Фактор епидермалног раста урина: обећавајући биомаркер "следеће генерације" у болести бубрега Ⅲ

Трансплантација бубрега

Излучивање ЕГФ-а је процењено у урину живих хуманих донатора и прималаца бубрега. Након неинспирисане томије, уЕГФ је био приближно 65% преоперативне вредности, што одражава компензаторно повећањеизлучивање уЕГФстопаиз преосталог бубрега од приближно 30% [65]. Ово је било у супротности са смањењем уЕГФ/Цр од 50% код пет особа које су подвргнуте унинефректомији због малигнитета бубрега [66]. ГФР је такође повећан као одговор на компензаторне промене у брзини излучивања уЕГФ, што сугерише да су компензаторне промене у уЕГФ и еГФР повезане, при чему су оба вероватно симптоми хипертрофије и хиперперфузије нефрона. Повећано излучивање уЕГФ бубрега примаоца може повећати излучивање ЕГФ трансплантираног бубрега. Међутим, овај утицај је вероватно минималан због ЕСКД-а. ГФР је константно била приближно 15% нижа, а стопа излучивања уЕГФ-а је била константно 40% нижа у трансплантираним бубрезима у поређењу са идентичним бубрезима који су остали код донатора. Ово може бити последица исхемије и оштећења изазваних лековима, као и денервираног статуса трансплантираних бубрега [65, 67].

НОВЕ БИЉНЕ ФОРМУЛАЦИЈЕ ОДЕЛАВИСОК РИЗИК ОД НЕУСПЕХА ТРАНСПЛАНТАЦИЈЕ

Акутно ћелијско одбацивање (АЦР) бубрежних алографта је и даље главни узрок губитка трансплантата код трансплантације бубрега код људи. Експресија гена бубрега и протеина, као и брзина излучивања ЕГФ-а у урину, испитани су код прималаца трансплантације бубрега (16 са АЦР и 13 са оштећењем тубула/токсичношћу циклоспорина [АТД]). АЦР пацијенти су имали значајно нижу експресију ЕГФ у узлазном екстремитету Хенлеове петље и ћелијама дисталних увијених тубула, као и продужени позитиван ИЛ-6 сигнал. Промењена експресија и дистрибуција унутар алографта били су уско паралелни у узорку излучивања ИЛ-6 у урину и ЕГФ. Код пацијената са АТД, експресија ЕГФ је значајно смањена. Однос ИЛ-6/ЕГФ био је знатно већи код пацијената са АЦР, али само незнатно већи код пацијената са АТД. Као резултат тога, пацијенти са трансплантираним бубрегом са АЦР или АТД имали су специфичан образац експресије ИЛ-6 интраграфта ЕГФ-а који се блиско одражавао њиховом брзином излучивања урина. Експресија ЕГФ-а може бити смањена као резултат тубуларне повреде или као реакција на инхибиторни сигнал. Код особа које су се опоравиле од АЦР-а, нивои уЕГФ-а су се вратили у нормалу. Да би се проценила терапијска вредност и прогностички значај ЕГФ код сваког трансплантираног пацијента, потребно је више истраживања [68].

Иако се краткорочно преживљавање графта значајно побољшало последњих деценија, хронична неуспех графта остаје кључна препрека за побољшање дугорочних исхода код прималаца трансплантације бубрега [69]. Хронично одбацивање, хипертензија, оксидативни стрес, инфекција, токсичност инхибитора калцинеурина и протеинурија су све фактори који доприносе отказу графта, што доводи до прогресивне фиброзе и губитка бубрежне функције [70]. Већина биомаркера који се користе за праћење су индикатори оштећења гломерула (уАЦР и уПЦР) [71], који су индикативни за развој фиброзе и представљају рани догађај у природној историји хроничног одбацивања [72]. Неинвазивни биомаркери који могу да идентификују патофизиолошке промене у бубрежном ткиву се проучавају као проспективне технике за праћење пацијената ирано откривањеод лица нависок ризик од неуспеха трансплантације[47].

