Откључавање по живот опасног ЦОВИД-19 кроз две врсте урођених грешака типа И ИФН-а
Oct 31, 2023
Од 2003. године откривене су ретке урођене грешке хуманог типа И ИФН имунитета, од којих свака лежи у основи неколико тешких вирусних болести. Аутоантитела која неутралишу ИФН типа И због ретких урођених грешака толеранције Т ћелија изазване аутоимуним регулатором (АИРЕ) откривена су 2006. године, али у почетку нису била повезана са било којом вирусном болешћу. Ове две линије клиничког истраживања спојиле су се 2020. године, са открићем да наслеђени и/или аутоимуни недостаци имунитета на ИФН типа И чине приближно 15%–20% случајева критичне ЦОВИД-19 пнеумоније код невакцинисаних особа. Стога, недовољан имунитет типа И на ИФН на почетку инфекције САРС-ЦоВ-2 може бити општа детерминанта по живот опасног ЦОВИД-19. Ови налази илуструју непредвидив, али значајан допринос проучавања ретких људских генетских болести основној биологији и јавном здрављу.
цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем
Увод
Да ли постоје ретке и уобичајене болести, или само безброј јединствених израза болести код појединачних пацијената? Дебата између „лумпера“, који фаворизују широке класификације, различите карактеристике и неколико подела, и „сплиттера“, који фаворизују препознавање нијансираних разлика, специфичних карактеристика и многих подела, је дуготрајна и вероватно бескрајна, али сплитери су стекли значајну позицију у последњој деценији, уз утицај следеће генерације секвенцирања људских егзома (1–4). Овај тренд је већ постао јасан до 2010. године, при чему се број познатих здравствених стања повећао са неколико на скоро 5,000 за само два века. Ово не би требало да буде изненађење за лекаре или биологе, пошто су имена која дајемо болестима само етикете; употреба речи је крхки покушај да се опише пролазно уједињена перцепција веома хетерогене и еволуирајуће биолошке стварности. Пацијенти су јединствени, идиосинкратични ентитети, различити не само једни од других већ и од себе у различитим временским тачкама. Чак и идентични близанци нису фенотипски идентични, а старији људи се разликују од младих који су некада били. Детерминизам здравља и болести делује у живим организмима, од којих се сваки разликује од инертних објеката по томе што се састоји од јединствене и разноврсне колекције ћелија са соматским геномима који еволуирају и генетски и епигенетски као одговор на, и са селекцијом услед стално променљивог окружења. . Ипак, већина влада и значајни сегменти медицинске академије инсистирају на категоризацији, па чак и давању приоритета медицинским истраживањима, о ономе што они називају „честим болестима“, за разлику од „ретких болести“ (5).
цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем
Ретке болести се обично дефинишу као стања која погађају мање од 1 од 2,000 људи (у Европској унији) или 1 од 1650 људи (у Сједињеним Државама), при чему уобичајене болести имају учесталост изнад ових произвољних прагова. Парадоксално, много је више „ретких” него „обичних” болести и остаје нејасно да ли укупан број оболелих од „обичних” болести заиста премашује број „ретких” болести. У индустријализованом свету, ова дихотомија потиче и појачава пристрасност према проучавању неколико болести старијих, од којих су већина „уобичајене“, на рачун многих болести детињства, од којих је већина „ретка. " ЦОВИД-19 представља недавни пример „уобичајене болести“. Овде разматрамо како је енигма „уобичајеног“ ЦОВИД-19, који је у суштини геријатријски проблем, разбијена на молекуларном и ћелијском нивоу кроз конвергенцију 2020. до сада одвојених линија педијатријских истраживања о две „ретке“ генетске стања: урођене грешке антивирусног типа И ИФН имунитета (варијанте гена који управљају имунитетом на ИФН типа И) и урођене грешке које су у основи производње аутоантитела против ИФН типа И (варијантеАИРЕген који управља толеранцијом Т ћелија).
Предности цистанцхе тубулоса- ојачати имуни систем
Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити
【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692
Урођене грешке типа И ИФН имунитета на вирусе
Тренутно постоји 21 људска урођена грешка типа И имунитета на ИФН (Табела 1 и Слика 1).Урођене грешке ИСГФ3 (СТАТ1, СТАТ2 и ИРФ9). Прва људска урођена грешка ИФН имунитета типа И пријављена је 2003. године, код детета са аутозомно рецесивним (АР) потпуним СТАТ1 недостатком које се манифестује херпес симплекс вирусним енцефалитисом (ХСЕ) (6). Улога урођених грешака ИФН-а типа И у ХСЕ није била недвосмислено показана све до скоро 20 година касније када је дете са ХСЕ због недостатка АР ИФН- / рецепторског ланца 1 (ИФНАР1) идентификовано (7). АР потпуни недостатак СТАТ1 укида и ГА-активирајући фактор зависан (зависан од ГАФ) и ИФН-стимулисан ген фактор 3 зависан (ИСГФ3-зависан) одговоре на тип И, ИИ и ИИИ ИФН и на ИЛ{{13 }}. Укупно је пријављено 24 пацијента са АР потпуним недостатком СТАТ1 (8). Ово стање је клинички најтежа урођена грешка ИФН имунитета типа И, са много озбиљнијим последицама од АР парцијалног СТАТ1 дефицијенције, који је пријављен код осам других пацијената (8). Клиничка слика се јавља рано у животу, а смртност је висока. Предиспонира пацијенте на широк спектар вирусних болести (Табела 1). Међутим, убрзо је примећено да ови пацијенти, парадоксално, нису посебно осетљиви на одређене уобичајене вирусне инфекције (9). Пријављено је само 13 пацијената са АР потпуним недостатком СТАТ2 (10–16) и два са АР потпуним недостатком регулаторног фактора 9 ИФН (ИРФ9) (17–19). Селективно оштећење низводних ИСГФ3-зависних одговора на ИФН тип И и ИИИ, са интактним ГАФ-зависним имунитетом на ИФН тип И, ИИ и ИИИ, вероватно објашњава блажи клинички фенотип ових пацијената. Они се јављају са глобално и појединачно ужим спектром вирусних болести (Табела 1).Урођене грешке ИФНАР1 и ИФНАР2. Докази да су вирусна обољења пацијената са недостатком СТАТ2- и ИРФ9-насталих као резултат недостатка имунитета на ИФН типа И, пружа сличност њихових вирусних инфекција са онима које се примећују код пацијената са АР ИФНАР1 (7, 20 –25) или недостатак ИФНАР2 (26–29). Пријављено је чак 18 пацијената са недостатком АР ИФНАР1 и осам са недостатком АР ИФНАР2. Ови пацијенти су ретки у целом свету, али око 1 од 1,000 појединаца пореклом из Западне Полинезије или Инуита имају недостатак ИФНАР1 или ИФНАР2, респективно, због присуства нултеИФНАР1иИФНАР2алела, који су изненађујуће „уобичајени“ (дефинисани као мања фреквенција алела већа од 1%) у пацифичким и арктичким регионима (22, 29, 30). Изненађујуће, само неколико вирусних болести је пријављено код пацијената са недостатком ИФНАР1 или ИФНАР2 (Табела 1). Најупечатљивије вирусне болести дивљег типа код ових пацијената пре пандемије ЦОВИД{8}} биле су ХСЕ и критични грип. Занимљиво је да су пацијенти отпорни на најчешће вирусе. Број пацијената, њихова разноликост, мали опсег вирусних болести, њихова непотпуна пенетрација и појава уобичајених штетних алела у најмање три предака, све су конвергентне да би сугерисале да су ИФН-и људског типа И неопходни за одбрану домаћина од само малог низ вируса. Ово запажање сугерише да постоје ИФН–ИФН-независни механизми ћелијске интринзичне антивирусне имуности, који могу укључивати ткивне и вирусне специфичне рестрикцијске факторе (31–33). Урођене грешке ЈАК1 и ТИК2. ИФНАР1 је конститутивно повезан са ЈАК1, а ИФНАР2 је конститутивно повезан са тирозин киназом 2 (ТИК2) (15) у њиховим одговарајућим сигналним путевима, а пријављени су и пацијенти са АР недостатком ЈАК1 или ТИК2. Дефицит АР ЈАК1 је пријављен само као делимичан облик код једног пацијента, који је имао неколико вирусних болести због његовог утицаја на ИФН типа И (34, 35). Укупно, од 2006. године пријављено