Свођење старења на динамику једне варијабле чини квантитативни модел старења у облику стохастичке једначине. (1) из реф. 18 и ова студија се разликује од претходних предлога да се морталитет изведе из динамике физиолошког стања58,59. Такви модели су математичке метафоре случајних шетњи у веома високодимензионалним просторима и стога могу бити тешки за интерпретацију или закључивање из биолошких сигнала без додатних претпоставки. Верујемо да је критичност корисна теоријска опсервација, а дубоко учење је одличан практични алат, који се може користити заједно да поједностави идентификацију параметара модела и њихове везе са својствима организма. Примећујемо да објашњење Гомперцовог закона морталитета није довољан доказ теорије старења. Усклађивање стохастичке лонгитудиналне динамике физиолошких индекса са предвиђањем модела је много тежи изазов и требало би да се користи као ефикасан алат за валидацију модела.

Цистанцхе гликозид такође може повећати активност СОД у ткивима срца и јетре и значајно смањити садржај липофусцина и МДА у сваком ткиву, ефикасно хватајући различите реактивне радикале кисеоника (ОХ-, Х₂О₂, итд.) и штитећи од оштећења ДНК изазваног од стране ОХ-радикала. Цистанцхе фенилетаноидни гликозиди имају јаку способност уклањања слободних радикала, већу редукциону способност од витамина Ц, побољшавају активност СОД у суспензији сперме, смањују садржај МДА и имају одређени заштитни ефекат на функцију мембране сперме. Цистанцхе полисахариди могу да појачају активност СОД и ГСХ-Пк у еритроцитима и плућним ткивима експериментално остарелих мишева изазваних Д-галактозом, као и да смање садржај МДА и колагена у плућима и плазми и повећају садржај еластина. добар ефекат чишћења на ДППХ, продужава време хипоксије код старијих мишева, побољшава активност СОД у серуму и одлаже физиолошку дегенерацију плућа код експериментално сенесцентних мишева Са ћелијском морфолошком дегенерацијом, експерименти су показали да Цистанцхе има добру антиоксидативну способност и има потенцијал да буде лек за превенцију и лечење болести старења коже. Истовремено, ехинакозид у Цистанцхе-у има значајну способност да уклони слободне радикале ДППХ и има способност да уклони реактивне врсте кисеоника и спречи деградацију колагена изазвану слободним радикалима, а такође има добар ефекат поправљања оштећења ањона слободних радикала тимина.

Кликните на Цистанцхе Повдер Булк

【За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】

дФИ се експоненцијално повећавао са годинама уз карактеристичну стопу удвостручавања од {{0}}.02 недељно. Ова процена је нешто мања од (али и даље истог реда као) очекиване Гомпертзове стопе убрзања морталитета од 0,037 недељно22 за СВР/Ј сој. Узимајући у обзир уочене стопе удвостручења дФИ код мишева, т ~ 3 и стога детерминистичке фенотипске промене доминирају случајним ефектима за фактор 3 (видети једначину (2) и слику 3).

Још интересантније, у скупу података попречног пресека, дФИ је био засићен на граничној вредности, која се достиже у годинама које одговарају просечном животном веку у групи. Међутим, приметили смо да горња граница дФИ одговара нивоима дФИ у кохортама животиња које су предвиђене за еутаназију због прекомерног морбидитета према тренутним лабораторијским протоколима, што је најближе смрти од природних узрока колико животиње могу бити у модерној лабораторији.

Обе карактеристике трајекторија старења у МПД су компатибилне са аналитичким решењима Ек. (1) за динамику параметра налога. У реф. 18, објаснили смо да се дФИ у раном животу повећава експоненцијално (види једначину (2)). У узрасту који приближно одговара просечном животном веку у популацији, нелинеарни ефекти преузимају динамику дФИ, а стање организма одступа од младалачког стања чак и брже него експоненцијално. Таква ситуација је некомпатибилна са преживљавањем и стога се не може посматрати у подацима. У нашем моделу и експерименту, смрт се јавља брзо када се достигне максимални ниво дФИ у неком тренутку у животној историји животиње.

Стохастичка једначина. (1) успоставља „закон кретања“ за физиолошко стање организма и предвиђа успоравање морталитета у касној животној доби у виду засићења морталитета на нивоу платоа, Мðт ≫ тÞ ≈ . Предвиђени однос између граничног морталитета и времена удвостручења стопе морталитета одржаног код различитих врста60 и експеримената у више услова на истој врсти, као што су нематоде42. Овде извештавамо о валидацији предвиђања ограничавајућег морталитета у веома великим групама мишева из реф. 25.

Добро полу-квантитативно слагање између емпиријске криве морталитета у великим експериментима и теоријског предвиђања пружа независан и осетљив тест модела старења при критичности као теоријског оквира који је овде предложен за анализу података у експериментима који укључују старење животиња. Тачније, експериментална потврда за предвиђање успоравања смртности у касном животу потврђује основну стохастичку једначину. (1) и повезаност између његовог решења у облику дФИ и морталитета од свих узрока. Такође примећујемо да успоравање морталитета у моделу произилази из стохастичке природе динамике параметара реда и да га треба очекивати чак иу групи генетски идентичних животиња (видети дискусију у реф. 61).

