т ћелије. Насупрот томе, цДЦ2 су ефикасни активатори ЦД4* Т ћелија, али су инфериорни у активацији ЦД8т Т ћелија (2).

ДЦс (Дендритске ћелије)су проучавани код људиобољење бубрегаа утврђено је да је њихов број повећан код гломерулонефритиса(ГН)(3, 4). Након открића цДЦл, нагомилане студије на животињама показале су да они играју кључну улогу уболести бубрега, као што је код адриамицин нефропатије и ГН у облику полумесеца, кроз интеракцију са Т ћелијама (5-8). Међутим, такве студије недостају код људиобољење бубрега, са само једном студијом која је показала повећан број цДЦ-а (КонвенционалноДендритске ћелије)у ГН (9). Спровели смо ову студију да бисмо пружили анализу кључних ЦДЦ подскупова, цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и цДЦ2, у широком спектру људиболести бубрегаукључујући не-гломеруларне болести [акутна тубуларна некроза (АТН), акутни интерстицијски нефритис (АИН)], пролиферативни ГН (ИгА нефропатија, лупус нефритис, пауци-имуни ГН, анти-ГБМ болест), непролиферативни ГН (болест минималних промена ( МЦД), мембранска нефропатија) и дијабетичка нефропатија. Открили смо да је цДЦ у значајној корелацији са патолошким карактеристикама укључујући озбиљност АТН, формирање полумесеца у пауци-имуном ГН и интерстицијалну фиброзу у имуно посредованом ГН. Поред тога, у складу са њиховом специјализованом способношћу да активирају ЦД8 плус Т ћелије код животиња модела, такође смо показали њихову корелацију са ЦД8т Т ћелијама у овим узорцима. Ови налази дају подстицај за истраживање нових терапијских циљева који манипулишу овим ћелијама за лечењебубрегаболести.

Цлицк то Цистанцхе стем за болест бубрега

МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ

Пацијенти и узорци ткива

Студија је спроведена у складу са принципима Хелсиншке декларације и одобрена је од стране Одбора за етику истраживања људи локалног здравственог округа Западног Сиднеја. Добијен је информисани пристанак пацијената. Анализирали смо 176 смрзнутих дијагностикабубрегаbiopsy samples taken from non-pregnant adult patients(>18 година) између 18. јуна 2016. до 30. јуна 2017. године у болници Вестмеад, Сиднеј, Аустралија.Бубрегткива су брзо замрзнута у ОЦТ споју (Тиссуе-Тек Сакура, САД) и ускладиштена на -80 степену . Четрдесет један (41) узорак је имао лош квалитет ткива и искључени су из студије. Основни подаци о пацијентима, укључујући старост, пол, процењену брзину гломеруларне филтрације (еГФР) и степен протеинурије, прикупљени су у времебубрегабиопсија.еГФР је израчунат коришћењем формуле ЦКД-ЕПИ. Дијагнозу је поставио бубрежни патолог, на основу светлости, имунофлуоресценције (ИФ) и електронске микроскопије, као и клиничке историје.

Анализиране су различите болести укључујући не-гломеруларне болести (АТН, АИН), пролиферативну ГН (ИгА нефропатију, лупус нефритис, пауци-имуни ГН, анти-ГБМ болест), непролиферативну ГН (МЦД, мембранозна нефропатија) и дијабетичку нефропатија. За АТН смо укључили само несептичке случајеве јер септички АТН има другачију патофизиологију. АТН је даље категорисан у благе-умерене болести (дефинисане као<50%cortical tubules="" showing="" injury)and="" severe="" disease="" (="">=50 процената кортикалних тубула који показују повреду). ИгА нефропатија је класификована према Оксфорд МЕСТ скору (М мезангијална хиперцелуларност, Е ендокапиларна хиперцелуларност, С сегментна гломерулосклероза, Т тубуларна атрофија/интерстицијална фиброза). Такође смо анализирали корелацију између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1) number and prognosis (defined a priori as >20% reduction in eGFR on or before 31t December 2019)in IgA nephropathy by dividing patients into 2 groups according to cDC number with a cut-off point at the upper quartile(>=15). Лупус нефритис је даље класификован у 2 групе према нивоу интерстицијалне фиброзе (<25%,>=25 проценат захваћености кортикалног интерстиција). Пауци-имуни ГН је класификован у 2 групе према проценту гломерула са полумесецима (<40%,>=40 процената).