је 40 пацијената са недостатком АР ТИК2 (36–41). Два од ових пацијената су имала делимични дефект на различитим путевима, 25 је имало потпуни дефект (са или без експресије), 3 су имала ретки селективни дефект ИЛ-23 пута, а око 1 од 500 особа европског порекла је било хомозиготно за варијанту ТИК2 П1104А, која такође селективно нарушава одговоре на ИЛ-23. Сви су имали тешку микобактеријску болест због ослабљеног одговора на ИЛ-23. Ћелијски одговор на тип ИИИ ИФН ових пацијената са недостатком АР ТИК2- изгледа да се одржава, а одговори на ИФН типа И су само делимично погођени, и то само код пацијената са потпуним или делимичним недостатком ТИК2, од којих је 60% имало вирусна болест (41). Резидуална сигнализација ИФН типа И вероватно објашњава релативну реткост и бенигну природу њихових вирусних болести (Табела 1) (16, 41). Урођене грешке НЕМО, ТБК1, ИРФ3 и ИРФ7. ИФН типа И се индукују када су ћелије стимулисане или инфициране, са или без репликације вируса, и ослањају се на фамилију транскрипционих фактора и регулатора за њихову производњу. Недостатак АР у ИРФ7, кључном регулатору транскрипције ИФН-а типа И, први пут је пријављен код 3-годишњег детета са критичном пнеумонијом од грипа (42). Недостатак АР ИРФ7 је недавно пријављен код шест других пацијената из пет породица (43). Интригантно је да је фенотип вирусне инфекције ових пацијената био ограничен на респираторни тракт (Табела 1). Могуће је да резидуални нивои ИФН-а доприносе бољој контроли вируса код ових пацијената него код пацијената са недостатком ИФНАР1 или ИФНАР2, упркос недостатку индукције типа И и ИИИ ИФН-а зависне од ИРФ{63}}. Адаптивни имунитет на вирусе такође може да надокнади дефекте типа И имунитета на ИФН код ових пацијената (43). Насупрот томе, пријављено је да дете са аутозомно доминантним (АД) и делимичним обликом недостатка ИРФ3 има ХСЕ (44). Дефект даље узводно у каскади која индукује ИФН типа И, недостатак АД ТАНК-везујуће киназе 1 (ТБК1), такође лежи у основи ХСЕ (45). Парадоксално, откривено је да недостатак АР ТБК1 лежи у основи аутоинфламаторног стања код четири пацијента старости од 7 до 32 године без историје тешке вирусне болести (46). Коначно, дечак са ХСЕ и специфичном варијантом у НЕМО, који кодира регулаторну компоненту ИКК комплекса у канонском НФ-κБ путу, такође је пријављен (47, 48). Механизам вероватно укључује прекид индукције ИФН типа И, вероватно преко његовог утицаја на ИФН-. Урођене грешке ТЛР3, ТРИФ, УНЦ93Б, МДА5 и ПОЛР3А/Ц. Покретање производње ИФН типа И често се ослања на вирусне сензорне рецепторе и њихове регулаторе. АР дефекти ТЛР3, ТРИФ/ТИЦАМ1 или УНЦ93Б леже у основи ХСЕ предњег мозга (Табела 1) (49–52) са пенетрацијом већом од оне код одговарајућих АД облика ТЛР3 и ТРИФ дефицијенције (49, 51–53). ТЛР3 је ендосомски сензор дволанчане РНК (дсРНА), која се генерише као интермедијер или нуспроизвод вирусне инфекције. Такође контролише тонички и почетне нивое ИФН типа И у фибробластима и кортикалним неуронима, а вероватно и у ћелијама респираторног епитела, уз потенцијално учешће до сада непознатих ендогених агониста (54). ТРИФ/ТИЦАМ1 је адаптер, а УНЦ93Б је везујући партнер у секреторном путу. ТРИФ се скоро искључиво везује за ТЛР3 (и ТЛР4), док је УНЦ93Б такође потребан за одговоре на остала три ендосомска сензора нуклеинских киселина, ТЛР7, ТЛР8 и ТЛР9. Недостатак АР МДА5 је мање редак у општој популацији, пошто најмање један алел губитка функције (ЛОФ) има учесталост од скоро 1%. Међутим, пријављено је само четири пацијента са овим недостатком (55–57); три од ових неповезаних пацијената су имала респираторне вирусне болести осим грипа (55, 57), а четврти је имао ентеровирусни енцефалитис можданог стабла (56). ТЛР3 детектује дсРНА у ендосомима, док МДА5 осећа дсРНА у цитосолу. Коначно, варијанте гена који кодирају дсДНК сензорске подјединице А и Ц РНК полимеразе ИИИ (ПОЛР3А и ПОЛР3Ц) пријављене су код пацијената са енцефалитисом вируса варичела зостер (58).
Табела 1. Двадесет и једна урођена грешка типа И имунитета на ИФН
Слика 1. Урођене грешке типа И ИФН имунитета или толеранције. Лево, у средини: Варијанте гена експримираних у епителним ћелијама медуларне тимуса, означене црвеном бојом, повезане су са дефектом у селекцији Т ћелија и производњом аутоантитела за ИФН типа И. Десно: Варијанте гена означене црвеном бојом мењају путеве индукције ИФН типа И и одговора.
Табела 2. Седам урођених грешака толеранције ИФН типа И
Урођене грешке ТЛР7, ИРАК4 и МиД88. Друге урођене грешке типа И ИФН имунитета утичу на сенсинг једноланчане РНК (ссРНА) пре него дсРНА. Скоро сви пацијенти са недостатком АР ИРАК4 или МиД88 описаним између 2003. и 2019. године показали су пиогене бактеријске инфекције, али не и вирусне инфекције (59, 60). Два изузетка су били пацијенти са хуманим херпесвирусом 6 енцефалитисом (61, 62). Ово је довело до сугестије да су људски ТЛР7, ТЛР8 и ТЛР9, који су ендосомални сензори нуклеинских киселина и који сви зависе од ИРАК4 и МиД88 за њихову сигнализацију, били сувишни за одбрану домаћина од већине актуелних и уобичајених вируса (59, 60). Штавише, откривено је да су пацијенти са недостатком АР УНЦ93Б, чије ћелије не могу да реагују на ТЛР3, ТЛР7, ТЛР8 и ТЛР9, склони ХСЕ, као и пацијенти са недостатком ТЛР3 (49). Ово даље сугерише да су ТЛР7, ТЛР8 и ТЛР9 у великој мери сувишни у одбрани домаћина (49). Ова идеја је била парадоксална, јер су гени који кодирају четири ендосомска ТЛР-а који осете нуклеинске киселине, укључујући ТЛР3, били под јачом негативном селекцијом од оних који кодирају друге ТЛР-ове (63). Као што је детаљно описано у наставку, ова загонетка је решена када је откривено да је Кс-везани рецесивни ТЛР7 недостатак генетска етиологија критичне ЦОВИД{35}} пнеумоније (64). Касније је утврђено да су пацијенти са недостатком ИРАК4 или МиД88 у веома високом ризику од по живот опасне ЦОВИД{40}} пнеумоније (65). Ови налази су у складу са демонстрацијом да плазмацитоидне дендритичке ћелије (пДЦ) зависе од ИРАК4 и ТЛР7 за САРС-ЦоВ-2 сенсинг и производњу ИФН типа И (64, 66) и са запажањем да пацијенти са хроничном лимфоцитном леукемијом имају смањен број пДЦ и склони су хипоксемичној ЦОВИД-19 пнеумонији (67). Урођене грешке МКС1. Прва људска урођена грешка ИФН-стимулисаног гена (ИСГ) која је описана био је недостатак АР ИСГ15 (68). Пацијенти нису имали вирусно обољење, а чак је утврђено да су њихове ћелије необично отпорне на вирусну инфекцију (69). Ове ћелије имају абнормално високе нивое активности ИФН типа И ин виво, а пацијенти имају интерферонопатију типа И која се манифестује калцификацијом мозга (69). Основни механизам укључује неконтролисану УСП18- и СТАТ2-зависну регулацију путање одговора на ИФН типа И, што је потврђено идентификацијом пацијената хомозиготних за СТАТ2 варијанте, што нарушава интеракцију СТАТ2 са УСП18 (70–72 ) и пацијената са потпуним или делимичним недостатком АР УСП18 (73–75), који такође имају интерферонопатију типа И. Парадоксално, прва два рецесивна поремећаја ИСГ (недостаци ИСГ15 и УСП18) леже у основи интерферонопатије типа И која потенцијално може повећати отпорност на вирусе. Тек 2021. године пријављен је АД облик недостатка МКС1 код кинеских пацијената са критичном болешћу због вируса птичјег грипа (76). ГТПаза МКС1 изазвана ИФН-ом је први пут идентификована студијама комплементарности 1986. године као неопходна за имунитет на вирус грипа код различитих сојева мишева (77). Ово основно откриће покренуло је потрагу за генима осетљивости на инфекцију домаћина (78). Тридесет пет година касније, обогаћење ретким варијантама заметне линије МКС1 пронађено је код кинеских пацијената са тешким обликом птичјег грипа (76). Већина ових ЛОФ варијанти је такође доминантно негативна.
цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем
Урођене грешке типа И толеранције ИФН-а
АПС-1: клиничке карактеристике и историја. Одвојена линија истраживања довела је до открића аутоантитела (ауто-Абс) против ИФН-а типа И који нарушавају њихову активност (Табела 2 и Слика 1). Већина, ако не и сви пацијенти са аутоимуним полигландуларним синдромом типа 1 (АПС-1; ОМИМ #240300), такође познатим као ектодермална дистрофија аутоимуне полиендокринопатије (АПЕЦЕД), развијају дефект типа И ИФН имунитета кроз стечени аутоимуни одговор на тип И ИФНс (79). АПС-1 је први пут клинички описан 1943. године (80). Карактерише га развој вишеструких аутоимуних болести специфичних за орган код једног пацијента, а његово наслеђе је типично АР. У свету је ретка (1 од 200,000), али са преваленцијом најмање 10 пута вишом у Скандинавији (1 од 14,000), због утицаја оснивача (81). Аутоимуне карактеристике варирају између појединачних пацијената, али најчешће клиничке карактеристике су Аддисонова болест, хипопаратироидизам и необично селективна подложност хроничној мукокутаној кандидијази (ЦМЦ). Ова основна тријада се види код око 75% пацијената. Чак и унутар породица, аутоимуни услови који се развијају могу се разликовати међу погођеним рођацима. Лечење пацијената са АПС-1 обично укључује помоћну негу и, често, терапију замене за захваћене органе, са имуносупресијом која се повремено користи за лечење тежих симптома, као што је аутоимуни хепатитис (82). Укупни клинички исход пацијената са АПС-1 је веома варијабилан, али морталитет достиже 50% до 45 година старости, обично због кумулативног ефекта вишеструких карактеристика болести и њихових последица (83). Откриће које повезује АИРЕ са АПС-1. С обзиром на типичан АР образац наслеђивања за АПС-1, приступи физичког повезивања су мапирали дефектни ген на људски хромозом 21 1994. (84). Настављајући са овим напорним приступом повезивања, две групе су истовремено пријавиле идентификацију дефектног гена 1997. Договорено је да се ген назове „аутоимуни регулатор“ (АИРЕ), с обзиром на клинички фенотип пацијената са АПС-1 (85, 86). Овај нови ген није показао значајну сличност секвенце са било којим познатим геном и сматрало се да кодира протеин од 545 аминокиселина са најмање четири различита домена. Анализа секвенце АИРЕ гена је показала да садржи домен нуклеарне локализације (85, 86). Поред тога, бојење за протеин је довело до шареног нуклеарног узорка у ћелијама које активно експримирају ген (87). Ова критична потрага за генима утрла је пут за откључавање критичног регулатора имунолошке толеранције јер су пацијенти са овом болешћу имали варијанте за које се предвиђало да ће изгубити функцију (нпр. бесмислене варијанте) када су хомозиготни. Тек 2014. године откривено је да хетерозиготне и доминантно негативне варијанте АИРЕ леже у основи АД облика АПС-1, иу мултиплексним и у спорадичним породицама (88–90), типично са блажим фенотипом. Имунолошка улога производа гена АИРЕ. Главни трагови за функцију АИРЕ су првобитно дали студијама које су мапирале његову експресију у тимусу и, посебно, у епителним ћелијама медуларног тимуса (мТЕЦ) (91). Развијен је нокаут модел миша који је такође показао вишеструка аутоимуна стања (91). Детаљна анализа мТЕЦ-а код нокаутног миша довела је до модела у којем АИРЕ промовише експресију широког спектра (тј. хиљада) ткивно специфичних самоантигена (ТСА), сви експримирани у изолованим ткивима (91, 92) . Још једна занимљива слика експресије гена се открива у мТЕЦ-има, чији се део даље диференцира након АИРЕ експресије и добија програм експресије гена који одражава нека периферна ткива, укључујући ентероендокрини, респираторни епител, зрели епител коже и ћелије чупава, који такође доприносе на ТСА израз (93–96). Током развоја, тимоцити се крећу кроз медуларни одељак, где ове ћелије пролазе кроз критичну негативну селекцију у којој се самореактивне Т ћелије елиминишу препознавањем аутоантигена у медули. АИРЕ контролише имунолошку толеранцију Т ћелија тако што покреће експресију „ја“ унутар медуле тако да самореактивне Т ћелије које се случајно развију могу препознати себе и бити елиминисане из групе Т ћелија у развоју (Слика 1). АИРЕ такође може да промовише развој дела ЦД4+ Фокп3+ Трегова који штите од аутоимуности на периферији (97). Студије на мишевима су јасно показале да је овај елегантни процес селекције тимуса изузетно ефикасан и да често доводи до брисања ткивно специфичних Т ћелија (98). Занимљиво је да су недавне једноћелијске студије хуманог тимуса такође показале да се ТСА експримирају у ћелијама које експримирају АИРЕ унутар тимуса и да ове ћелије често изражавају циљеве аутоимуног одговора код пацијената са АПС-1 (94). Механизми аутоимуних ендокриних и гљивичних обољења. Основни механизам болести код пацијената са АПС-1 покреће Т ћелије, али оштећење ткива је често повезано са ткивно специфичним ауто-Абс. Ендокрина болест код пацијената са АПС-1 углавном је изазвана уништавањем захваћеног органа посредованом Т ћелијама, а модели миша су пружили подршку за истакнути Тх1- одговор у захваћеним ткивима (99). Пацијенти са АПС-1 могу развити широку лепезу аутоимуних одговора, али је, неочекивано, откривено да су неки од ових одговора усмерени против цитокина. Као што је горе поменуто, ЦМЦ је интригантно истакнуто стање код пацијената са АПС-1. ЦМЦ се развија код ових пацијената услед аутоимуног одговора усмереног против кључних Тх17 цитокина, као што су ИЛ17А и ИЛ17Ф, при чему ауто-Абс неутралише оба ова цитокина откривена код већине пацијената (100, 101). Ова аутоимуна веза је додатно поткрепљена подацима који показују да се кандидијаза често развија код пацијената са варијантама заметне линије које утичу на ИЛ-17А/Ф и његов ИЛ17РА/РЦ рецептор (102) и код пацијената који се лече блокирајућим антителима против ових цитокина због инфламаторних стања. (103). Ови налази сугеришу да су већина, ако не и све клиничке карактеристике пацијената са АПС-1, укључујући њихову карактеристичну изоловану гљивичну инфекцију, аутоимуне природе.