Одступања од Гомперцовог закона се такође дешавају у људским кохортама, али у годинама које прелазе просечни животни век када је морталитет већ далеко изнад теоријске границе која одговара стопи удвостручења стопе морталитета за скоро ред величине60. То значи да је карактер динамике стања организма у току старења човека квалитативно другачији него код мишева или нематода. У реф. 5, приметили смо да флуктуацијама физиолошких индекса код људи такође доминира колективна варијабла коју карактерише релативно дуго, али коначно време ауто-корелације (у распону од неколико недеља) и повезано са узрастом и морталитетом од свих узрока. Број појединаца који показују знаке губитка динамичке стабилности (мерено прекомерно дугим временима аутокорелације) експоненцијално се повећавао са годинама по стопи која одговара стопи удвостручавања морталитета из Гомперцовог закона морталитета61.

Интимна веза између аутокорелационих својстава варијабли физиолошког стања и обележја старења сугерише да АР анализа побољшана дубоким учењем може помоћи у откривању потписа људског старења и прогресије хроничне болести. Корист може бити посебно огромна у студијама које укључују велике скупове лонгитудиналних мерења, али често немају накнадне информације о смртности и морбидитету. Док су обележја старења код мишева повезана и првенствено реверзибилна, велики део физиолошких промена повезаних са старењем код људи је стохастички и може бити термодинамички неповратан62. Стога очекујемо да ће систематска примена принципа теорије динамичких система на анализу биомедицинских података помоћи да се идентификују активни фенотипови старења и на тај начин олакша откривање и развој терапеутика против старења који производе трајне ефекте подмлађивања.

Методе

Скупови података

Скуп података за обуку је припремљен из девет извора података доступних у МПД19. Списак укључених извора представљен је у Додатним подацима 1 са референцама на укључене и недостајуће записе груписане по полним и старосним групама. Користили смо тестове који су давали само ЦБЦ податке, тестови са другим биомаркерима нису узети у обзир због недовољног броја узорака. Наш модел је обучен коришћењем најбољег преклапања доступних ЦБЦ функција из свих извора. Коначна листа је садржала 12 ЦБЦ карактеристика: диференцијал гранулоцита (ГР проценат), број гранулоцита (ГР), хемоглобин (ХБ), хематокрит (ХЦТ проценат), диференцијал лимфоцита (ЛИ проценат), број лимфоцита (ЛИ), средњи корпускуларни садржај хемоглобина ( МЦХЦ), средња концентрација хемоглобина (МЦХ), средњи корпускуларни волумен (МЦВ), број тромбоцита (ПЛТ), број црвених крвних зрнаца (РБЦ) и број белих крвних зрнаца (ВБЦ). Погледајте Допунске податке 2 за листу свих скраћеница. Ако извор података није имао мерења гранулоцита, он је преузет коришћењем формула:

Све животиње са једним или више параметара који недостају су искључене из обуке. Проценат искључених записа био је<2% and should not have affected the results.

Животиње

Све експерименте на животињама одобрио је Комитет за институционалну негу и употребу животиња Института за рак Розвел Парк или Одбор за коришћење животиња Екплора БиоЛабс, Инц.

Добили смо 4–5-недељне НИХ швајцарске мужјаке и женке мишева из Цхарлес Ривер Лабораториес (Вилмингтон, МА). Дозвољено им је да старе у објекту за животиње Розвел Парк Цомпрехенсиве Цанцер Центер (РПЦЦЦ). Током овог времена мишеви су били смештени 1-3 по кавезу и храњени су ад-либ стандардном храном (Текланд Глобал 18% протеинска дијета за глодаре). Узорци крви су добијени у различитим годинама као део стварања ПФИ3. Узорци крви су сакупљени из једне субмандибуларне вене која крвари у Вацутаинер епрувете третиране ЕДТА (укупне запремине од 20 ул) и коришћене за бројање целих крвних зрнаца и мерење глукозе коришћењем Хемавет 950 анализатора (Древ Сциентифиц). Још 75 ул крви је сакупљено у епрувете за сепаратор плазме третиране Ли-Хепарином; плазма је пречишћена центрифугирањем на 5000 × г током 5 минута и коришћена за мерење концентрације циркулишућих проинфламаторних цитокина и триглицерида.

Скуп података МА0071 је направљен у експерименту попречног пресека коришћењем мушких и женских НИХ швајцарских мишева. Крв је сакупљена од мужјака мишева у доби од 26 (н=20), 64 (н=18), 78 (н=17), 92 (н=14), и 132 (н=6) недеље. Женске старосне групе биле су представљене узрастом од 30 (н=20), 56 (н=20), 68 (н=19), 82 (н=19), 95 година (н=18), 108 (н=20) и 136 (н=7) недеља. Скуп података МА0072 је добијен из лонгитудиналног експеримента. Узорци крви су узети у доби од 66 (н=27), 81 (н=22), 94 (н=21), 109 (н=16) и 130 година (н=7) недеља. Скуп података МА0073 укључује узорке крви прикупљене од 97 мужјака и 127 женки мишева различите старости када су животиње достигле одобрене експерименталне крајње тачке и захтевале хуману еутаназију. Све процедуре на животињама су спроведене у складу са одобреним протоколом Институционалне комисије за негу и употребу животиња (ИАЦУЦ). Мишеви су свакодневно праћени због развоја патологија повезаних са узрастом. Кад год су пријављени здравствени проблеми, истраживачко особље је контактирало ветеринарско особље и следило њихове препоруке за лечење или еутаназију. Мишеви су третирани све док се стање није побољшало или еутаназирано када је постигнута крајња тачка за свако здравствено стање описано у протоколу. Еутаназија је изведена гушењем ЦО2 праћеном дислокацијом грлића материце. Погледајте додатне податке 3 за укупан број животиња у овим скуповима података.