In a prospective cohort research study [47], uEGF/Cr was measured in 649 stable renal transplant recipients with a working allograft of 1 year, no history of drug or alcohol addiction, or malignancy, and who were followed for 3 years. In individuals with impaired renal function, uEGF excretion was significantly lower. After adjusting for possible confounders, uEGF/Cr was negatively linked with the incidence of graft failure (p < 0.001). EGF/Cr seems to be a better predictor of graft failure than albuminutia and urinary protein excretion. Although it is challenging to capture the complexities of graft failure with a single biomarker, fibrosis is a pivotal stage in the development of graft failure [73], and VEGF suppression is an early indicator of this phenomenon [17]. EGF/Cr may be a marker for a specific pathological aspect of graft failure that begins before the development of glomerular injury [47]. The lack of a drop in uEGF with time following transplantation could be explained by a confusing impact of cyclosporin A (CsA) treatment, which lowers uEGF. It has been discovered that uEGF and the usage of calcineurin inhibitors have an inverse relationship [74, 75]. Besides the calcineurin inhibitors' nephrotoxic impact, the relationship between uEGF/Cr and graft failure is probably mediated by other processes, including renal fibrosis [76]. Patients with stable graft function and proproteinuria>500 мг/24 х није имало значајне разлике у ВЕГФ мРНА у поређењу са онима са хроничном ал-лографтом нефропатијом [77]. Потребно је више истраживања и валидације у већим и разноврснијим клиничким испитивањима да би се утврдила потенцијална вредност лечења усмереног на ЕГФ или употребе уЕГФ/Цр у клиничкој нези пацијената са стабилним трансплантацијом бубрега [47].

Због цурења Мг2+ из бубрега, хипомагнезиемија је повезана са терапијом ЦсА. Као резултат терапије ЦсА, 60% људи развија хипомагнеземију, са појавом у распону од 1,5 до 100%. Конфузија, мишићна слабост, дисфагија, тетанија, тремор и опште конвулзије су неки од клиничких симптома тешког недостатка магнезијума након терапије ЦсА [76, 78]. Студије на животињама су откриле функцију за Мг2+ канал Потенцијални катјонски канал потфамилије М члан 6 канала пролазног рецептора, који се налази у дисталном завијеном тубулу и активира се ЕГФ [79, 80]. Потенцијални катјонски канал пролазног рецептора потфамилије М члана 6 мРНА је смањена истовремено са ЕГФ-ом у ин виво моделу ЦсА нефротоксичности пацова, што је резултирало повећаним излучивањем магнезијума путем бубрега [81]. Серум Мг2+ је био знатно нижи у групи која је примала ЦсА у поређењу са групом са ЦКД у студији случај-контрола која је укључивала 55 пацијената са трансплантацијом бубрега лечених ЦсА и 35 пацијената са ЦКД, при чему је значајно више пацијената лечених ЦсА развило хипомагнеземију. Иако се фракционо излучивање Мг2+ (ФЕ Мг2+) није значајно разликовало између ове две групе, било је много веће у обе групе у поређењу са нормалним референтним вредностима (ФЕ Мг2+<2%) [76, 82], as predicted given the degree of renal impairment [83, 84]. CsA-treated patients showed a substantially higher FE Mg2+ than CKD patients in a subanalysis of hypomaniaanemia patients (p = 0.05). The CsA group had a considerably lower uEGF excretion, which was a predictor of FE Mg2+ in both groups.

Показало се да је реапсорпција магнезијума у ​​бубрегу појачана код пацијената са ЦКД у покушају да се нивои магнезијума у ​​крви одрже у нормалним границама. Међутим, код пацијената који су лечени ЦсА, бубрег није у стању да повећа реапсорпцију магнезијума, а магнезијум се губи у урину. ЦсА група је имала драматичнији пад ЕГФ-а, што би могло бити повезано са ФЕ Мг2+. Бубрежна производња ЕГФ-а је повезана са ФЕ Мг2+, што указује да ЕГФ рег плоче утиче на реапсорпцију Мг2+ код људи [74].