Нормалнобубрегаконтроле, користили смо 5 нормалних бубрежних кортекса из узорака нефректомије као и 2 донорабубрезиније погодно за трансплантацију. За туморске нефректомије, узорци су узети са пола супротног од тумора и најмање 5 цм од ивице тумора. Ова ткива су имала нормалан макроскопски изглед. Микроскопски, ништа од овогабубрегаузорци су имали доказе о значајној гломеруларној или тубулоинтерстицијској упали или повреди. Користили смо нормално ткиво слезине одраслог донора као позитивну контролу за тестирање антитела.

Имунофлуоресцентно бојење

Серијски криостатски делови су исечени на 5 μм и постављени на стаклене плочице Суперфрост Ултра Плус (Тхермо Сциентифиц, САД). Слајдови су сачувани на -80 степену. Секције ткива су фиксиране са 100 процената метанола на -20 степени током 10 минута, а затим осушене на ваздуху. Индиректно имунофлуоресцентно бојење је изведено коришћењем следеће методе: пресеци ткива су испрани у ДПБС (Лонза, УСА) и блокирани са 2 процента говеђег серумског албумина (Сигма-Алдрицх, УСА) током 15 минута; затим су обојени примарним антителом на 4 степена преко ноћи, а затим секундарним антителима током 40 минута на собној температури. Табела 1 је листа коришћених примарних и секундарних антитела и њихових разблажења. Језгра су обојена ДАПИ (1:250,000, ТхермоФисхер, УСА) пре него што су узорци постављени на покровне стакала са медијумом за монтажу флуоресценције (Дако, САД). Неспецифично бојење и унакрсна реактивност између различитих примарних и секундарних антитела су проверени и искључени.

ТАБЕЛА 1|Примарна и секундарна антитела коришћена у студији

цДЦл су идентификовани бојењем за маркер Цлец9А. Код људи, експресија Цлец9А је веома ограничена на цДЦл у крви и ткивима (10, 11). Да бисте то потврдили убубрези, извршили смо двоструко бојење Цлец9А и ХЛА-ДРБ1, као и Цлец9А и ЦД1лц у одабраним нормалним и болесним стањима. Већина, ако не и сви Цлец9А се преклапају са ХЛА-ДРБ1 (додатна слика 1) и ЦД1лц (додатна слика 2).

СЛИКА 1|Нормалан бубрег цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1), цДЦ2 и ЦД8 плус Т ћелије.

ДЦс (Дендритске ћелије)били су ретко присутни у нормалномбубрезии цДЦ2 бројеви су били приближно 7 пута већи од броја цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1). (Трака=100 мм).

РЕЗУЛТАТИ

Основне карактеристике пацијента.Основне карактеристике пацијената у контролној кохорти и кохорти болести су сумиране у табели 2. Укупно 135 пацијената је укључено у студију. Широк спектарбубрегаболестианализиране су укључујући не-гломеруларне болести [АТН (22), АИН (10)], пролиферативну ГН [гА нефропатију (44), лупус нефритис (12), пауци-имуни ГН (12), анти-ГБМ болест (4)] , непролиферативна ГН[МЦД(5), мембранска нефропатија(5)] и дијабетичка нефропатија (21). Било је више жена у групи са лупус нефритисом и њихова старост је била млађа у поређењу са осталимабубрегаболести, што је у складу са литературом(12). Пацијенти са пауци-имуним ГН и анти-ГБМ болешћу имали су најнижи еГФР. Ниво протеинурије је био највиши код МЦД и мембранске нефропатије.

ТАБЕЛА 2|Основне карактеристике.