п16/ИНК4а-ЛУЦ женке мишева (п16-Луц) у доби од 44 до 106 недеља добијене су из лабораторије Н. Схарплесс на Универзитету Северне Каролине (Цхапел Хилл, НЦ). Све животиње су смештене под светлошћу од 12:12: тамни услови (12 сати светлости праћено 12 сати мрака) у Лабораторијском заједничком ресурсу за животиње у РПЦЦЦ. Све експерименте на животињама одобрио је ИАЦУЦ Института за рак Розвел Парк. Биолуминисцентно снимање је изведено коришћењем система за снимање ИВИС Спецтрум (Цалипер ЛифеСциенцес, Инц, Валтхам, МА). п16/Инк4а-Луц плус /- мишевима је интраперитонеално убризган Д-Луциферин (150 мг/кг, Голд Биотецхнологи), 3 минута касније анестезирани изофлураном и снимљени коришћењем 20-другог времена интеграције и средњег бинирања. Слике су обрађене и квантификоване као збир фотонског флукса снимљеног са обе стране сваког миша коришћењем софтвера Ливинг Имаге (Перкин Елмер, Валтхам, МА.).

За експеримент са лечењем рапамицином, 60-недељни стари Ц57БЛ/6Ј мушки мишеви су добијени од Јацксон Лабораториес (САД). Кохорта 60 60-недељних Ц57БЛ/6 мужјака мишева подељена је у третирану (н=12) ​​и контролну (н=48) групе коришћењем стратификоване технике рандомизације да би се произвеле неразлучиве дистрибуције дФИ вредности пре експеримента. Узорци крви (укупне запремине од 120 μЛ) су сакупљени у ЕДТА епрувете преко субмандибуларне или фацијалне вене помоћу ланцете. Све процедуре на животињама су одобрене од стране Екплора БиоЛабс, Инц комитета за коришћење животиња (ИАЦУЦ СП17-004-035Б) и биле су од стране Екплора БиоЛабс, Инц политике о нези, добробити и лечењу лабораторијских животиња. Рапамицин је купљен од ЛЦ Лабораториес (МА, САД). Рапамицин је даван дневно у дози од 12 мг/кг путем оралне сонде током 8 недеља. Контролна група је третирана вехикулумом (5 процената Твеен-80, 5 процената ПЕГ-400, 3 процента ДМСО).

Смањење димензионалности са ПЦА

ПЦА смо извршили уз помоћ Питхон и Сцикит-леарн пакета63. Прво смо применили ПЦА трансформацију на цео скуп података за обуку. Међутим, главним компонентама је доминирала разлика у сојевима мишева. Уклонили смо разлику сојева одузимањем средњих вредности ЦБЦ карактеристика израчунатих за најранију расположиву старост за изабрани сој од вредности ЦБЦ карактеристика свих животиња за овај сој:

где индекси и и ј набрајају ЦБЦ карактеристике и сојеве, респективно, и старост животиње. Ради једноставности, филтрирали смо сојеве миша, који нису представљени у Петерс4 скупу података64.

Већина варијансе у подацима који представљају комплетан скуп података била је повезана са растом и сазревањем животиња. Први ПЦ резултат се повећао са старошћу животиња, нарочито након 25 недеља (додатна слика 1). Напротив, други и трећи ПЦ резултати добијају средња вредност различита од нуле до исте старости од 25 недеља. Ово сугерише да су старење и рани развој код мишева различити фенотипови. Након тога, извршили смо све наше прорачуне користећи податке животиња старијих од 25 недеља.

Статистичка анализа података о морталитету

Записи о смрти животиња повезани са скупом података МПД Петерс4 такође су били доступни у МПД као посебан скуп података под називом Иуан223. Ови скупови података садрже различите групе животиња са великим преклапањем. Пронашли смо податке о смртности за 487 животиња у Петерс4 скупу података, док су 393 животиње недостајале. Разлог нестанка је непознат. Да бисмо креирали цензорске записе, укључили смо све животиње које имају најмање два узастопна ЦБЦ мерења. Претпоставили смо да су животиње којима је извршено једно мерење ЦБЦ вероватно жртвоване након узимања крви. Дакле, ако животиња има више од једног ЦБЦ мерења, сматрамо да је изгубљена при последњем мерењу. Укупно смо пронашли 79 животиња које задовољавају овај услов. Осталих 314 животиња са непознатим датумом морталитета искључено је из анализе.