"Тихи" ауто-Абс против ИФН-а типа И. Од 2006. године је пријављено да више од 90% пацијената са АПС-1 развије ауто-Абс против ИФН типа И (104). Такође су пронађени код пацијената са мијастенијом гравис, тимомом и системским еритематозним лупусом, као и код особа лечених ИФН- 2 или ИФН- (105–108). Клинички значај ових ауто-Абс генерално, а посебно код пацијената са АПС{11}}, остао је непознат, пошто пацијенти са овим ауто-Абс нису показивали доследну осетљивост на вирусне инфекције. Ауто-Абс против ИФН-а типа И уочени код особа са АПС-1 су скоро искључиво усмерени против 13 ИФН-форма и једног ω облика, ретко против ИФН-, а очигледно не против ε и κ (104). Овај образац је идентификован као могући разлог за недостатак очигледне повезаности ових антитела са фенотипом осетљивости на вирус. ИФН- је, посебно, први ИФН типа И индукован вирусима у већини ћелија. Као што је детаљније наведено у наставку, тек 2020. године откривено је да пацијенти са АПС-1 имају веома висок ризик од критичне ЦОВИД{22}} пнеумоније, па чак и других вирусних болести (109, 110). Висока преваленција ауто-Абс у односу на ИФН типа И код пацијената са АПС-1 и тимомом сугерише да дефекти функције тимуса могу изазвати овај специфични аутоимуни одговор. У прилог овој идеји, показало се да је експресија АИРЕ поремећена у тимому, повезујући механизам аутоимуности код пацијената са наследним АПС-1 са стеченим тимомом (111). Друге мТЕЦ етиологије ауто-Абс против ИФН типа И. Експресију АИРЕ у мТЕЦ мишева покреће РАНК преко алтернативног НФ-κБ пута (Слика 1) (111–114). Конзистентно, ауто-Абс против ИФН типа И пронађени су код пацијената са недостатком АР НИК или РЕЛБ, и пацијената са специфичним обликом АД НФ-κБ2 дефицијенције због Ц-терминалних варијанти које спречавају цепање п100 у п52, што доводи до губитка активности п52, али повећање инхибиторне функције за п100 (115). Штавише, откривено је да је експресија АИРЕ у тимусу поремећена код пацијената са проучаваним РЕЛБ или НФКБ2 варијантама. Недостаци алтернативног НФ-κБ пута могу, према томе, бити у основи производње ауто-Абс против ИФН типа И кроз оштећење АИРЕ експресије у мТЕЦ. Насупрот томе, пацијенти са урођеним грешкама тестираног канонског НФ-κБ имунитета нису имали ауто-Абс против ИФН типа И. Међутим, већина жена са континенталним пигментом због хетерозиготности за ЛОФ НЕМО варијанте има такве ауто-Абс, вероватно због апоптозе мТЕЦс који експримирају мутирани НЕМО алел током развоја тимуса (116). Заједно, ови налази сугеришу да АИРЕ зависне дисфункције тимуса (штетне варијанте АИРЕ или гена који кодирају компоненте пута који индукује АИРЕ у мТЕЦс, или локално, унутар тимома) могу бити у основи производње ауто-Абс против ИФН типа И.
Друге Т ћелијске етиологије ауто-Абс против ИФН типа И. Утврђено је да неколико интринзичних урођених грешака у Т ћелијама лежи у основи ауто-мода против ИФН-а типа И. Мушки пацијенти са штетним варијантама Кс-везаног гена ФОКСП3, који показују губитак функционалних Трег-ова, често носе ауто-Абс против ИФН типа И (117). Они се јављају са стањем познатим као имунолошка дисрегулација, полиендокринопатија, ентеропатија и Кс-везано (ИПЕКС) (118, 119), које има аутоимуне и клиничке карактеристике које се делимично преклапају са онима код АПС-1 (120). Није пријављено да имају тешку вирусну болест, барем пре имуносупресивне терапије за трансплантацију хематопоетских матичних ћелија. Пацијенти са РАГ1 или РАГ2 штетним варијантама и комбинованом имунодефицијенцијом могу такође производити ауто-Абс против ИФН типа И (121). Ови пацијенти често имају болести херпес вируса, због присуства ових ауто-Абс против ИФН типа И самих или заједно са комбинованим недостатком Т и Б ћелија. Познате етиологије ауто-Абс против типа И ИФН тако утичу на толеранцију Т ћелија, на интринзичан начин Т ћелија (РАГ, ФОКСП3) или преко мТЕЦс (АИРЕ и пут који га индукује). АИРЕ дефекти су повезани са оштећењем тачне селекције Трегс (97), а дефекти РАГ1 и РАГ2 су повезани са оштећењем експресије АИРЕ (122). Заједно, ови подаци поново повезују стварање ауто-Абс против ИФН-а типа И са селекцијом тимуса.
цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем
Критична ЦОВИД-19 пнеумонија и недостатак ИФН типа И
Проблем, хипотеза и приступ. Кључни проблем који представља ЦОВИД-19 2020. је заједнички за све људске патогене: шта покреће огромну међуиндивидуалну клиничку варијабилност уочену током инфекције (78, 123)? Глобална стопа смртности од инфекције (ИФР) од ЦОВИД-19 код невакцинисаних особа била је око 1% за све узрасте и пол. Утврђено је да се ризик од смрти удвостручује сваких 5 година, од детињства па надаље, што представља 10,000 пута већи ризик од смрти у 85. години него у 5. години (124). Претпоставили смо да критична ЦОВИД{12}} пнеумонија може бити резултат урођених грешака имунитета са једним геном, барем код неких пацијената (125). Идентификација узрочне урођене грешке, чак и код једног пацијента, може бити довољна да се повуче механичка нит да се открију други узроци који ремете исте физиолошке механизме код других пацијената (78). Цовид Хуман Генетиц Еффорт (ввв.цовидхге.цом) је успостављен да прати овај приступ и да упише што више пацијената широм света, тако да се чак и ниски нивои генетске хомогености могу открити (125). Фенотипови и генотипови пацијената стављени су на располагање свим тимовима конзорцијума, омогућавајући координисано и синергистичко истраживање људских генетских и имунолошких детерминанти критичног ЦОВИД-19. Урођене грешке имунитета на грип и гене кандидате. Прва тестирана хипотеза била је да критична упала плућа због вируса сезонског грипа и критична упала плућа због САРС-ЦоВ-2 могу бити алелна. Пацијенти са недостатком АР ИРФ7, недостатком АР ИРФ9 и недостатком АР или АД ТЛР3 били су склони тешком грипу (126). Разматрано је још десет гена, са (а) производима који су биохемијски и имунолошки повезани са три кључна гена осетљивости на грип и (б) варијанте заметне линије за које је већ доказано да леже у основи других тешких вирусних болести (Слика 1). Разматрани гени укључивали су оне који кодирају СТАТ1 и СТАТ2, за које је убрзо потврђено да су гени осетљивости на грип (8, 14). Ретке и штетне варијанте 8 од 13 гена кандидата пронађене су код 23 пацијента са критичном ЦОВИД{32}} пнеумонијом. Једанаест пацијената је имало познате доминантне поремећаје, док је осам имало потенцијално нове доминантне поремећаје. Ови налази су поновљени у већој кохорти (127). Варијанте заметне линије које утичу на ТЛР3 пут сугеришу да нивои тоничног типа И ИФН у ћелијама респираторног епитела (РЕЦ) играју важну улогу у одбрани домаћина од САРС-ЦоВ-2 (54). Четири пацијента са АР дефектима пружила су јединствен увид у патогенезу ЦОВИД-19. Утврђено је да две неповезане одрасле особе имају недостатак АР ИФНАР1, док су још две имале недостатак АР ИРФ7 (23). Касније су пријављени и други пацијенти са критичним ЦОВИД-19 због недостатка АР ИФНАР1 (16, 24, 25) или АР ИРФ7 (43), као и пацијент са недостатком АР ТБК1 (128). Занимљиво је да су млади, па чак и средовечни одрасли са тако дубоким идентификованим АР дефицитима, остали добро док нису развили ЦОВИД-19.
