Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Варијанта гена микроРНА-499а (рс3746444А/Г) и подложност завршној бубрежној болести повезаној са дијабетесом типа 2

МАНАЛ С. ФАВЗИ, ет ал

Апстрактан

Дијабетичка нефропатија (ДН) је главни фактор ризика за крајњи стадијумбубрежниболест(ЕСРД). МикроРНА (миРНА/миР) и њихове варијанте могу бити умешане у здравље и болести, укључујући ДН. Ова студија имала је за циљ да истражи повезаност варијанте А/Г региона семена гена миРНА-499а (МИР499А) (рс3746444) са ЕСРД повезаном са ДН(завршни стадијумбубрежниболест)осетљивости код пацијената са дијабетес мелитусом и да се утврди да ли постоји повезаност између различитих генотипова и лабораторијских и клиничких података пацијената. Пилот студија случај-контрола спроведена је на 180 одраслих пацијената са дијабетес мелитусом типа 2. Укупно 90 пацијената са ЕСРД (завршни стадијумбубрежниболест)на редовној хемодијализи су разматрани као случајеви, а 90 пацијената са дијабетесом по старости, полу и етничкој припадности са нормоалбуминуријом је разматрано као контрола. Генотипизација МИР499А је изведена коришћењем ТакМан теста дискриминације алела у реалном времену. Резултати су показали да варијанта МИР499А рс3746444*Г даје подложност развоју ЕСРД под ко-доминантним [(однос шансе (95 процената интервала поверења): 2,49 (1,41-3,89) и 2,41 (1,61-3,89) и 2,41 (1,61‑г хетерозиг) у поређењу респективно], доминантни [2,30 (1,18‑3,90)] и алелни [1,82 (1,17‑2,83)] модели Различити генотипови наведене варијанте нису показали значајну повезаност са клиничко-лабораторијским подацима испитиваних пацијената или циркулишућим миР‑ом. 499а нивои у плазми.У закључку, резултати ове студије сугеришу да МИР499А рс3746444 може бити варијанта осетљивости на ДН-повезану ЕСРД у испитиваној популацији.Међутим, веће студије величине узорка са различитим етничким групама су оправдане да би се потврдили ови налази.

Цистанцхе може да лечибубрежниболест

Увод

Завршни стадијум повезан са дијабетичком нефропатијом (ДН).бубрежниболест(ЕСРД) је све већи проблем јавног здравља широм света (1). Током протекле три деценије, ЕСРД повезан са ДН-ом(завршни стадијумбубрежниболест) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 процента свих случајева ЕСРД (1,2). Неколико обећавајућих студија идентификовало је гене повезане са појавом и напредовањем ДН, укључујући гене повезане са микроРНК (миРНА/миР) (3,4). Ова породица некодирајућих РНК је високо очувана, ткивно-специфична и кратка (20-24 нуклеотида). миРНА играју кључну улогу у бројним физиолошким и патолошким стањима у људским органима, укључујућибубрези. На пример, регулација миР‑192, миР‑194, миР‑204, миР‑215 и миР‑216 и смањење миР‑133а, миР‑133б, миР‑1д, миР‑296, миР-а -122 и миР-124а су примећени код људибубрези(5). Такође, пријављено је да је миР-192 20 пута већи изражен у кортикалнимбубрегаткива у поређењу са медуларнимбубрегаткиво, где је укључено у регулацију транспорта натријума; поред тога, миР‑155 би могао да потисне експресију рецептора ангиотензина ИИ типа 1, што би могло да утиче на крвни притисак (5,6). Везивањем за мете мРНК, миРНК имају способност да изазову транслациону репресију, дестабилизацију мРНК и/или деградацију (7). На термодинамику циљних интеракција миРНА-мРНК могу утицати полиморфизми једног нуклеотида (СНП) који се јављају у прекурсор-миРНА (пре-миРНА), што доводи до дисрегулације циљног гена и, касније, варијација фенотипа или подложности болести (8). Ген миРНА‑499а (МИР499А) налази се у 7Б гену срчаног мишића тешког ланца миозина на хромозому 20к11.22 34990376‑34990497 ( плус ) и састоји се од једног егзона који кодира један транскрипт (МИ0003183). Дуга је 122 пара база и пријављено је да је маркер повреде кардиомиоцита (9). Иако је број студија које се фокусирају на прецизну улогу миР-499а у патогенези и развоју ЕСРД због ДН ограничен, предложено је да миР-499а утиче на неколико биолошких процеса, као што су ћелијско старење, запаљење, апоптоза и имунолошки систем. одговор (10), који може играти улогу у биогенези ЕСРД (Табела СИ) (11-14). Штавише, раније је објављено да повећање регулације миР-499а може регулисати инсулинску резистенцију, гликогенезу и модулирати инсулинску сигнализацију инхибицијом хомолога фосфатазе и тензина (15).