Спеарманов тест корелације ранга изведен је одвојено за две кохорте мишева. Прва кохорта је укључивала све животиње из Петерс4 скупа података са нецензурисаним записима о смртности. Друга кохорта је укључивала животиње из Петерс4 скупа података са мерењима БВ и нивоа серума ИГФ1 узетих из скупа података МПД под називом Иуан1 24.

Извели смо Цок ПХ регресиону анализу уз помоћ Питхон и Лифелинес пакета 65. Прво смо произвели надгледани мултиваријантни Цок-ПХ модел користећи карактеристике старости, пола и ЦБЦ-а као коваријате и користећи податке свих животиња из Петерс4 скуп података, укључујући и цензурисане и нецензурисане смртности. Резултат модела, лог-хазард ратио (ХРЦБЦ) је тачкасти производ вектора који садржи карактеристике ЦБЦ и одговарајуће коефицијенте из Цок-ПХ модела. Затим смо тестирали повезаност карактеристике ХРЦБЦ у униваријантном Цок-ПХ моделу заједно са дФИ резултатом у кохортама животиња истог узраста и пола (погледајте додатне податке 6) као алтернативу за Спеарманов тест корелације ранга. Оба теста су се добро слагала.

Обука АЕ/АР неуронске мреже

Користили смо комбинацију дубоког АЕ и једноставног АР модела за модалну анализу (АЕ-АР модел). На свом уском грлу, крак енкодера АЕ је произвео компримовани 4-димензионални приказ и улаза, 12-димензионални вектор физиолошког стања к изграђен од доступних ЦБЦ мерења. Рука декодера је реконструисала оригинално 12-димензионално стање ~ к из карактеристика уског грла.

Истовремено са АЕ, обучили смо мрежу да одговара уздужном пресеку МПД (укључујући потпуно одрасле животиње старости од 26 до 104 недеље са интервалом узорковања од Δт=26 недеља) у решење линеаризованог (г=0) верзија једначине. (1),

где је з најбоља могућа линеарна комбинација карактеристика уског грла АЕ, р=екпð ΔтÞ ≈ 1, а з0 је најбоље прилагођене вредности коефицијента ауторегресије и константног померања, респективно. Овде је ξ грешка уклапања (комбинација буке система и грешака мерења).

Усвојили смо архитектуру неуронске мреже предложену у реф. 45. Наша имплементација се бавила попречним и уздужним мерењима истовремено са неравнотежом у корист података попречног пресека, што је типично за клиничке податке из стварног света. Као улазе, мрежа има три 12-димензионална вектора представљена ЦБЦ параметрима: један за скуп података попречног пресека (к), а два друга за лонгитудинални скуп података који одговара садашњости (кн) и будућности (кн плус 1 ) стања узорка (слика 7а).

Узорци попречног пресека служили су као улазни подаци у АЕ. Лонгитудинални узорци у компресованој представи (ин, ин плус 1) су такође учествовали у делу ауторегресије за обуку. Главна предност укључивања АЕ у неуронску мрежу је његова способност ефективног смањења нелинеарне димензионалности66, што је неопходно за такве корелиране величине као што су ЦБЦ компоненте (слика 1а). Смањена величина латентних димензија функционише као регуларизација и помаже да се тренира без претеривања на малом лонгитудиналном скупу података користећи више узорака из већег скупа података попречног пресека.

АЕ блок кодира улаз (к) у 4-димензионални вектор и=ϕ(к) и затим реконструише оригинални сигнал е к=ϕ 1 ðиÞ. АЕ је имплементиран као скуп потпуно повезаних густих слојева и резидуалних мрежних блокова (РесНет)67. Густи слојеви подразумевано имају матрицу тежине која се може обучити, вектор пристрасности б и функцију линеарне активације. РесНет блок, приказан на слици 7б, је скуп од два густа слоја са функцијом активације исправљене линеарне јединице која цури (Леаки РеЛУ). Улаз и излаз су повезани применом сабирања по елементима. РесНет блокови додају нелинеарне трансформације исправљања оригиналном улазу, помажући у учењу нелинеарних трансформација. АЕ се истовремено обучава на скуповима података попречног пресека и лонгитудиналних података.

Блок пројектора узима 4-димензионални вектор као улаз и трансформише га у скалар з=А ⋅ и, који називамо дФИ. Током тренинга, пар вектора се доводи на улазе: један ин за садашње стање система и један ин плус 1 за будуће стање. Блок линеарне динамике решава проблем ауторегресије (7) и предвиђа будуће стање Зн плус 1=ξ(рЗн)=рзн плус б. Блок помоћног декодера реконструише оригинални 12- вектор ЦБЦ димензије из излаза блока линеарне динамике езн плус 1 користећи декодер ϕ−1 из АЕ блока: е кн плус 1=ϕ 1 ðБ езн плус 1Þ.

Присилити матрице А и Б у пројектору и блокове линеарне динамике да буду леви и десни сопствени вектори у решењу једначине. (7) додали смо следећа ограничења:

Овде, ЛАЕ је губитак реконструкције АЕ, Лпред је губитак реконструкције будућег стања, ЛАР губитак ауто-регресије, ЛЦ је губитак да би се форсирала ограничења из једначине. (8), а термин к Вк2 2 је Л2 регуларизација НН тежина да би се избегао проблем претераног прилагођавања.