Примарни гломерулонефритис

Примарни гломерулонефритис (ГН) је група болести које заједно представљају један од водећих узрока ЕСКД [85]. Без обзира на основну болест, повреда гломерула активира сличне профибротичке путеве као што су тубуларно скупљање и интерстицијална фиброза, што доводи до прогресивног губитка нефрона [86, 87]. Функција бубрега се деградира различитом брзином у ГН и јаче је повезана са степеном тубулоинтерстицијалне болести него са гломеруларним лезијама [86–88]. Пацијенти са екстензивним тубулоинтерстицијским захватањем који имају ризик од бржег развоја не могу се правилно идентификовати коришћењем традиционалних клиничких индикатора као што су протеинурија, хипертензија или снижени ГФР. Тренутно, само биопсија бубрега може утврдити обим ИФТА, који је главни прогностички фактор у ГН. Озбиљност ИФТА-е је вероватно одређена неравнотежом између проинфламаторних цитокина као што је МЦП-1 и заштитних цитокина као што је ЕГФ. Откривена је веза између ИФТА и уЕГФ, уМЦП-1 и односа уЕГФ/МЦП-1 у попречној студији. еГФР, уЕГФ и уЕГФ/МЦП-1 однос су сви повезани са ИФТА у униваријантној анализи. У мултиваријантној анализи, само је однос уЕГФ/МЦП-1 био независно повезан са ИФТА. Однос ЕГФ/МЦП-1 имао је ИФТА осетљивост од 88% и специфичност од 74%. уЕГФ/МЦП-1 је добро дискриминисао ИФТА (АУЦ=0.85). Међутим, није било значајне разлике између самог уЕГФ-а и уЕГФ/МЦП-1. Због њихових супротних фиброзних ефеката, равнотежа уЕГФ и уМЦП-1 може бити бољи предиктор тежине ИФТА и прогресије бубрежне болести него било који цитокин сам. У униваријантној анализи, сви односи еГФР, уЕГФ и уЕГФ/МЦП-1 су се показали као значајни. ВЕГФ може бити добар кандидат за биомаркер за умерену до тешку ИФТА, док можда неће бити толико користан у откривању особа са раним тубулоинтерстицијским оштећењем. Потребно је више истраживања са већом студијском популацијом да би се темељно испитала функција уЕГФ/МЦП-1 као биомаркера у предвиђању дугорочне прогнозе или одговора на терапију [48].

ИгАН је најчешћи примарни ГН, и многи људи развију ЕСКД у року од 10–20 година након иницијалне биопсије бубрега. Присуство поремећене функције бубрега, артеријска хипертензија и тежина хистолошких лезија, као и степен протеинурије у време биопсије бубрега, добро су познати прогностички индикатори за развој ЕСКД код пацијената са ИгАН [89]. Докази сугеришу да је степен тубулоинтерстицијалних промена, као што су тубуларна атрофија, инфилтрација интерстицијалних ћелија и фиброза, уско повезан са губитком бубрежне функције у току бубрежне повреде [90]. Односи између нивоа ИЛ-6, ЕГФ, МЦП-1 и ТГФ- 1 у урину и клиничких, биохемијских и хистолошких аспеката процењени су код 58 особа са примарним ИгАН-ом, као и њихов способност предвиђања степена лезија гломеруларне и/или интерстицијалне склерозе. уИЛ-6, уТГФ- 1 и уМЦП-1 су били повезани са фокусираном гломерулосклерозом и проширењем интерстицијалне фиброзе, али не и са мезангијалном, екстра капиларном или ендокапиларном пролиферацијом. ЕГФ је имао негативну везу са интерстицијском фиброзом. Појединци са Т1 и Т2 скором су показали значајно више нивое уИЛ-6, уМЦП-1 и уТГФ- 1 и значајно ниже нивое уЕГФ од пацијената са Т0 скором, према Оксфордској класификацији. Откривено је да су концентрације уМЦП-1, уИЛ-6 и уЕГФ независни предиктори површине фиброзе у студијама вишеструке регресије и логистичке регресије након кориговања старости и еГФР [49].

Цитокини које генеришу и резидентне и нерезидентне бубрежне ћелије играју значајну улогу у напредовању оштећења бубрега током ИгАН-а. Субјекти са односом уЕГФ/МЦП-1 у најнижем тертилу показали су значајно погоршање бубрежног преживљавања након 48 и 84 месеца праћења у кохорти од 132 пацијента са ИгАН доказаним биопсијом, док су појединци у највишем тертилу постигли 100% бубрежно преживљавање. У мултиваријантној Цок регресионој анализи, откривено је да је однос уЕГФ/МЦП-1 независан предиктивни фактор и да је индиректно повезан са комбинованим исходом. АУЦ је такође коришћен за израчунавање предиктивне вредности. АУЦ односа уЕГФ/МЦП-1 био је значајно већи од оног само за уЕГФ или уМЦП-1, хистолошки степен, клиренс креатинина или протеинурија.