Број и локација ДЦ-ова (Дендритске ћелије)у контроли и болестима.цДЦл су ретко били присутни у нормалном стањубубрези(Слика 1) и цДЦ2 бројеви су били приближно 7 пута већи од броја цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1).Број цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)значајно се повећао у АТН и пролиферативном ГН (Слика 2А), док је њихов број остао непромењен у поређењу са контролом код АИН-а, мембранске нефропатије, МЦД-а и дијабетичке нефропатије (додатна слика 3). Број цДЦ2 се такође значајно повећао у АТН и пролиферативном ГН (Слика 2Б). Дошло је до смањења цДЦ2 (Дендритске ћелије типа 2)/цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)однос који указује на цДЦл (Дендритске ћелије типа 1)повећана пропорционално више од цДЦ2 (Слика 2Ц).

СЛИКА 2|Број цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и цДЦ2, цДЦ2/цДЦ1 однос и ЦД8 плус Т ћелије у контроли и одабраним болестима.

П-вредност се израчунава за сваку болест у односу на контролу. Оба цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и цДЦ2 се значајно повећао код АТН, ИгА, лупус нефритиса, пауци-имуне ГН и анти-ГБМ болести (А, Б)

са цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)повећан пропорционално више од цДЦ2 код АТН, лупус нефритиса, пауци-имуног ГН и анти-ГБМ болести (Ц).

ЦД8 плус Т ћелије су значајно повећане у АТН, ИгА, лупус нефритису, пауци-имуном ГН и анти-ГБМ болести (Д).

Већина цДЦл се налази у интерстицијуму, осим у лупус нефритису, пауци-имуном ГН и анти-ГБМ болести где су такође пронађени у пери-гломеруларним и интра-гломеруларним регионима (Слика 3А). Поред тога, такође смо пронашли значајан број ЦД8т Т ћелија у пери-гломеруларним и интра-гломеруларним регионима (Слика 3А), а многе од њих су ко-локализоване са цДЦл-овима (Слика 3Б). С друге стране, цДЦ2 су ретко пронађени у интра-гломеруларним регионима и било је минимална ко-локализација са ЦД8 плус Т ћелијама.

СЛИКА 3|(А) цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и ЦД8 плус Т ћелије у интра-гломеруларним регионима. (Б) ко-локализација цДЦ1 са ЦД8 плус Т ћелијама. (Шипка=100 мм). * П < 0.05,="" **="" п=""><>

Асоцијација између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)Са клиничко-патолошким карактеристикама и ЦД8 плус Т ћелијама Анализирали смо корелацију између цДЦл (Дендритске ћелије типа 1)и клиничкопатолошке карактеристике као и ЦД8 плус Т ћелије. Било је 22 случаја АТН (благе болести н=12, тешке болести н=10). Тежа болест је била повезана са већим бројем цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)(п=0.032), али не и цДЦ2 (Слика 4А).цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)повећао пропорционално више од цДЦ2 (цДЦ2/цДЦ1 однос 2,5, п=0.019). Број ЦД8 плус Т ћелија се такође значајно повећао у АТН(п=0.005) (Табела 3, Слика 2Д). Број цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)није корелирао са бројем ЦД8* Т ћелија у АТН.

ТАБЕЛА 3|ЦД8 плус број Т ћелија и коефицијент корелације између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и број ЦД8 плус Т ћелија у контролним и болесним бубрезима.

Анализирано је 44 случаја ИгА нефропатије. Користећи МЕСТ скор Оксфордске класификације (М мезангијална хиперцелуларност, Е ендокапиларна хиперцелуларност, С сегментна гломерулосклероза, Т тубуларна атрофија/интерстицијална фиброза), већи број цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)је био повезан са вишим Т скором (п=0.008), али не и МЕС резултатима (Слика 4Б). Било је 7 случајева са полумесецима и број цЦД1 није био повезан са бројем полумесеца. БројбубрегаЦД8* Т ћелије су биле значајно веће код ИгА нефропатије него у контроли (стр<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d).="" there="" was="" no="" correlation="" between=""> (Дендритске ћелије типа 1) and CD8+ T cell numbers. Thirty-five(35)patients had follow-up data on or before 31sf December 2019, of whom9experienced>20 посто смањење еГФР. Подела пацијената у 2 групе према цДЦл (Дендритске ћелије типа 1) number with a cut-off point at the upper quartile(>=15), што је већи цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)бројчана група је била повезана са лошијим исходима (Слика 4Е).