Тежине 1, 3 и 4 су додељене вредностима 1, 100 и 0.01, респективно. Тежина 2 се постепено повећавала са 0 на 1 током тренинга. Модел је обучен за 600 епоха са стопом учења од 0,001 и Адам оптимизатором 68. Последњих 200 епоха је обучено са стопом учења од 0,0001. АЕ/АР НН архитектура је имплементирана са Питхон и ТенсорФлов фрамеворк69.

Нелинеарна динамика параметра поретка је кључна за објашњење морталитета. Истовремено, ефекти нелинеарности могу се скоро увек занемарити у току живота животиње ако је бездимензионални параметар који изражава животни век животиње т у јединицама времена удвостручења стопе морталитета велики, т ≫ {{1} }. С обзиром на уочене стопе удвостручења дФИ код мишева, т ~ 3 и стога линеарни АР модел је само разумна апроксимација. Требало би добити боље дФИ варијанте у будућности повећањем ранга у АР моделима, евентуално укључујући ефекте спајања режима са дФИ.

Евалуација модела

Модел је валидиран у тестним скуповима података (види додатне податке 3), који су потпуно искључени из обуке АЕ-АР модела. Скупови тестних података су добијени из независних експеримената прикупљањем ЦБЦ узорака из кохорти НИХ швајцарских мишева различите старости и пола (скуп података МА0071), кохорте НИХ швајцарских мишева посматраних 15 месеци (скуп података МА0072) и кохорте наивних мужјака и женке НИХ швајцарских мишева које су хумано еутаназиране након постизања одобрених експерименталних крајњих тачака (скуп података МА0073).

Проценили смо грешку реконструкције АЕ израчунавањем средње квадратне грешке (РМСЕ) и коефицијента детерминације Р2 за сваку ЦБЦ карактеристику у скуповима за обуку и тестирање (додатни подаци 4 и додатни подаци 5). Просечан РМСЕ у скупу тестова био је 229,6 са Р2=0,55; у сету за обуку, РМСЕ је био 106.4 и Р2=0.77. Најбоља реконструкција је постигнута за хематокрит (Р2=0.95), црвена крвна зрнца (Р2=0.92) и лимфоците (Р2=0.87); најгори резултати су били за средњу концентрацију корпускуларног хемоглобина (Р2=− 0.82) и тромбоцита (Р2=− 0,14) у тест сету. Примећујемо да према дефиницији, −1 < Р2 < 1 (види, на пример, 70), количина може бити негативна у скуповима за обуку или валидацију, што указује на случајеве посебно лошег уклапања.

Одређивање ефеката лека на дФИ

Испитивали смо ефекте рапамицина на дФИ трајекторије код појединачних животиња. Технички, упоредили смо прираштаје нивоа дФИ дуж појединачних животних историја у временским интервалима у зависности од количине третмана између наредних временских тачака. Таква анализа се експлицитно ослања на једначину кретања (7) за параметар реда, који је апроксимиран помоћу дФИ. Ефекат лека се манифестује као израз "силе" који смањује повећање дФИ између мерења када се лек даје и нема ефекта (без силе) кад год се лек не примењује, како у групама за лечење, тако иу контролној групи.

Одређивање ефекта лека на процес старења је стога еквивалентно одређивању појма "сила" у проблему ауторегресије у једначини. (4). Пошто је природна варијација нивоа дФИ између животиња често висока, лонгитудиналне студије би требало да имају већу статистичку моћ од стандардних групних поређења. ДФИ је обучен са АР моделом (7). Сходно томе, добро је погодан за максимизирање односа сигнал-шум у лонгитудиналној анализи ефеката интервенције против старења. Ако је потребно, модел ауторегресије може да прихвати било који број збуњујућих фактора, као што је експериментална серија или пол животиња. Технички, циљ се може постићи додавањем одговарајућих коваријата десној страни једначине (4).

Анализа смртности и преживљавања у касним годинама

Подаци за морталитет мишева узети су из реф. 25. За анализу су одабране само контролне групе. Мишеви уклоњени из студије такође су уклоњени из тренутне анализе преживљавања. Мишеви су спојени из сва три истраживачка центра и кохорте и подељени у две групе према полу. Укупно је било 3249 мужјака мишева и 2978 женки мишева.

Анализа морталитета је урађена уз помоћ Нелсон-Аален монтера из пакета лифелинес питхон 65. За Гомпертз уклапање преживљавања и друге анализе преживљавања користили смо прилагођени код објављен на ГитХуб-у.

Резиме извештавања

Додатне информације о дизајну истраживања доступне су у Резимеу извештавања о истраживању о природи који је повезан са овим чланком.

Доступност података

Подаци који подржавају налазе ове студије доступни су у МПД (РРИД: СЦР_003212). Датотеке необрађених података и скрипте за репродукцију свих налаза доступни су на веб локацији ГитХуб. Додатни подаци доступни су од одговарајућих аутора на разуман захтев. Изворни подаци су дати у овом раду.