Уобичајена варијанта (рс3746444), која се налази унутар миР‑499а‑3п региона семена АЦ(А/Г)УЦАЦ на позицији 20:34,990,448 (ГРЦх38), пријављено је да је повезана са неколико болести, посебно на Блиском истоку. популације, као што су кардиоваскуларне болести (9), аутоимуне болести (16) и рак (17). У нашој претходној студији, значајна дисрегулација циркулишућих нивоа миР-499а идентификована је у тренутној ЕСРД повезаној са ДМ(завршни стадијумбубрежниболест)кохорта (18). Стога је ова студија имала за циљ да истражи повезаност варијанте региона семена МИР499А(А/Г) (рс3746444) са осетљивошћу на ЕСРД повезану са ДН код пацијената са Т2ДМ и да утврди да ли постоји повезаност између различитих генотипова и пацијената. клиничко-лабораторијски подаци. Колико нам је познато, ово је прва студија која је истраживала потенцијалну повезаност наведене варијанте са осетљивошћу на ЕСРД у узорку пацијената са Блиског истока.

материјали и методе

Студијска популација.

Укупно 90 узастопних пацијената са ЕСРД-ом повезаним са Т2ДМ(завршни стадијумбубрежниболест)на редовној хемодијализи (три пута недељно) регрутовани су као група пацијената у овој студији. Пацијенти су били у Нефролошком центру Мохамеда бин Сауда Ал-Кабеера на дијализи бубрега у Централној болници Арар (Арар, Саудијска Арабија). Критеријуми укључивања/искључивања за избор групе пацијената са ЕСРД-ом су детаљно описани у нашем претходном раду на истом ЕСРД-у(завршни стадијумбубрежниболест)кохорта пацијената (18). Пацијенти који имају било коју хроничну болест, аутоимуне поремећаје, рак ибубрежниболестосим нефропатије повезане са ДМ (дијагностикује се биопсијом бубрега према локалним стандардним протоколима усвојеним из међународних стандарда за дијагнозу недијабетичкихбубрежниболест) (19) су искључени. Пошто је велика вероватноћа да ће, на крају, значајан део пацијената са рано дијагностикованим дијабетесом развити ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест), пацијенти са Т2ДМ са одговарајућим трајањем дијабетеса и нормоалбуминуријом (однос албумин/креатинин у урину,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

Цистанцхе може да лечибубрежниболест

Лабораторијска анализа.

Узорци вена наташте су сакупљени на обичне и етилендиаминтетрасирћетне киселине-вакуум епрувете пре одређене друге сесије дијализе за пацијенте са ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест). Серум је одвојен центрифугирањем 12 минута на 1.300 кг на собној температури, одмах из бивше епрувете за биохемијску анализу коришћењем комерцијално доступних комплета за глукозу (кат. бр. 44044831190),бубрегафункционални тестови [креати‑нине (кат. бр. 4810716190) и уреа (кат. бр. 4460715190)] и профилисање липида [укупни холестерол (кат. бр. 3039773190), триацил‑глицерол (кат. бр. 3039773190), триацил‑глицерол (кат. бр. 4460715190) ц (кат. бр. 7528566190) и ЛДЛ‑ц (кат. бр. 7005717190)] на Цобас Интегра биохемијском анализатору (сви Роцхе Диагностицс ГмбХ).