Претрага на нивоу генома: ТЛР7 и поново укуцајте И ИФН. Тест оптерећења на Кс хромозому открио је обогаћивање у ретким несинонимним варијантама на једном локусу који кодира ендосомални РНК сензор ТЛР7 (64). Недостатак обогаћивања на Кс-везаном ТЛР8 локусу сугерише не само да је већина варијанти ТЛР7 штетна и патогена, већ и да је механизам болести укључивао поремећај ТЛР7-зависне индукције ИФН типа И од стране пДЦ. Заиста, ТЛР7 и ТЛР8 су оба ендосомални сензори РНК који се преклапају, и оба сигнализирају путем МиД88- и ИРАК{12}}зависног сигналног пута, за који се већ показало да је од суштинског значаја за САРС-ЦоВ{{14 }} сенсинг у пДЦ-овима; међутим, ТЛР7 је изражен у пДЦ, док ТЛР8 није (66). Даљи експерименти су показали да већина варијанти ТЛР7 код пацијената са критичним ЦОВИД-19, али ниједна од оних код благо заражених особа, није била ЛОФ. Пенетрација је била непотпуна међу рођацима индексних случајева. ТЛР7-пДЦ-ови са недостатком имали су дубоко ослабљен одговор на САРС-ЦоВ-2 (64). Кс-везани рецесивни недостатак ТЛР7 пронађен је код око 1% до 2% мушких пацијената са критичним ЦОВИД-19. Проценат одраслих са критичном упалом плућа због ових 14 урођених грешака, укључујући аутозомне дефекте, био је око 3% до 5%, док је око 10% деце са ЦОВИД{33}} пнеумонијом имало рецесивне недостатке не само ТЛР7 и ИРФ7 већ такође од СТАТ2 и ТИК2 (16). Непристрасан приступ који обухвата цео геном је поново имплицирао дефекте типа И имунитета на ИФН. Варијанте ТЛР3 пута су имплицирале резидентне РЕЦ, али варијанте ТЛР7 су имплицирале циркулирајуће пДЦ, што имплицира да је регрутовање ових ћелија у респираторни тракт током САРС-ЦоВ-2 инфекције било од суштинског значаја за заштитни имунитет посредован ИФН-ом типа И.
АПС{{0}} пацијенти и хипоксемична ЦОВИД-19 пнеумонија. На почетку пандемије ЦОВИД-19, неколико пацијената са АПС-1 развило је критичну ЦОВИД-19 упалу плућа (116, 129). Имајући у виду ово сазнање и идентификацију урођених грешака типа И ИФН-а код других пацијената са критичним ЦОВИД-19, развијена је обједињујућа хипотеза према којој је подложност критичној ЦОВИД-19 пнеумонији код АПС-1 пацијената је било због њихових већ постојећих ауто-Абс против типа И ИФН. У међународној серији од 22 пацијента са АПС-1 узраста од 8 до 48 година, 86% је имало хипоксемијску пнеумонију, укључујући 68% са тешком болешћу и 18% који су умрли (109). Мања, једноцентрична студија од четири пацијента потврдила је да нису сви пацијенти са АПС-1 инфицираним САРС-ЦоВ-2 развили хипоксемичну пнеумонију (130), док је новија студија известила о неколико других АПС{{ 24}} пацијената са критичним ЦОВИД-19 (131). Важно је да су ауто-Абс против ИФН типа И били присутни код пацијената са АПС-1 пре њихове инфекције САРС-ЦоВ-2 и развоја ЦОВИД{31}} пнеумоније. С обзиром да се показало да су урођене грешке имунитета типа И на ИФН узрок критичне пнеумоније, ови налази су пружили доказ принципа да ауто-Абс неутрализујући ИФН типа И може такође бити узрочник критичне пнеумоније. Ова ретка болест је стога пружила кључни увид у један од могућих механизама који леже у основи развоја тешког тока ЦОВИД-19 код неких испитаника. Ауто-Абс против ИФН типа И код пацијената са критичним ЦОВИД-19. Занимљиво је да је око 10% пацијената са критичним ЦОВИД-19 носило циркулишуће ауто-Абс који неутралишу високе концентрације ИФН- и/или ИФН-ω (116). Касније је утврђено да је овај проценат већи (15%) ако се узму у обзир пацијенти чија је плазма неутралисала ниже концентрације (132). Ауто-Абс неутрализујући ИФН- су ретко пронађени. Пацијенти са ауто-Абс против ИФН типа И заједно су чинили 20% смртних случајева у старосним групама и 20% критичних случајева међу пацијентима старијим од 70 година. Ризик од критичне болести је повећан како са бројем облика типа И ИФН тако и са неутрализацијом концентрације ИФН (132, 133). Ови налази су поновљени у 29 независних популација широм света (109, 130, 131, 134–159). Такође се показало да ови ауто-Абс леже у основи одложеног одговора ИСГ ИФН типа И у леукоцитима, као што је приказано секвенцирањем једноћелијске РНК (156), и у назалним слузокожама, као што показује РНА-Сек (160). Ови ауто-Абс откривени су у узорцима крви узетим веома рано током хоспитализације (156), па чак и у узорцима пре-ЦОВИД-19 за мали број пацијената за које су такви узорци били доступни. Њихови нивои у крви могу да се повећају током ЦОВИД-19 (136, 161). Њихова преваленција је проучавана код 33000 особе старости од 20 до 100 година за које су били доступни узорци прикупљени пре 2019. (132). Њихова преваленција је остала стабилна до старости од 65 година, између 0,3% и 1% у зависности од неутрализованих концентрација, да би се потом повећала на 4% односно 7%, респективно, после 80 година (132). Преваленција ИФН-а који неутралише ауто-Абс је остала стабилна, на око 0,2% у свим старосним групама. Ови налази сугеришу да је ИФР много већи код особа са ауто-Абс него код оних без ових антитела (133).
Развијање клиничког теста: стратификација ризика и приступи лечењу. Присуство ових ауто-Абс је други најважнији уобичајени фактор ризика за критични ЦОВИД-19 након старости. Ако се комбинују ризик повезан са годинама и ризик повезан са присуством ауто-Абс против ИФН типа И, ефективна стопа морталитета од ЦОВИД-19 може достићи нивое преко 50% код субјеката старијих од 80 година који носе ауто -Абс против ИФН типа И (133). Ово пружа снажан аргумент за тестирање ових антитела у почетној процени пацијената са дијагнозом ЦОВИД-19, посебно, али не искључиво, оних који нису вакцинисани. Недавно смо открили да је око 20% случајева „пробојне“ хипоксемичне пнеумоније узроковано ауто-Абс неутрализацијом високих концентрација и ИФН- и -ω, упркос добрим одговорима антитела на РНК вакцину и нормалном капацитету да неутралише вирус (162 , 163). Развој једноставног скрининг теста у клиничком окружењу за широку примену са брзим временом је оправдан. Позитиван резултат таквог теста код здравих особа би имао импликације на вакцинацију (грип, ЦОВИД-19) и праћење, а био би контраиндикован за одређене друге вакцинације (нпр. вакцина против жуте грознице ИФВ-17Д ). То би такође имало импликације за брзи исправан третман код пацијената са дијагностикованим специфичним вирусним инфекцијама. На пример, биће занимљиво видети да ли је лечење ИФН-ом изводљив приступ (116). Недавна испитивања са ИФН-ом открила су мало доказа о предностима таквог лечења код хоспитализованих пацијената (164), али су испитивања у амбулантним условима оправдана.