Доступност кода

Код ће бити доступан на веб локацији ГитХуб.

Референце

1. Хорватх, С. Старост метилације ДНК људских ткива и типова ћелија. Геноме Биол. 14, Р115 (2013).

2. Левине, МЕ ет ал. Епигенетски биомаркер старења за животни век и здравље. Старење 10, 573 (2018).

3. Антоцх, МП ет ал. Индекс физиолошке слабости (пдф): квантитативна процена индивидуалне биолошке старости мишева током живота. Старење 9, 615 (2017).

4. Путин, Е. ет ал. Дубоки биомаркери људског старења: примена дубоких неуронских мрежа на развој биомаркера. Старење 8, 1021 (2016).

5. Пирков, ТВ и др. Лонгитудинална анализа крвних маркера открива прогресивни губитак отпорности и предвиђа крајњу границу људског животног века. Нат. Цоммун. 12, 2765 (2019).

6. Сцхултз, МБ ет ал. Сатови за старост и очекивани животни век засновани на анализи слабости миша у машинском учењу. Нат. Цоммун. 11, 1 (2020).

7. Цохен, АА ет ал. Нови статистички приступ показује доказе о мултисистемској физиолошкој дисрегулацији током старења. Механизми старења Дев. 134, 110 (2013).

8. Митнитски, АБ, Могилнер, АЈ & Роцквоод, К. Акумулација дефицита као проки мера старења. СциентифицВорлдЈоурнал 1, 323–336 (2001).

9. Митнитски, А. ет ал. Старостна слабост и њена повезаност са биолошким маркерима старења. БМЦ Мед. 13, 161 (2015).

10. Блодгетт, ЈМ, Тхеоу, О., Митнитски, А., Ховлетт, СЕ & Роцквоод, К. Асоцијације између индекса лабораторијске слабости и штетних здравствених исхода у зависности од старости и пола. Агинг Мед. 2, 11 (2019).

11. Јустице, Ј. ет ал. Сенолитици код идиопатске плућне фиброзе: резултати прве, отворене, пилот студије на људима. ебиомедицина 40, 554–563 (2019).

12. Фахи, ГМ ет ал. Преокрет епигенетског старења и имунонесцентних трендова код људи. Агинг Целл 18, е13028 (2019).

13. Херман Хакен. Пхис. Астрон. онлине Либр.

14. Сцхеффер, М. ет ал. Сигнали раног упозорења за критичне прелазе. Природа 461, 53 (2009).

15. Сцхеффер, М. ет ал. Квантификација отпорности људи и других животиња. Проц. Натл Ацад. Сци. САД 115, 11883 (2018).

16. Кротов, Д., Дубуис, ЈО, Грегор, Т. & Биалек, В. Морпхогенесис ат критичност. Проц. Натл Ацад. Сци. 111, 3683 (2014).

17. Коган, В., Молодцов, И., Менсхиков, ЛИ, Реис, РЈС & Федичев, П. Анализа стабилности мреже модела гена повезује отпорност на стрес старења и занемарљиво старење. Сци. Реп. 5, 13589 (2015).

18. Подолскии, Д. Критичка динамика генских мрежа је механизам иза старења и Гомперцовог закона.

19. Богуе, МА ет ал. Приступ ресурсима података у бази података феномена миша за генетску анализу животног и здравственог века мишева. Ј. Геронтологи. Сер. А 71, 170 (2016).

20. Фиедлер, БЕ Хандбоок оф Динамицал Системс, Вол. 2 (Гулф Профессионал Публисхинг, 2002).

21. Сеидел, Р. Працтицал Бифурцатион анд Стабилити Аналисис, Вол. 1, стр. 477 (Спрингер Сциенце & Бусинесс Медиа, 2009).

22. Хугхес, БГ & Хекими, С. Различити механизми дуговечности код дуговечних мутаната миша и Цаенорхабдитис елеганс откривени статистичком анализом стопа морталитета. Генетика 204, 905 (2016).

23. Иуан, Р. ет ал. Генетска корегулација старости женског сексуалног сазревања и животног века кроз циркулишући игф1 међу инбред сојевима мишева. Проц. Натл Ацад. Сци. 109, 8224 (2012).

24. Иуан, Р. ет ал. Стареће инбред сојеве мишева: дизајн студије и привремени извештај о средњем животном веку и циркулишућим нивоима игф1. Агинг Целл 8, 277 (2009).

25. Харрисон, ДЕ ет ал. Рапамицин храњен касно у животу продужава животни век генетски хетерогених мишева. Природа 460, 392 (2009).

26. О'Цоннелл, КЕ ет ал. Практична мишја хематопатологија: упоредни преглед и импликације за истраживање. Цомп. Мед. 65, 96 (2015).

27. Пател, КВ ет ал. Ширина дистрибуције црвених ћелија и морталитет код старијих особа: мета-анализа. Ј. Геронтол. 65 А, 258 (2010).

28. Баггиолини, М. Хемокини и промет леукоцита.

29. Харрис, ТБ ет ал. Повезаност повишених нивоа интерлеукина-6 и Ц-реактивног протеина са морталитетом код старијих особа. Сам. Ј. Мед. 106, 506 (1999).