СЛИКА 4|Корелација између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1), цДЦ2 и ЦД8 плус број Т ћелија и тежина болести (А-Д).

Каплан Меиер крива преживљавања ИгА нефропатије (Е). Т резултат 0 се односи на проценат области која показује тубуларну атрофију/интерстицијалну фиброзу <=25>

Т скор 1 се односи на проценат области која показује тубуларну атрофију/интерстицијалну фиброзу 26 - 50 процената, Т скор 2 се односи на проценат области која показује тубуларну атрофију/интерстицијалну фиброзу > 50 процената.

Преживљавање је дефинисано као > 20 процената смањења еГФР на дан или пре 31. децембра 2019. НС, није значајно.

Било је 12 случајева лупус нефритиса. Као и код ИгА нефропатије, већи број цДЦл је био повезан са озбиљнијом фиброзом (п=0.020) (Слика 4Ц). Поред тога, број ЦД8 плус Т ћелија се такође значајно повећао (П<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d)="" and="" this="" correlated="" with="" the="" number="" of="" cdcl="" cells="" (r="0.614," p="0.034)" (table="" 3).a="" significant="" number="" of=""> (Дендритске ћелије типа 1)и ЦД8т Т ћелије су пронађене у пери-гломеруларним као и интра-гломеруларним, што указује да могу играти улогу у овом стању. Друго, код имуно посредоване болести повезане са интерстицијском фиброзом (ИгА нефропатија и лупус нефритис), открили смо да цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број је у корелацији са тежином фиброзе, као и прогнозом код ИгА нефропатије, док таква корелација није пронађена код неимунски посредоване фиброзне болести (дијабетичка нефропатија). Треће, постојала је јака корелација између броја цДЦл и формирања полумесеца у пауци-имуном ГН, а цДЦл је био присутан у великом броју у пери-гломеруларним и интра-гломеруларним регионима што указује на њихову могућу улогу у формирању полумесеца. Четврто, број цДЦ1 је у корелацији са ЦД8 плус бројем Т ћелија у лупус нефритису и пауци-имуном ГН, са бројним цДЦл-овима ко-локализованим са ЦД8 плус Т ћелијама што указује на њихову могућу интеракцију. Ово је у складу са нашим налазима на животињским моделимабубрегаболесткоји показују мишје хомологе цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)ћелије првенствено активирају ЦД8т Т ћелије. Узети заједно, ови налази сугеришу да цДЦл игра важну улогу у низубубрегаболестиукључујући АТН, интерстицијалну фиброзу код имунолошки посредоване болести и формирање полумесеца и да потенцијално могу деловати кроз активацију ЦД8т Т ћелија.

цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)Број у корелацији са озбиљношћу болести у АТН. Код несептичког АТН-а по први пут смо показали значајно повећан број ДЦ-а (Дендритске ћелије), посебно цДЦлс у поређењу са цДЦ2с. Важно је да цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број у корелацији са тежином болести. Поред тога, повећан је и број ЦД8 плус Т ћелија. АТН је обично узрокован исхемијско-реперфузионом повредом (ИРИ), нефротоксинима или сепсом. Традиционално, ИРИ и токсини изазивају стерилну упалу, а сматрало се да урођени имунитет, где су ДЦ и Т-ћелије мање важне, игра доминантну улогу. Међутим, све већи докази из студија на животињама показују да су и цДЦл и ЦД8 плус Т ћелије важни играчи. Претходне студије ИРИ на животињама и нефротоксичности цисплатина откриле су да је укупан број ДЦ и Т ћелија повећан (13-17). Наше претходне студије су показале да је код Адриамицин нефропатије број цДЦл значајно повећан (5). Код ИРИ, подскуп активираних дендритских ћелија показује повећан капацитет за унакрсно присуство антигена ЦД8т Т ћелијама(18). Код Адриамицин нефропатије, такође смо открили да цДЦл изазивају ЦД8 плус Т ћелијски одговор који доводи до повреде (5). Недостатак корелације између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и ЦД8* Т ћелије у хуманом АТН, за разлику од налаза на животињским моделима, могу одражавати различите неимунолошке путеве повреде у хуманом АТН у поређењу са ИРИ код мишјих модела где цДЦл играју значајну улогу кроз ЦД8* Т ћелије. Поред тога, код глодара је показано да се цДЦл регрутује у ткиво хемоатрактантом КСЦЛл који производе природне ћелије убице (19). Према томе, можда би било вредно ово додатно проучитибубрегаболест.

цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)Број у корелацији са имуно-посредованом интерстицијском фиброзом. Други значајан налаз у овој студији је да је број цДЦл у корелацији са озбиљношћу интерстицијалне фиброзе повезане са имунолошки посредованом болешћу (ИгА нефропатија и лупус нефритис), али не и са неимуном посредованом фибротичном болешћу (дијабетичка нефропатија), показала је претходна студија. повећан број цДЦл и цДЦ2 у интерстицијској фибрози(9). По први пут смо показали да је то тачно само код имунолошки посредованих болести и цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број се повећао пропорционално више од цДЦ2. Поред тога, демонстрирали смо и цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број у корелацији са прогнозом и број ЦД8* Т ћелија се такође значајно повећао код ИгА нефропатије. Ово је подржано студијама на животињама које показују ДЦ (Дендритске ћелије)директно доприносе фибрози. На пример, ДЦ-изведен амфирегулин је промовисао фиброзу(20). Такође је могуће да су цДЦл допринели фибрози преко ЦД8 плус Т ћелија, за које се зна да доприносе фибрози у другим органима (21-23). Пошто је интерстицијска фиброза повезана са напредовањем хроничнебубрегаболест, није изненађујуће што смо пронашли цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број да буде добар прогностички маркер код ИгА нефропатије. Друге студије су показале да су ЦД8т Т ћелије у корелацији са прогнозом ИгА нефропатије (24), која може бити резултат унакрсне презентације цДЦл-а. Код лупус нефритиса, показали смо корелацију између цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број и интерстицијална фиброза као и број ЦД8т Т ћелија. Претходне студије су такође показале повећањебубрегацДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број оболелих од лупус нефритиса(25), посебно лупус нефритиса ИИИ и ВИ класе, уз одговарајуће смањење њиховог броја у циркулацији (26). Проширили смо ове налазе показујући да су они такође у корелацији са хроничним променама. Добро је утврђено да интерстицијална упала, која се састоји од Т ћелија, Б ћелија, дендритских ћелија и макрофага, има доминантну улогу у прогресији лупус нефритиса (27). цДЦлс могу допринети прогресији лупус нефритиса у различитим начина. Прво, активација интерферона игра кључну улогу у патогенези лупус нефритиса (28-30) и цДЦл су истакнути произвођачи ИФН-入. (31) Друго, цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)може допринети прогресији лупус нефритиса кроз ЦД8т Т ћелије (32-37), а наш налаз о корелацији између цДЦл и ЦД8 плус Т додатно подржава њихову могућу интеракцију. Улога ЦД8 плус Т ћелија у лупус нефритису је раније показана. ЦД8 плус Т ћелије контролишу аутореактивни имунитет ослобађањем цитотоксичних молекула. Утврђено је да ЦД8 плус Т ћелије у лупус нефритису имају ослабљену цитотоксичну функцију, што може изазвати аутоимуност(38). Поред тога, ове ћелије такође могу да генеришу аутоантигене лупуса(39). Постоје бројни докази да ЦД8* Т ћелије у обабубрега(32,33) и урин (34-36) корелирају са активношћу болести и хистолошком повредом код лупус нефритиса. Поред тога, показало се да исцрпљеност ЦД8* Т-ћелија предвиђа повољну прогнозу(37).

цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)Број у корелацији са бројем полумесеца у Пауци-Иммуне ГН. У пауци-имуном ГН, пронашли смо цДЦл агрегиране у пери-гломеруларним и интра-гломеруларним регионима, а њихов број је корелирао са бројем полумјесеца и ЦД8 плус Т ћелија. Претходне студије су показале да ДЦ (Дендритске ћелије)ретко су присутне унутар гломерула(3,4,9) или само у веома малом броју(40). С друге стране, Т ћелије су биле истакнуте у интерстицијуму, пери-гломеруларном и интра-гломеруларном региону({{6} }). Открили смо да су и цДЦл и ЦД8* Т ћелије истакнуте у пери-гломеруларним и интра-гломеруларним регионима, при чему су многе од њих ко-локализоване. Поред тога, цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)број у корелацији са бројевима полумесеца и ЦД8 плус Т ћелија. Сви ови налази указују на улогу цДЦл у формирању полумесеца кроз интеракцију са ЦД8* Т ћелијама. Патогена улога ЦД8т Т ћелија у пауци-имуном ГН и формирању полумесеца већ је демонстрирана на животињским моделима (45,46). У складу са нашим налазима код људи, код животињског полумесеца ГН, цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)и ЦД8* Т ћелије су нађене посебно у перигломеруларном региону(47,48). Показало се да Бовманова капсула обезбеђује заштићену имунолошку нишу спречавањем приступа ДЦ и цитотоксичних ЦД8 плус Т ћелија у Бовманов простор, а тиме и подоцитима(45,47). Међутим, када је Бовманова капсула пробијена, ове инфламаторне ћелије су добиле приступ и уништиле подоците што је довело до брзог прогресивног ГН(47).

Једно ограничење ове студије је да техника бојења ИФ дозвољава употребу само ограниченог броја маркера. Било би корисно проширити наше налазе користећи технологију као што је проточна цитометрија, која може комбиновати више маркера за даљу анализу фенотипа ових ДЦ-а (Дендритске ћелије)и њихови релевантни профили цитокина и хемокина. Међутим, информације о локацији ће бити изгубљене. Друге технике као што су мултиплекс имунохистохемија и Наностринг се такође могу узети у обзир у будућим студијама како би се ове ћелије додатно испитале убубрегаболест. Поред тога, када се боје цДЦ2 помоћу ЦД1ц, ХЛА-ДРБ1 и ЦД1лц, може постојати мали проценат Б ћелија које такође изражавају ове маркере, што није искључено.

ЗАКЉУЧЦИ

Иако цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1)садржи мањи подскуп ДЦ-ова (Дендритске ћелије)у хомеостатским условима, ова студија показује значајну корелацију између ове ћелијске популације и клиничкопатолошких карактеристика код људибубрегаболест. Ово одражава њихову вероватну важност у процесима болести као што је АТН, формирање полумесеца у пролиферативном ГН и интерстицијална фиброза у имуно посредованом ГН. Поред тога, њихова ко-локализација и корелација са ЦД8т Т ћелијама могу пружити објашњење за њихов механизам деловања, потврђујући податке са животињских модела. Ови налази дају подстицај за истраживање нових терапијских циљева који манипулишу овим ћелијама за лечењебубрегаболести, као што смо урадили у студијама на животињама (6), и да истражимо њихову употребу као прогностички маркер. Потребне су даље студије и на људима и на животињама да би се испитала улога цДЦ1 (Дендритске ћелије типа 1), њихов механизам деловања и како их најбоље терапијски циљати.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Пакалниските Д, Сцхрамл БУ. Тиссуе-Специфичан диверзитет и функције конвенционалних дендритских ћелија. Адв Иммунол(2017)134:89-135.дои:10.1016/бс.аи.2017.01.003