Општи механизам вирусне болести. Недавно се показало да ауто-Абс неутрализујући ИФН типа И лежи у основи тешке болести херпес симплекса или зостер вируса код пацијената хоспитализованих због ЦОВИД-19 (137). Ови налази су у складу са основним извештајем Јона Гресера и његових колега из ауто-Абс против ИФН типа И код 77-годишње жене са дисеминованим зостером (165) и са појавом таквих вирусних инфекција код пацијената који носе штетне генотипови РАГ1 или РАГ2 или носе такве ауто-Абс (121). Слично запажање је недавно направљено код велике групе пацијената са системским еритематозним лупусом (СЛЕ) (148). Штавише, једна трећина мале серије пацијената са нежељеним реакцијама на живу атенуирану ИФВ-17Д вакцину имала је такве ауто-Абс (28). Занимљиво је да су ови пацијенти укључивали младу жену којој је накнадно дијагностикован СЛЕ, старију жену и старијег мушкарца. Ове три групе су изложене ризику од стварања ауто-Абс против ИФН типа И и већ се показало да имају већи ризик од нежељених реакција на ИФВ (166). Коначно, око 5% пацијената млађих од 70 година имало је такве ауто-Абс, а процењени ризик од критичног грипа се повећавао са концентрацијом и бројем неутралисаних ИФН (167). Друге кандидатске вирусне болести за које ауто-Абс против ИФН типа И повећавају осетљивост укључују вирусне инфекције које се примећују код пацијената са урођеним грешкама имунитета на ИФН типа И. Докази о улози ауто-Абс против ИФН типа И већ су јасни за најмање четири вирусне болести: критичну ЦОВИД-19 пнеумонију, упалу плућа грипа, нежељене реакције на ИФВ- 17Д вакцину и понављајуће или распрострањене шиндре.
цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем
Завршне напомене
Откриће урођених грешака типа И ИФН-а и ауто-Абс против ових цитокина код најмање 15% до 20% пацијената са критичном ЦОВИД{3}} пнеумонијом сугерисало је обједињујући општи механизам болести (78, 124). „Уобичајена“ енигма ЦОВИД-19 разбијена је захваљујући претходним студијама спроведеним током неколико деценија на две групе пацијената са „ретким“ и наизглед супротним Менделовим фенотиповима: инфективним и аутоимуним (78). Овај приступ од ретких до уобичајених, од пацијената до популације, од генетике до механизма (78, 124, 168) је у супротности са другим приступима. Приступ ЦОВИД-19 заснован на популацији, у којем се ова „честа болест“ решава чисто математичким (студија генетске асоцијације) или чисто имунолошким (мулти-омика крви или слузокоже), имао је мање успеха. Уместо да откривају имунолошке узроке вирусне болести, последње студије су анализирале имуне одговоре на вирус (124). Уместо да откривају генетске узроке вирусне болести код појединачних пацијената, претходне студије су откриле уобичајене модификаторе болести на нивоу популације. Ми тврдимо да, са приступом сплитера, који се фокусира на појединачне пацијенте и „ретке болести“, посебно код младих пацијената, са појединачним људским бићима који се виде као појединачни организми, може бити могуће накнадно групирати пацијенте са различитим узроцима болести путем заједничких механизама. заједно. Насупрот томе, са приступом лумпера, који се фокусира на велике популације и „уобичајене болести“, углавном у старијој популацији, касније није лако поделити пацијенте у различите групе, због недостатка недвосмислено идентификованих узрока и механизама болести. Проучавања „ретких“ изузетака представљају моћан приступ који се може користити за вођење истраживања „уобичајених“ болести, било вирусних или других (78, 168–171).
Признања
Захваљујемо Схен-Иинг Зханг, Киан Зханг, Еммануелле Јоуангуи, Паул Бастард, Степхание Боиссон-Дупуис, Вивиен Безиат, Бертранд Боиссон и Лаурент Абел на критичком читању раније верзије рукописа. Захваљујемо Киан Зханг, Дана Лиу и Иелена Немировскаиа на цртању фигура и уређивању табела. МСА подржавају Цхан-Зуцкерберг Биохуб, Удружење за истраживање малолетничког дијабетеса, Хелмслеи Цхаритабле Труст, Фондација Ларри Л. Хиллблом, Национални институт за дијабетес и болести пробаве и бубрега и Национални институт за алергије и инфективне болести (НИАИД ). ЈЛЦ подржава НИАИД (Р01АИ088364, Р01АИ09983, Р01АИ127564, Р01АИ143810, Р01АИ163029, У19АИ162568), Национални институт за неуролошке поремећаје и мождани удар (Р01АИ088364, Р01АИ09983, Р01АИ127564, Р01АИ143810, Р01АИ163029, У19АИ162568), Национални институт за неуролошке поремећаје и мождани удар (Р01АИ088364, Р01АИ09983, Р01АИ127564, Р01АИ143810, Р01АИ163029, У19АИ162568), Национални институт за неуролошке поремећаје и мождани удар (Р01АИ09983, Национални центар за трансфузију1210101007 6), Медицински институт Ховард Хугхес, Тхе Универзитет Рокфелер, Фондација Ст. Гилес, Фондација за истраживање Алцхајмерове болести Фишер центар, Фондација Мејер, Фондација ЈПБ, Француска национална истраживачка агенција (АНР) у оквиру програма Инвестиције за будућност (АНР-10-ИАХУ{{ 20}}), Лабораторија изврсности за интегративну биологију нових заразних болести (АНР-10-ЛАБКС- 62-ИБЕИД), Француска фондација за медицинска истраживања (ФРМ) (ЕКУ201903007798), ХОРИЗОН-ХЛТХ{{ 25}}БОЛЕСТИ-04 Програм (01057100; УНДИНЕ), Програм АНР-РХУ ЦОВИФЕРОН (АНР-21-РХУС-08), Фондација Скуаре, Грандир–Фондс де солидарите поур л'енфанце , Фондатион ду Соуффле, СЦОР корпоративна фондација за науку, француско Министарство за високо образовање, истраживање и иновације (МЕСРИ-ЦОВИД-19), Институт Натионал де ла Санте ет де ла Рецхерцхе Медицале (ИНСЕРМ), РЕАЦТинг -ИНСЕРМ и Универзитет Парис Ците.
референце
1. Цонлеи МЕ. Генетске имунодефицијенције: и лумпери и сплитери могу да захтевају победу. Цурр Опин Иммунол. 1992;4(4):490–493.
2. Ендерсби Ј. Лумперс анд сплиттерс: Дарвин, Хоокер, анд тхе сеарцх фор ордер. Наука. 2009;326(5959):1496–1499.
3. МцКусицк ВА. О лумперима и цепачима, или о нозологији генетске болести. Перспецт Биол Мед. 1969;12(2):298–312.
4. Смитх ЦИЕ, ет ал. Процена броја болести — концепт ретке, ултра-ретке и хиперретке. иСциенце. 2022;25(8):104698.
5. Цхунг БХИ, ет ал. Ретке против уобичајених болести: лажна дихотомија у прецизној медицини. НПЈ Геном Мед. 2021;6(1):19.
6. Дупуис С, ет ал. Смањен одговор на интерферон-алфа/бета и смртоносна вирусна болест код недостатка СТАТ1 код људи. Нат Генет. 2003;33(3):388–391.
7. Бастард П, ет ал. Херпес симплекс енцефалитис код пацијената са карактеристичним обликом наследног недостатка ИФНАР1. Ј Цлин Инвест. 2021;131(1):е139980139980.
8. Ле Воиер Т, ет ал. Генетске, имунолошке и клиничке карактеристике 32 пацијента са аутозомно рецесивним СТАТ1 недостатком. Ј Иммунол. 2021;207(1):133–152.
9. Цхапгиер А, ет ал. Потпуни људски недостатак Стат-1 повезан је са дефектним одговорима на ИФН типа И и ИИ ин витро, али имунитетом на неке вирусе ниске вируленције ин виво. Ј Иммунол. 2006;176(8):5078–5083.
10. Хамблетон С, ет ал. Недостатак СТАТ2 и подложност вирусним болестима код људи. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2013;110(8):3053–3058.
11. Моенс Л, ет ал. Нови сродник са наслеђеним недостатком СТАТ2 и тешком вирусном болешћу. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2017;139(6):1995–1997.