Као резултат тога, однос ЕГФ/МЦП-1 могао би да се користи као предиктивна дијагностика за ЕСРД код пацијената са ИгАН [50]. Код пацијената са ИгАН, повремено је неопходно поновити биопсију бубрега, али пошто је ово интрузивна процедура, потребна је анализа трошкова и користи. У овим околностима, мерење односа ЕГФ/МЦП-1 може нам помоћи да предвидимо текући губитак бубрежне функције, избегавајући наметљивије процедуре када нису неопходне. Ови налази би се могли користити за идентификацију пацијената са високим ризиком који би имали користи од чешћег праћења и интензивног лечења. Да би се подржала ова идеја, потребно је више проспективних испитивања са већом групом пацијената [50].

Васкулитис са антинеутрофилним цитоплазматским антителима

Васкулитис повезан са антинеутрофилним цитоплазматским антителима (ААВ) је скуп потенцијално фаталних аутоимуних болести које укључују грануломатозу са полиангиитисом, микроскопски полиангиитис и еозинофилну грануломатозу са полиангиитисом [91]. Приближно 25% пацијената са ААВ је још увек отпорно на индукцијску терапију, а 20-25% пацијената са ААВ развија ЕСКД [92]. Проналажење неинвазивних биомаркера који могу предвидети одговор бубрега на терапију и пад бубрежне функције код пацијената са ААВ је кључно.

Однос између уЕГФ/Цр и тежине и исхода бубрежне болести проучаван је у кохорти од 173 пацијента са активном ААВ и 143 пацијента у ремисији [51]. Утврђено је да је експресија интрареналне ЕГФ мРНА у великој мери повезана са лог2еГФР на биопсији код пацијената са ААВ (= 0.63, п < 0.{{10}}}01). Није неочекивано да је количина уЕГФ/Цр повезана са еГФР јер су нивои уЕГФ-а снажно повезани са нивоима ЕГФ мРНА. Количина уЕГФ/Цр код пацијената у ремисији била је знатно већа него код особа са текућом болешћу, како код пацијената са узастопним очитањима тако и у поређењу са попречним пресецима. Количина уЕГФ/Цр у време узорковања била је повољно повезана са лог2еГФР иу активном иу периоду ремисије (п < 0,001, п < 0,001, респективно). Пацијенти са отпорном бубрежном болешћу имали су значајно ниже нивое уЕГФ/Цр од оних који су одговорили. ЕГФ/Цр је такође био повезан са композитним исходом ЕСКД или смањењем еГФР од 30% након контроле других потенцијалних предиктора [93, 94].

Нижи односи уЕГФ/Цр код пацијената са ААВ повезани су са тежим оштећењем бубрега, отпорношћу на лечење и већом шансом за прогресију до композитног исхода. Снажна веза између нижег уЕГФ/Цр и лошијег дугорочног исхода код пацијената са ААВ-ом могла би бити одраз степена тубуларног оштећења. Ово може бити због тежине текуће аутоимуне болести или имунолошке повреде тубуларног одељка у прошлости. Студије су показале да високи нивои уЕГФ-а смањују активност натријумових канала бубрежног епитела, потенцијално смањујући оштећење гломеруларних и бубрежних тубулара [93, 94]. Међутим, потребно је више истраживања заштитне улоге ЕГФ-а у развоју ААВ-а. Код особа са ААВ, количина уЕГФ/Цр може бити вредан неинвазивни биомаркер за процену оштећења тубула и могућности напредовања до хроничне прогресивне бубрежне болести, али она мора бити верификована у већем, мултицентричном кохортном истраживању [51] .

Полицистична болест бубрега

ЕГФ и ЕГФ-реактивне пептидне врсте се формирају у апикалним медијима култивисаног аутозомно доминантног епитела полицистичне болести бубрега (АДПКД), а течности циста код пацијената са АДПКД садрже велике, вероватно митогене количине [95, 96]. ЕГФ и други фактори раста играју улогу у регулацији бројних епителних јонских канала у бубрезима. ЕГФ, на пример, повећава број Ца2+ канала којима управља складиште у људским мезангијалним ћелијама преко интрацелуларне сигналне каскаде која укључује тирозин киназу и протеин киназу Ц [97]. ЕГФ активира Ца2+ канале којима управља складиште преко фосфолипазе Ц, али не у још трифосфатне рецепторе [98]. Нивои ВЕГФ-а су мерени код пацијената са АД ПКД са или без ЦКД, као и код њихових рођака и 20 здравих испитаника. ВЕГФ је био значајно нижи код пацијената са АД ПКД са ЦКД него код оних без ЦКД (п=0.004). Није било статистички значајне разлике између пацијената са АДПКД који нису имали ЦКД, њихових рођака, односно здравих контрола. Само мали пораст ВЕГФ примећен је у групи са АДПКД без ЦКД, што сугерише да је производња ЕГФ повезана са масом бубрега у раним фазама оштећења функције бубрега [99]. Пре него што се уЕГФ може користити као прогностички индикатор код пацијената са АДПКД да би се предвидео почетак оштећења функције бубрега, потребно је више истраживања [99].