2. Мерад М, Сатхе П, Хелфт Ј, Миллер Ј, Мортха А. Линија дендритских ћелија: онтогенеза и функција дендритских ћелија и њихових подскупова у стабилном стању и упаљеном окружењу. Анну Рев Иммунол (2013)31:563-604.дои:10.1146/аннуал иммунол-020711-074950

3. Сегерер С, Хеллер Ф, Линденмеиер МТ, Сцхмид Х, Цохен ЦД, Драгановићи Д, ет ал. Специфична експресија маркера дендритских ћелија у хуманом гломерулонефритису.БубрегИнт (2008)74(1):37-46.дои:10.1038/ки.2008.99

4. Волтман АМ, де Фитер ЈВ, Зуидвијк К, Влуг АГ, Бајема ИМ, ван дер Кооиј СВ, ет ал. Квантификација подскупова дендритских ћелија у људском бубрежном ткиву у нормалним и патолошким условима.БубрегИнт (2007)71(10):1001-8. дои: 10.1038/сј.ки.5002187

5. Цао К, Лу Ј, ЛиК, Ванг Ц Ванг КСМ, Лее ВВ, ет ал. Цд103 плус дендритске ћелије изазивају реакције Цд8 плус Т ћелија на убрзањеБубрегПовредау Адриамицин нефропатији. Ј Ам Соц Непхрол (2016) 27(5):1344-60.дои: 10.1681/АСН.2015030229

6. Ванг Р, Чен Т, Ванг Ц, Зханг З, Ванг КСМ, Ли К и др. Флт3 инхибиција ублажаваХроничниБубрегБолестсузбијањем ЦД103 плус активације Т ћелија посредоване дендритичним ћелијама. Непхрол Диал Трансплант(2019)34(11):1853-63. ДОИ: 10.1093/гфи385

7. Еверс БД, Енгел ДР, Бохнер АМ, Титтел АП, Краусе ТА, Хеусер Ц, ет ал Цд103 плусБубрегДендритске ћелије штите од полумесеца ГН тако што одржавају Ил-10-производњу регулаторних Т ћелија. Ј Ам Соц Непхрол (2016)27(11):3368-82. ДОИ: 10.1681/АСН.2015080873

8. Китцхинг АР, Оои ЈД. Бубрежне дендритске ћелије: Дуг и кривудави пут. Ј Ам Соц Непхрол (2018)29(1):4-7.дои: 10.1681/АСН.2017101145

9. Кассианос АЈ, Ванг Кс, Сампанги С, Муцзински К, Хеали Х, Вилкинсон Р. Повећана тубулоинтерстицијална регрутација хуманих ЦД141(хи)ЦЛЕЦ9А( плус ) и ЦД1ц( плус ) подскупова мијелоидних дендритских ћелија у фибрози бубрега и ББубрегБ. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол (2013)305(10): Ф1391-401. дои:10.1152/адренал.00318.2013

10. Гуиллиамс М, Дутертре ЦА, Сцотт ЦЛ, МцГоверн Н, Сицхиен Д, Цхакаро С, ет ал. Ненадзирана анализа високе димензије поравнава дендритске ћелије у различитим ткивима и врстама. Имунитет (2016)45(3):669-84.дои: 10.1016/ј.иммуни.2016.08.015

11. Виллани АЦ, Сатија Р, Реинолдс Г, Саркизова С, Схекхар К, Флетцхер Ј, ет ал. Једноћелијска РНА-сек открива нове типове дендритских ћелија људске крви, моноцита и прогенитора. Сциенце(2017)356(6335):4-6. ДОИ: 10.1126/сциенце.аах4573

12. Алмаани С, Меара А, Ровин БХ. Ажурирање о лупус нефритису. Цлин И Ам Соц Непхрол (2017)12(5):825-35.дои: 10.2215/ЦЈИН.05780616

Белешка:горе наведено није потпуна листа референци