12. Схахни Р, ет ал. Претварач сигнала и активатор недостатка транскрипције 2 је нови поремећај митохондријалне фисије. Мозак. 2015; 138 (пт 10): 2834–2846.
13. Алосаими МФ, ет ал. Нова варијанта у СТАТ2 са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2019;144(2):611–613.
14. Фреиј БЈ, ет ал. По живот опасан грип, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и вероватна варичела соја вакцине у новом случају хомозиготног недостатка СТАТ2. Фронт Иммунол. 2020;11:624415.
15. Меитс И, Цасанова ЈЛ. Вирусне инфекције код људи и мишева са генетским недостацима ИФН одговора типа И. Еур Ј Иммунол. 2021;51(5):1039–1061.
16. Зханг К, ет ал. Рецесивне урођене грешке типа И имунитета на ИФН код деце са ЦОВИД{1}} пнеумонијом. Ј Екп Мед. 2022;219(8):е20220131.
17. Хернандез Н, ет ал. По живот опасан пнеумонитис грипа код детета са наследним недостатком ИРФ9. Ј Екп Мед. 2018;215(10):2567–2585.
18. Браво Гарциа-Морато М, ет ал. Поремећај контроле вишеструких вирусних инфекција у породици са потпуним недостатком ИРФ9. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2019;144(1):309–312.
19. Леви Р, ет ал. Неутрализација САРС-ЦоВ-2 посредована моноклонским антителима код детета са недостатком ИРФ9-. Проц Натл Ацад Сци УСА. 2021;118(45):е2114390118.
20. Хернандез Н, ет ал. Наслеђени недостатак ИФНАР1 код иначе здравих пацијената са нежељеним реакцијама на живе вакцине против малих богиња и жуте грознице. Ј Екп Мед. 2019;216(9):2057–2070.
21. Готхе Ф, ет ал. Нови случај хомозиготног недостатка ИФНАР1 са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом. Цлин Инфецт Дис. 2022;74(1):136–139.
22. Бастард П, ет ал. Алел губитка функције ИФНАР1 у Полинезији лежи у основи тешких вирусних болести код хомозигота. Ј Екп Мед. 2022;219(6):е20220028.
23. Зханг К, ет ал. Урођене грешке типа И имунитета на ИФН код пацијената са по живот опасним ЦОВИД-19. Наука. 2020;370(6515):еабд4570.
24. Аболхассани Х, ет ал. Наслеђени недостатак ИФНАР1 код детета са критичном ЦОВИД-19 пнеумонијом и мултисистемским инфламаторним синдромом. Ј Цлин Иммунол. 2022;42(3):471–483.
25. Кханмохаммади С, ет ал. Случај аутозомно рецесивног недостатка алфа ланца интерферон-алфа/бета рецептора (ИФНАР1) са тешким ЦОВИД-19. Ј Цлин Иммунол. 2022;42(1):19–24.
26. Дунцан ЦЈ, ет ал. Људски недостатак ИФНАР2: лекције за антивирусни имунитет. Сци Трансл Мед. 2015;7(307):307ра154.
27. Пассарелли Ц, ет ал. Недостатак ИФНАР2 узрокује дисрегулацију функција НК ћелија и манифестује се хемофагоцитном лимфохистиоцитозом. Фронт Генет. 2020;11:937.
28. Бастард П, ет ал. Ауто-антитела на ИФН типа И могу бити у основи нежељених реакција на живу атенуирану вакцину против жуте грознице. Ј Екп Мед. 2021;218(4):е20202486.
29. Дунцан ЦЈА, ет ал. Вирусна болест опасна по живот у новом облику аутозомно рецесивног недостатка ИФНАР2 на Арктику. Ј Екп Мед. 2022;219(6):е20212427.
30. Меитс И. Нулл ИФНАР1 и ИФНАР2 алели су изненађујуће чести у Пацифику и Арктику. Ј Екп Мед. 2022;219(6):е20220491.
31. Натхан Ц. Ретхинкинг имунологи. Наука. 2021;373(6552):276–277.
32. Палудан СР, ет ал. Конститутивни имуни механизми: посредници одбране домаћина и имунолошке регулације. Нат Рев Иммунол. 2021;21(3):137–150.
33. Зханг СИ, ет ал. Људске урођене грешке имунитета на инфекцију утичу на ћелије које нису леукоците: од имуног система до целог организма. Цурр Опин Иммунол. 2019;59:88–100.
34. Елетто Д, ет ал. Биалелне ЈАК1 мутације код имунодефицијенције пацијената са микобактеријском инфекцијом. Нат Цоммун. 2016;7:13992.
35. Даза-Цајигал В, ет ал. Делимични недостатак хумане Јанус киназе 1 углавном нарушава одговоре на интерферон-гама и интрацелуларну контролу микобактерија. Фронт Иммунол. 2022;13:888427.
36. Боиссон-Дупуис С, ет ал. Туберкулоза и ослабљен имунитет на ИФН зависан од ИЛ-23- код људи су хомозиготни за уобичајену ТИК2 миссенсе варијанту. Сци Иммунол. 2018;3(30):еаау8714.
37. Фуцхс С, ет ал. Тирозин киназа 2 не ограничава реакције хуманог антивирусног интерферона типа ИИИ. Еур Ј Иммунол. 2016;46(11):2639–2649.
38. Кернер Г, ет ал. Хомозиготност за ТИК2 П1104А лежи у основи туберкулозе код око 1% пацијената у кохорти европског порекла. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2019;116(21):10430–10434.
39. Минегисхи И, ет ал. Недостатак хумане тирозин киназе 2 открива његову потребну улогу у вишеструким сигналима цитокина укљученим у урођени и стечени имунитет. Имунитет. 2006;25(5):745–755.
40. Креинс АИ, ет ал. Хумани недостатак ТИК2: микобактеријске и вирусне инфекције без хипер-ИгЕ синдрома. Ј Екп Мед. 2015;212(10):1641–1662.
41. Огисхи М, ет ал. Оштећена ИЛ-23-зависна индукција ИФН-а лежи у основи микобактеријске болести код пацијената са наследним недостатком ТИК2. Ј Екп Мед. 2022;219(10):е20220094.
42. Цианцанелли МЈ, ет ал. Заразна болест. По живот опасан грип и оштећена амплификација интерферона код недостатка ИРФ7 код људи. Наука. 2015;348(6233):448–453.
43. Цампбелл ТМ, ет ал. Респираторне вирусне инфекције код иначе здравих људи са наследним недостатком ИРФ7. Ј Екп Мед. 2022;219(12):е202202021 0282022ц.
44. Андерсен ЛЛ, ет ал. Функционални недостатак ИРФ3 код пацијената са херпес симплекс енцефалитисом. Ј Екп Мед. 2015;212(9):1371–1379.
45. Херман М, ет ал. Хетерозиготне ТБК1 мутације нарушавају ТЛР3 имунитет и леже у основи херпес симплекс енцефалитиса у детињству. Ј Екп Мед. 2012;209(9):1567–1582.
46. Тафт Ј, ет ал. Недостатак ТБК1 код људи доводи до аутоинфламације изазване ТНФ-индукованом ћелијском смрћу. Ћелија. 2021;184(17):4447–4463.
47. Аудри М, ет ал. НЕМО је кључна компонента НФ-κБ- и ИРФ-3-зависног ТЛР3-имунитета на вирус херпес симплекса. Ј Аллерги Цлин Иммунол. 2011;128(3):610–617.
48. Цасанова ЈЛ, ет ал. Смернице за генетске студије код појединачних пацијената: лекције из примарних имунодефицијенција. Ј Екп Мед. 2014;211(11):2137–2149.
49. Цасроуге А, ет ал. Херпес симплек вирусни енцефалитис код недостатка УНЦ-93Б код људи. Наука. 2006;314(5797):308–312.