Алпортов синдром

Алпортов синдром је ретка наследна болест бубрега која доводи до затајења бубрега. Последњих деценија постала је позната као врста гломеруларне болести са уобичајеним патолошким променама базалне мембране гломерула. Што се тиче развоја болести, пацијенти са Алпортовим синдромом имају широк спектар симптома. Потреба за идентификацијом пацијената са високим ризиком од брзог опадања функције бубрега остаје неиспуњена [100]. Утврђено је да пацијенти са Алпортовим синдромом имају тубулоинтерстицијалну фиброзу, знак развоја бубрежне болести [101, 102]. У студији попречног пресека на 117 педијатријских пацијената са Алпортовим синдромом и 146 здраве деце, уЕГФ/Цр је опао много брже код педијатријских пацијената са Алпортовим синдромом него код здраве деце исте старосне групе. Након прилагођавања старости, уЕГФ/Цр је био снажно повезан са еГФР (р=0.75, п < 0.001), али не и са 24-х протеинуријом. Код 38 пацијената са дуготрајним праћењем, постојала је значајна корелација између уЕГФ/Цр и нагиба еГФР (р=0.58, п < 0.001). Пацијенти са нижим нивоом уЕГФ/Цр имали су веће шансе да пређу у каснију фазу ЦКД [100]. Регенеративна активност ЕГФ-а вероватно објашњава везу између уЕГФ/Цр и прогресије [15]. Нижи уЕГФ/Цр указује на то да је регенеративни капацитет тубуларних ћелија ометен, што је повезано са прогресијом. Чак и док су еГФР и даље били изнад 60 мЛ/мин/1,73 м2, уЕГФ/Цр је имао АУЦ од 0,88 за разликовање прогресора од непрогресора, у поређењу са 0,77 за еГФР и 0,81 за 24-х протеин у урину [100]. Потребна су даља истраживања о томе да ли је и како ЕГФ укључен у зарастање тубуларних оштећења и регенерацију код синдрома Ал порта. Да би се потврдила предиктивна корисност уЕГФ/Цр код деце са Алпортовим синдромом, потребна је проспективна студија са више пацијената и дужим праћењем [100].

Закључак и будуће перспективе

Овај прегледни чланак показује да је већина студија разматрала уЕГФ, уЕГФ/Цр или уЕГФ/МЦП-1 као самостални биомаркер. Као резултат тога, његов учинак и повезаност са другим биомаркерима функције тубула су непознати и потребно је више истраживања. Упркос томе, значајни сигнали уочени са уЕГФ, који су независни од почетне вредности еГФР, албуминурије и других варијабли ризика, чине га обећавајућим новим додатком на листи маркера дисфункције ћелија тубула [103]. Како тренутно не постоје референтне вредности за уЕГР, уЕГФ/Цр или уЕГФ/МЦП-1, неопходно је користити стандардизоване уЕГФ тестове са израчунатим референтним вредностима [47]. Следећи корак би био успостављање нормалног опсега уЕГФ/Цр и уЕГФ/МЦП-1 зависног од старости [100].