30. Махмоуди, С., Ксу, Л. & Брунет, А. Враћање времена уназад са новим стратегијама подмлађивања. Нат. Целл Биол. 21, 32 (2019).

31. Куилман, Т., Мицхалоглоу, Ц., Моои, ВЈ & Пеепер, ДС Суштина старења. Генес Дев. 24, 2463 (2010).

32. ван Деурсен, ЈМ Улога сенесцентних ћелија у старењу. Природа 509, 439 (2014).

33. Халл, БМ ет ал. Старење мишева је повезано са акумулацијом макрофага позитивним на п16(Инк4а)- и -галактозидазу, која се код младих мишева може индуковати старењем ћелија. Старење 8, 1294 (2016).

34. Ким, ВИ & Схарплесс, НЕ Регулација ИНК4/АРФ код рака и старења. Целл 127, 265 (2006).

35. Бурд, ЦЕ ет ал. Праћење туморигенезе и старења ин виво са моделом п16 ИНК4а-луциферазе. Целл 152, 340 (2013).

36. Вилкинсон, ЈЕ ет ал. Рапамицин успорава старење код мишева. Агинг Целл 11, 675 (2012).

37. Битто, А. ет ал. Пролазни третман рапамицином може продужити животни век и здравље код мишева средњих година. елифе 5, е16351 (2016).

38. Миллер, РА ет ал. Повећање животног века код мишева посредовано рапамицином зависи од дозе и пола и метаболички се разликује од ограничења у исхрани. Агинг Целл 13, 468 (2014).

39. Баллеза, Е. ет ал. Критичка динамика у генетским регулаторним мрежама: примери из четири краљевства. ПЛоС Оне 3, е2456 (2008).

40. Накамура, Е., Мииао, К. & Озеки, Т. Процена биолошке старости анализом главних компоненти. Мецх. Агинг Дев. 46, № 1 (1988).

41. Парк, Ј., Цхо, Б., Квон, Х. & Лее, Ц. Развијање једначине за процену биолошке старости коришћењем анализе главних компоненти и клиничких биомаркера старења код корејских мушкараца. Арцх. Геронтол. геријатрија 49, 7 (2009).

42. Таркхов, АЕ ет ал. Универзални транскриптомски потпис старости открива временско скалирање путања старења Цаенорхабдитис елеганс. Сци. Реп. 9, 1 (2019).

43. Јохнстоне, ИМ & Лу, АИ О доследности и реткости за анализу главних компоненти у великим димензијама. Џем. Стат. доц. 104, 682 (2009).

44. Мардт, А., Паскуали, Л., Ву, Х. & Ное, Ф. ВАМПнетс за дубоко учење молекуларне кинетике. Нат. Цоммун. 9, 5 (2018).

45. Лусцх, Б., Кутз, ЈН & Брунтон, СЛ Дубоко учење за универзално линеарно уграђивање нелинеарне динамике. Нат. Цоммун. 9, 4950 (2018).

46. ​​Ву, Т. & Тегмарк, М. Према физичару са вештачком интелигенцијом за учење без надзора. Пхис. Рев. Е 100, 033311 (2019).

47. Лиу, З. & Тегмарк, М. Аи поинцар\'е: Закони очувања машинског учења из трајекторија. Пхис. Рев. Летт. 126, 180604 (2020).

48. Хофманн, Б. Иоунгблоод подмлађује стара тела: позив на размишљање када се прелази са миша на човека. Каргер 1, 45 (2018).

49. Беерман, И. ет ал. Промене зависне од пролиферације пејзажа метилације ДНК леже у основи старења хематопоетских матичних ћелија. Целл Стем Целл 12, 413 (2013).

50. Францесцхи, Ц. ет ал. Инфламаторно старење: еволуциона перспектива имуносенесценције. Анн. НИ Ацад. Сци. 908, 244 (2006).

51. Павелец, Г. Имуносенесценција и рак. Биогеронтологија 18, 717 (2017).

52. Црооке, СН, Овсианникова, ИГ, Поланд, ГА & Кеннеди, РБ Имуносенесценција и имунолошки одговори хумане вакцине. Иммун. Агинг 16, 25 (2019).

53. Панг, ВВ ет ал. Учесталост хематопоетских матичних ћелија људске коштане сржи је повећана и са годинама су мијелоидне. Проц. Натл Ацад. Сци. САД 108, 20012 (2011).

54. Лопез-Отин, Ц., Бласцо, МА, Партридге, Л., Серрано, М. & Кроемер, Г. Карактеристике старења. Целл 153, 1194 (2013).

55. Партридге, Л., Фуентеалба, М. & Кеннеди, БК Потрага за успоравањем старења кроз откривање лекова. Нат. Рев. Друг Дисцов. 19, 513–532 (2020).

56. Ванг, И. ет ал. Предвиђање нежељених реакција хемотерапије и морталитета код старијих пацијената са примарним карциномом плућа путем индекса слабости на основу рутинских лабораторијских података. Цлин. Интерв. Старење 14, 1187 (2019).