50. Гуо И, ет ал. Херпес симплек вирусни енцефалитис код пацијената са потпуним недостатком ТЛР3: ТЛР3 је иначе сувишан у заштитном имунитету. Ј Екп Мед. 2011;208(10):2083–2098.
51. Лим ХК, ет ал. Недостатак ТЛР3 код херпес симплекс енцефалитиса: висока алелна хетерогеност и ризик од рецидива. Неурологи. 2014;83(21):1888–1897.
52. Санцхо-Схимизу В, ет ал. Херпес симплекс енцефалитис код деце са аутозомно рецесивним и доминантним недостатком ТРИФ. Ј Цлин Инвест. 2011;121(12):4889–4902.
53. Лианг Ф, ет ал. Рекурентни херпес зостер офталмицус код пацијената са новом варијантом рецептора 3 налик на толл-лике повезану са компромитованим капацитетом активације у фибробластима. Ј Инфецт Дис. 2020;221(8):1295–1303.
54. Гао Д, ет ал. ТЛР3 контролише конститутивни ИФН-антивирусни имунитет у хуманим фибробластима и кортикалним неуронима. Ј Цлин Инвест. 2021;131(1):е134529134529.
55. Асгари С, ет ал. Тешке вирусне респираторне инфекције код деце са мутацијама губитка функције ИФИХ1. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2017;114(31):8342–8347.
56. Цхен Ј, ет ал. Урођене грешке ТЛР3- или МДА5-зависног типа И ИФН имунитета код деце са ентеровирусним ромбенцефалитисом. Ј Екп Мед. 2021;218(12):е20211349.
57. Ламборн ИТ, ет ал. Понављајуће инфекције риновирусом код детета са наследним недостатком МДА5. Ј Екп Мед. 2017;214(7):1949–1972.
58. Огуњими Б, ет ал. Урођене грешке у РНК полимерази ИИИ леже у основи тешких инфекција вирусом варичела зостер. Ј Цлин Инвест. 2017;127(9):3543–3556.
59. Пицард Ц, ет ал. Пиогене бактеријске инфекције код људи са недостатком ИРАК-4. Наука. 2003;299(5615):2076–2079.
60. вон Бернутх Х, ет ал. Пиогене бактеријске инфекције код људи са недостатком МиД88. Наука. 2008;321(5889):691–696.
61. Нисхимура С, ет ал. Недостатак ИРАК4 који се манифестује анти-НМДАР енцефалитисом и реактивацијом ХХВ6. Ј Цлин Иммунол. 2021;41(1):125–135.
62. Тепе ЗГ, ет ал. Наслеђени недостатак ИРАК-4 код акутног хуманог херпесвирус-6 енцефалитиса [објављено онлајн 7. октобра 2022]. Ј Цлин Иммунол. хттпс://дои.орг/10.1007/с10875-022-01369-4.
63. Куацх Х, ет ал. Различити селективни притисци обликују еволуцију рецептора сличних Толлу у популацији људи и афричких мајмуна. Хум Мол Генет. 2013;22(23):4829–4840.
64. Асано Т, ет ал. Кс-везани рецесивни ТЛР7 недостатак код ~1% мушкараца млађих од 60 година са ЦОВИД-ом опасним по живот-19. Сци Иммунол. 2021;6(62):еабл4348.
65. Гарциа-Гарциа А, ет ал. Наслеђени недостаци МиД88 и ИРАК- 4 стварају предиспозицију за хипоксемијску ЦОВИД-19 пнеумонију. Ј Екп Мед. У штампи.
66. Оноди Ф, ет ал. САРС-ЦоВ-2 изазива диверсификацију људских плазмацитоидних предндритичних ћелија преко УНЦ93Б и ИРАК4. Ј Екп Мед. 2021;218(4):е20201387.
67. Смитх ЦИЕ, ет ал. Да ли смањен број плазмацитоидних дендритских ћелија доприноси агресивном клиничком току ЦОВИД-19 код хроничне лимфоцитне леукемије? Сцанд Ј Иммунол. 2022;95(4):е13153.
68. Богуновић Д, ет ал. Микобактеријска болест и ослабљен имунитет на ИФН код људи са наследним недостатком ИСГ15. Наука. 2012;337(6102):1684–1688.
69. Зханг Кс, ет ал. Хумани интрацелуларни ИСГ15 спречава интерферон-/претерано појачање и аутоинфламацију. Природа. 2015;517(7532):89–93.
70. Дунцан ЦЈА, ет ал. Тешка интерферонопатија типа И и необуздана сигнализација интерферона због хомозиготне мутације заметне линије у СТАТ2. Сци Иммунол. 2019;4(42):еаав7501.
71. Грубер Ц, ет ал. Хомозиготна мутација СТАТ2 добијања функције губитком активности УСП18 код пацијента са интерферонопатијом типа И. Ј Екп Мед. 2020;217(5):е20192319.
72. Дунцан ЦЈА, Хамблетон С. Фенотипови људске болести повезани са губитком и добијањем функције мутација у СТАТ2: вирусна осетљивост и интерферонопатија типа И. Ј Цлин Иммунол. 2021;41(7):1446–1456.
73. Мартин-Фернандез М, ет ал. Делимични облик наслеђеног људског недостатка УСП18 лежи у основи инфекције и упале. Ј Екп Мед. 2022;219(4):е20211273.
74. Меувиссен МЕ, ет ал. Недостатак хуманог УСП18 лежи у основи интерферонопатије типа 1 која доводи до тешког псеудо-ТОРЦХ синдрома. Ј Екп Мед. 2016;213(7):1163–1174.
75. Алсохиме Ф, ет ал. Терапија ЈАК инхибитором код детета са наследним недостатком УСП18. Н Енгл Ј Мед. 2020;382(3):256–265.
76. Цхен И, ет ал. Ретке варијанте МКС1 алела повећавају осетљивост људи на зоонотски вирус грипа Х7Н9. Наука. 2021;373(6557):918–922.
77. Стаехели П, ет ал. Мк протеин: конститутивна експресија у 3Т3 ћелијама трансформисаним клонираном Мк цДНК даје селективну отпорност на вирус грипа. Ћелија. 1986;44(1):147–158.
78. Цасанова ЈЛ, Абел Л. Од ретких поремећаја имунитета до уобичајених детерминанти инфекције: праћење механизма. Ћелија. 2022;185(17):3086–3103.
79. Ахонен П, ет ал. Клиничка варијација аутоимуне полиендокринопатије-кандидијазе-ектодермалне дистрофије (АПЕЦЕД) у серији од 68 пацијената. Н Енгл Ј Мед. 1990;322(26):1829–1836.
80. Сутпхин А, ет ал. Пет случајева (три код браће и сестара) идиопатског хипопаратироидизма повезаног са монилијазом1. Ј Цлин Ендоцринол Метаб. 1943;3(12):625–634.
81. Константин ГМ, Лионакис МС. Поуке из примарних имунодефицијенција: аутоимуни регулатор и аутоимуна полиендокринопатија-кандидијаза-ектодермална дистрофија. Иммунол Рев. 2019;287(1):103–120.
82. Перхеентупа Ј. Аутоимуна полиендокринопатија-кандидијаза-ектодермална дистрофија. Ј Цлин Ендоцринол Метаб. 2006;91(8):2843–2850.
83. Борцхерс Ј, ет ал. Пацијенти са АПЕЦЕД-ом имају повећану рану смртност због ендокриних узрока, малигнитета и инфекција. Ј Цлин Ендоцринол Метаб. 2020;105(6):е2207–е2213.
84. Аалтонен Ј, ет ал. Аутозомни локус који изазива аутоимуну болест: аутоимуна полигландуларна болест типа И додељена хромозому 21. Нат Генет. 1994;8(1):83–87.
85. Аалтонен Ј, ет ал. Аутоимуна болест, АПЕЦЕД, је узрокована мутацијама у новом гену који садржи два домена цинк прста типа ПХД. Нат Генет. 1997;17(4):399–403.
86. Нагамине К, ет ал. Позиционо клонирање АПЕЦЕД гена. Нат Генет. 1997;17(4):393–398.