Широко распрострањена клиничка стандардизација уЕГФ-а креатинином као биомаркером оштећења бубрежног ткива имала би неколико предности: (1) специфично је за ткиво, чинећи га отпорним на ванбубрежне догађаје који могу оштетити тачност других неспецифичних биомаркера; и (2) добро је доказано да функција бубрега има значајан утицај на уЕГФ/Цр, чак иу нормалном опсегу креатинина [104]. ЕГФ/Цр има само слабу везу са индикаторима оштећења гломакуларног ткива као што је излучивање протеина у урину, што указује да је овај однос репрезент различитог независног патофизиолошког процеса [105–107] и да би се могао користити у комбинацији са овим другим параметрима. Још увек није познато тачно место мерења уЕГФ, уЕГФ/Цр и уЕГФ/МЦП- 1 да би се указало на брзо смањење бубрежне функције [38]. Пошто је ЕГФ могући индикатор интрареналног здравља, његово интегрисање у систем процене ризика може помоћи да се предвиди који ће пацијенти са високим ризиком од прогресије ЦКД напредовати. Одређивање ЕГР такође може бити корисно у процени функције бубрега изван серумског креатинина и протеинурије, као и у одабиру субјеката за трансплантацију бубрега и пре преписивања лекова за које се зна да изазивају токсичност за тубуларне ћелије бубрега, као што су одређени антибиотици и лекови против ХИВ-а [38, 108, 109]. Промене у уЕГФ/Цр могу се сматрати значајним само када варирају за најмање 30% када се прате поновљени узорци код исте особе. За разлику од повећања серумског креатинина, што може указивати на акутну повреду бубрега или хронично оштећење бубрега, смањени нивои уЕГФ/Цр могу указивати на повећану активност болести и повезан је са озбиљношћу хроничног оштећења бубрега. Ниски нивои уЕГФ/Цр током напада, као и опадајући нивои током времена, повезани су са лошим дугорочним исходима за бубреге [19].

Изјава о сукобу интереса

Аутори немају сукоб интереса за изјаву.

Извори финансирања За ову студију нису добијена финансијска средства.

Прилози аутора

ЦЦ и ММС су написали први нацрт и уредили рукопис. РС и ЈРД су били одговорни за концептуализацију, критички преглед и уређивање рукописа. Сви аутори су прочитали и одобрили коначни рукопис.

Референце

1 Цохен С. Фактор епидермалног раста (ЕГФ). Рак. 1983;51(10):1787–91.

2 Таилор ЈМ, Цохен С, Митцхелл ВМ. Епидермални фактор раста: облици високе и ниске молекуларне тежине. Проц Натл Ацад Сци УС А. 1970;67(1): 164–71.

3 Баер ПЦ, Геигер Х. Различити ефекти фактора раста на људске ране дисталне тубуларне ћелије бубрега ин витро. Киднеи Блоод Пресс Рес. 2006; 29(4):225–30.

4 Кумар В, Аббас АК, Астер ЈЦ, уредници. Роб бинс и Цотран патолошка основа болести. 9тх ед. Филаделфија, Пенсилванија: Елсевиер/Саундерс; 2015.

5 Вентури С, Вентури М. Јод у еволуцији пљувачних жлезда и оралног здравља. Нутр Хеалтх. 2009;20(2):119–34.

6 Ока И, Ортх ДН. Епидермални фактор раста у људској плазми/бета-урогастрон је повезан са крвним плочицама. Ј Цлин Инвест. 1983;72(1): 249–59.

7 Харрис РЦ, Цхунг Е, Цоффеи РЈ. ЕГФ рецепторски лиганди. Екп Целл Рес. 2003;284(1):2–13.

8 Царпентер Г, Цохен С. Епидермални фактор раста. Анну Рев Биоцхем. 1979;48:193–216.

9 Ким БВ, Ким СК, Хео КВ, Бае КБ, Јеонг КХ, Лее СХ, ет ал. Повезаност између епидермалног фактора раста (ЕГФ) и полиморфизма гена ЕГФ рецептора и крајњег стадијума бубрежне болести и акутног одбацивања бубрежног алографта у популацији Ко реана. Рен Фаил. 2020;42(1):98–106.

10 Хербст РС. Преглед биологије рецептора епидермалног фактора раста. Инт Ј Радиат Онцол Биол Пхис. 2004;59(2 Суппл):21–6.

#цистанцхе #цистанцхедесертицола #цистанцхетубулоса #цистанцхесалса #глицосиде #ецхинацосиде #вербасцосиде #ацтеосиде #ニクシュヨウ #肉蓯蓉 #ヘルハスコゥククコシクキニン #エキナコシト #肉蓯蓉 #ЦистанцхеМануфацтурер #ЦистанцхеЕктрацт #ХербалЕктрацтсСупплиер #ЦистанцхеТубулоса #ЦистанцхеДесертицола #ТрадитионалХхинесебалМедицине

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950