Генотипизација за МИР499А (рс3746444). Геномска ДНК је екстрахована из пуне крви коришћењем комплета за пречишћавање геномске ДНК Визард (кат. бр. А1120; Промега Цорпоратион) у складу са протоколом произвођача, након чега је уследила концентрација и процена чистоће ДНК коришћењем спектрофотометра НаноДроп НД-1000 (НаноДроп Тецхнологиес Тхе Тецхнологиес; Сциентифиц, Инц.) и електрофореза у агарозном гелу (2 процента) за процену интегритета ДНК. Узорци су затим чувани на ‑20˚Ц до времена генотипизације. Тест полиморфизма МИР499А (рс3746444, ИД есеја: Ц_2142612_30) ​​је изведен коришћењем ТакМан дискриминације алела у реалном времену ПЦР са мерама квалитета као што је претходно описано (16). Укратко, ПЦР је изведен у реакционој запремини од 25 µл која је садржала гДНК (20 нг) разблажену до 11,25 µл са водом без нуклеаза, 12,5 µл ТакМан Универсал ПЦР Мастер Мик-а (2Кс) и 1,25 µл ТакМан СкНП 20. исти добављач. Сваки пут су коришћени узорци ензима без шаблона и ензима без полимеразе са узорцима студије као негативним контролама. Генотипизација је обављена на начин слепе за случај/контролни статус. ПЦР амплификација је изведена на СтепОне ПЦР систему у реалном времену (Апплиед Биосистемс; Тхермо Фисхер Сциентифиц, Инц.), користећи следеће услове: Двофазно почетно задржавање (2 мин на 50°Ц и 10 мин на 95°Ц) , након чега следи 40-циклусни ПЦР у два корака (денатурација 15 секунди на 95°Ц и жарење/продуживање 1 мин на 60°Ц). Алелна дискриминација је одређена анализом датотека са подацима о флуоресценцији из сваке серије коришћењем софтвера за аутоматско позивање алела (СДС верзија 1.3.1; Апплиед Биосистемс; Тхермо Фисхер Сциентифиц, Инц.; Слика С1). Укупна стопа позивања генотипова била је 100 процената.

Статистичка анализа.

Прорачун величине узорка и снаге помоћу софтвера Г повер‑3 (хттп://ввв.гповер.хху.де/) показао је да, са наведеним дизајном студије, дозвољене стопе грешке, грешка=0.05, средњи ефекат величина =0.5 и величина узорка од 90 по групи, могу дати 91 проценат снаге студије. Дистрибуција података и хомогеност варијансе процењени су Схапиро-Вилковим тестом и Левеновим тестом, респективно. Континуирани подаци су изражени као средња вредност ± стандардна девијација, а категоричке варијабле су представљене као број фреквенција. Подаци су упоређени коришћењем χ2 теста, док су неупарени Студентов т-тест, једносмерни АНОВА или Крускал-Волисови тестови примењени за поређење континуалних варијабли. Одступање уочене дистрибуције генотипа од Харди-Веинбергове равнотеже је анализирано коришћењем χ2 доброг пристајања користећи Онлине Енцицлопедиа фор Генетиц Епидемиологи (хттп://ввв.оеге.орг/). За различите генетске моделе израчунати су прилагођени односи шанси (ОР) специфични за генотип и интервали поверења од 95 процената (ЦИ). Променљиве студије, укључујући старост, пол, број сесија хемодијализе, присуство хипертензије и трајање болести, су прилагођене. П<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

МИР499А (рс3746444) варијанта у силиконској анализи.

МИР499А (рс3746444) варијанта у силиконској анализи. Структурна и функционална анализа гена је извршена коришћењем Енсембл Геномиц базе података (енсембл.орг) и миРБасе.орг; предвиђање циља је извршено помоћу ДИАНА‑мицро Т‑ЦДС в5.0 (хттп://диана.имис.атхена инноватион.гр/ДианаТоолс/индек.пхп?р=мицроТ_ ЦДС/индек), миРБасе (хттп://ввв.мирбасе.орг/) и алгоритам ДИАНА‑ТарБасе в7.0 (хттп://диана.имис.атхена‑инноватион.гр/ДианаТоолс/индек.пхп ?р=тарбасе/индек) базе података; а груписање напомена и анализа обогаћивања путева су обављени коришћењем миРПатх в3.0 (хттп://ввв.мицрорна.гр/миРПатхв3) и сви су били детаљно описани у нашим претходним студијама (8,12). Предвиђени миР-499а циљеви су упоређени са присуством и А и Г алела коришћењем миР2Го програма (хттп://цомпбио.утхсц.еду/миР2ГО) на средњем хијерархијском нивоу филтрирања (П<>

Резултати

Карактеристике испитиване популације.

Основне карактеристике испитаника сумиране су у табели И. Средња старост пацијената са ЕСРД-ом(завршни стадијумбубрежниболест)био је 46,6±12,3 година за мушкарце и 47.0±14,7 година за жене. Просечно трајање дијализе било је упоредиво за оба пола код учесника студије. Није било полно специфичних разлика у клиничким и биохемијским карактеристикама учесника, осим оних повезаних са параметрима липидног профила, који су били лошији код пацијената у поређењу са онима код мушкараца (Табела И).

Варијанта МИР499А (рс3746444) у испитиваној популацији.