57. Кане, АЕ, Келлер, КМ, Хеинзе-Милне, С., Гранди, СА & Ховлетт, СЕ Индекс крхкости миша заснован на клиничким и лабораторијским мјерењима: везе између слабости и проинфламаторних цитокина разликују се на пол-специфичан начин . Ј. Геронтол. Сер. А 74, 275 (2019).

58. Сацхер, Г. & Труццо, Е. Стохастичка теорија морталитета. Анн. НИ Ацад. Сци. 96, 985 (1962).

59. Иасхин, АИ, Мантон, КГ & Ваупел, ЈВ Морталитет и старење у хетерогеној популацији: модел стохастичког процеса са посматраним и неопаженим варијаблама. Тхеор. Попул. Биол. 27, 154 (1985).

60. Ваупел, ЈВ ет ал. Биодемографске путање дуговечности. Сциенце 280, 855 (1998).

61. Пирков, ТВ, Соколов, ИС & Федичев, ПО Дубока лонгитудинална фенотипизација података сензора који се може носити открива независне маркере дуговечности, стреса и отпорности. Агинг 13, 7900 (2021).

62. Таркхов, АЕ, Денисов, КА, & Федичев, ПО, Старење часовника, ентропија и границе промене старости. биоРкив (МцГрав-Хилл, 2022).

63. Педрегоса, Ф. ет ал. Сцикит-леарн: машинско учење у {П}итхон-у. Ј. Мацх. Научите. Рес. 12, 2825 (2011).

64. Петерсет, ЛЛ ал. Скрининг великог обима и високе пропусности за коагулацију и хематолошке фенотипове код мишева. Пхисиол. Геномика.11, 185–193 (2002).

65. Давидсон-Пилон, Ц. Лифелинес.

66. Хинтон, ГЕ & Салакхутдинов, РР Смањење димензионалности података помоћу неуронских мрежа. Наука 313, 504 (2006).

67. Хе, К., Зханг, Кс., Рен, С. & Сун, Ј. Дубоко резидуално учење за препознавање слика. на ИЕЕЕ конференцији о компјутерском виду и препознавању узорака (ЦВПР), 2016, 2016, стр. 770–778 (ИЕЕЕ Цомпутер Социети, 2016).

68. Кингма, ДП & Ба, ЈЛ Адам: метода за стохастичку оптимизацију.

69. Абади, М. ТенсорФлов: машинско учење великих размера на хетерогеним системима.

70. Стеел, РГД & Торрие, ЈХ Принципи и процедуре статистике: са посебним освртом на биолошке науке. (МцГрав Хилл, 1960). 71. Авцхациов, К. АИ за ненадгледано учење принципа старења из лонгитудиналних података.

Признања

Захваљујемо Норману Шарплесу што је великодушно обезбедио п{0}}Луц репортерске мишеве. Овај рад је делимично подржан грантом Националног института за рак (НЦИ) П30 ЦА016056 за коришћење лабораторијских ресурса за животињске и транслационе слике (МПА и АВГ) у оквиру Свеобухватног центра за рак Росвелл Парка и уговором са Геноме Протецтион, Инц. (МПА и АВГ). Аутори су захвални М. Кхолину из Героа на корисним коментарима и дискусијама.

Прилози аутора

МПА и ЕИА су дизајнирали и спровели експерименте, анализирали и интерпретирали податке и прегледали рукопис. КА и АЕТ су извршили прорачуне и анализу података и написали рукопис. ОГ, ЛИМ, АВГ и ПОФ расправљали су о резултатима и написали и прегледали рукопис.

Такмичарски интереси

ПОФ је акционар Геро ПТЕ. ЛТД. АВГ је члан Геро ПТЕ. ЛТД. Саветодавни одбор. КА, АЕТ, ЛИМ, ОБ и ПОФ су запослени у Геро ПТЕ. ЛТД. АВГ је суоснивач и акционар Геноме Протецтион-а. ЕИА је службеник за заштиту генома. МЈА нема конкурентне интересе. Студију је финансирао Геро ПТЕ. ЛТД.

Додатне Информације

Додатне информацијеИнтернет верзија садржи додатни материјал који је доступан.

Преписка и захтевиза материјале треба обратити Петру О. Федичеву.

Информације о рецензирањуНатуре Цоммуницатионс захваљује Константину Арбејеву, Арнолду Митницком и анонимним рецензентима на њиховом доприносу стручној рецензији овог рада.

Напомена издавачаСпрингер Натуре остаје неутралан по питању јурисдикције у објављеним мапама и институционалним везама.

Отворен приступОвај чланак је лиценциран под међународном лиценцом Цреативе Цоммонс Аттрибутион 4.0, која дозвољава коришћење, дељење, прилагођавање, дистрибуцију и репродукцију у било ком медију или формату, под условом да дате одговарајуће признање оригиналном(има) аутору(има) ) и извор, наведите везу до Цреативе Цоммонс лиценце и назначите да ли су измене направљене. Слике или други материјал треће стране у овом чланку су укључени у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак осим ако није другачије назначено у кредитној линији за материјал. Ако материјал није укључен у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак и ваша намеравана употреба није дозвољена законским прописима или премашује дозвољену употребу, мораћете да добијете дозволу директно од носиоца ауторских права.

За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501