У испитиваној популацији, учесталости генотипа МИР499А (рс3746444) СНП су пратиле Харди-Веинбергову равнотежу (П=0.149 у контролама и П=0.398 пацијената). Мале фреквенције алела за рс3746444*Г биле су 0.28 и 0.42 код контролне групе и пацијената са ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест), редом. Уочена је значајна разлика у генотиповима МИР499А између испитиваних група. Учесталост ГГ генотипа била је 11,1 процената у контролама, у поређењу са 20 процената код пацијената са ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест)(П=0.030). Ношење алела рс3746444*Г довело је до скоро 2-струког повећања подложности развоју ЕСРД-а(завршни стадијумбубрежниболест), са ОР (95 процената ЦИ) од 1,82 (1,17‑2,83) према моделу алелне генетске асоцијације. Конзистентно, хомозиготне/хетерозиготне особе (рс3746444*ГГ/АГ) су биле вероватније да ће развити ЕСРД према хомозиготном/хетерозиготном поређењу и доминантним моделима [ГГ наспрам АА: ОР=2.41, 95 процената ЦИ: 1,61‑6 ; АГ наспрам АА: ОР=2.49, 95 процената ЦИ: 1,41–3,89; (АГ плус ГГ) наспрам АА: ОР=2.30, 95 процената ЦИ: 1,18–3,90; Табела ИИ].

Варијанта МИР499А (рс3746444) и клиничко-лабораторијске карактеристике пацијената са ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест). Приликом испитивања повезаности између различитих генотипова наведене варијанте и клиничких и биохемијских карактеристика групе пацијената, нису показане значајне повезаности, као што је приказано у табели ИИИ.

Ефекат МИР499А (рс3746444) на структуру и функцију гена.

Иако миР-499а формира секундарну петљу са комплементарним секвенцама у својој структури (слика С2), предвиђало се да ће различити гени бити циљани од стране оба зрела облика синтетизована из обе руке. Предвиђено је да ће миР-499а утицати на укупно 1.890 гена (919 гена са 3п, 810 са 5п и 161 ген за оба), као што је претходно детаљно објашњено (8). Најзначајнији путеви енциклопедије гена и генома из Кјота (КЕГГ) повезани са миР-499а циљевима који могу бити укључени у прогресију ДН у ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест)сумирани су у табели ИВ.

Присуство рс3746444 СНП унутар семенског региона путничког миР-499а ланца може довести до поремећаја циљева и стварања другачијег скупа гена (8,16). Такође, може скратити структуру петље стабљике; чиме утиче на процесирање целе миРНА.

Наша претходна студија је пријавила дисрегулацију нивоа миР-499а у циркулацији у истој кохорти пацијената (18); стога, ова студија се фокусирала на утврђивање да ли ови нивои у циркулацији показују значајне варијације међу различитим генотиповима истог гена. Налази, међутим, нису открили значајне везе између различитих генотипова МИР499А (рс3746444) и циркулишућих нивоа миР-499а у плазми који су претходно откривени Ливак методом (22) (П=0.173; слика 1) .

Цистанцхе може да лечибубрежниболест

Дискусија

Пријављено је да су СНП најчешћи тип генетске варијације повезане са разноликошћу популације, осетљивошћу на болести и индивидуалним терапијским одговорима (23). СНП-ови могу да утичу на експресију и/или сазревање миРНА на нивоу транскрипције примарног транскрипта, пост-транскрипционе обраде примарних транскрипата или пре-миРНА, или утичу на интеракције миРНА-мРНА (24).

Ова студија је показала да ношење алела рс3746444*Г даје осетљивост на ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>Г неусклађеност у региону стабљике прекурсора миР-499а (који се налази насупрот зрелој секвенци), утиче на регион семена зрелог миР-499а-3п који је укључен у исправно везивање миРНА-мРНА, са накнадним прекидом и стварањем неколико мета (8). Носиоци хомозиготних генотипова (АА или ГГ) дају два зрела облика, миР‑499а‑5п и миР‑499а‑3п*А или *Г, респективно, при чему сваки има свој специфични панел циљних гена. За поређење, хетерозиготни (АГ) носиоци производе три зрела облика, миР-499а-5п, -3п*А и -3п*Г, са три подгрупе циљних гена. Силицијумске анализе ове студије откриле су да присуство ових различитих алела може пореметити и створити 667 и 744 мета гена, респективно. Међу валидираним генским циљевима који су истражени су нуклеоларни протеин 4, протеин-1 који интерагује са нуклеарним рецептором, протеин 14 сличан Бцл-2, лиганд 8 хемокина (Ц‑Ц мотив) и регион И-бок 4 који одређује пол (20) . Колико нам је познато, ово је прва студија која је истраживала варијанту МИР499А рс3746444 за осетљивост на ЕСРД код пацијената са ДМ у узорку блискоисточне популације. У складу са налазима ове студије, Мисра и сарадници (25) су известили да хетерозиготни и хомозиготни генотипови МИР-499А рс3746444 представљају ризик за развој ЕСРД, који је изазван другим поремећајима осим ДН, и може бити повезан са скоро 3 пута повећан ризик од акутног одбацивања алографта у популацији северне Индије (25).

С обзиром на то да СНП-ови у пре-миРНА могу да промене обраду и/или експресију миРНА, приликом анализе повезаности полиморфизма МИР499А са нивоима миР-499а циркулишуће у плазми и различитим клиничко-лабораторијским карактеристикама пацијената, нису примећене значајне асоцијације, као што је претходно описано. Претпоставља се да присуство варијанте миР-499а може утицати на термодинамику интеракција РНК-РНА и афинитет ове миРНК ометањем оптималног везивања за циљне иРНК, што доводи до дисрегулације циљних гена који посредују у осетљивости на болести. ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест)без утицаја на релативну експресију и/или фенотип болести (22). Ин силицо анализе ове студије откриле су неке од најважнијих КЕГГ путева који укључују миР‑499а мете који могу бити укључени у прогресију ДН у ЕСРД (26‑32). На пример, (ТГФ-1) пут је био укључен у ДН етиопатологију (26,28). Пут ТГФ-1 активира кључне сигналне путеве, укључујући ПИ3К/АКТ пут који посредује у фосфорилацији и инактивацији транскрипционог ФОКСО-а, што доводи до оксидативног стреса, експанзије мезангијалних ћелија и акумулације протеина екстрацелуларног матрикса, кључних компоненти хроничног ДН-а.бубрегаболест (26). Повећање активности тирозин киназе рецептора епидермалног фактора раста (ЕрбБ) је важно за посредовање у неколико компликација дијабетеса, укључујући бубрежне патологије, срчану фиброзу и васкуларну дисфункцију (29). Штавише, улога ТНФ пута у напредовању ДН код дијабетичких мишева и модела пацова била је очигледна. На пример, примећено је да употреба растворљивог фузионог протеина ТНФ рецептор-2 побољшава рану фазу ДН у ДМ моделу КК-Аи миша (30). Такође је утврђено да инхибитор ТНФР-Фц ТНФ ублажава хипертрофију бубрега без утицаја на метаболички профил код пацова са индукованим дијабетесом (31). мТОР је умешан у одржавање функције гломеруларних подоцита; повећана активност је допринела хипертрофији гломерула и хиперфилтрацији повезаној са прогресивним ДН (32).

Посебно, горе поменути путеви били су циљани у бројним експерименталним истраживањима како би се потврдила њихова терапијска импликација у ДН (29,30,33,34). Зииадех и сарадници (33) су известили о побољшању брзине гломеруларне филтрације изазване моноклонским анти-ТГФ- антителом код дб/дб дијабетичких мишева (33). Штавише, пријављено је да дуготрајни третман дијабетичких пацова изазваних стрептозотоцином АГ825, специфичним инхибитором рецепторске тирозин-протеин киназе ЕрбБ‑2, значајно коригује хиперреактивност перфузираног мезентеричног васкуларног кревета на норепинефрин и слабљење реаговања на карбахол (29). Инхибиција ТНФ‑ са растворљивим ТНФ рецептором (ТНФР)2 фузионим протеином, етанерцептом, побољшала је напредовање раног стадијума ДН у дијабетичком моделу установљеном код КК‑А(и) миша, углавном кроз инхибицију антиинфламаторног деловање бубрежног пута ТНФ‑‑ТНФР2 (30). Штавише, рапамицин, прво пријављено једињење које инхибира мТОР, инхибира глукозом индуковану фосфорилацију п70С6 ​​киназе и њеног супстрата, С6 рибосомалног протеина, у мезангијалним ћелијама, ублажавајући морфолошке и функционалне поремећаје дијабетичара.бубрезиу моделу миша Т2ДМ (34).

У складу са налазима ове студије, Циццацци ет ал (35) открили су учешће миР-499а у осетљивости на ДН у италијанској кохорти Т2ДМ (35). Резултати горе поменуте студије открили су да је ова повезаност настала услед утицаја миР-499а на два апоптотичка играча, калцинеурин и протеин везан за динамин, чиме је дисрегулација миР-499а изазвала дисфункцију митохондрија и апоптозу ћелија, што је можда допринело болестима. (33). Приметно је да су последњи процеси укључени у ДН (36,37), што може делимично подржати повезаност варијанте миР-499а са ЕСРД(завршни стадијумбубрежниболест)осетљивост у садашњој кохорти. Међутим, потребан је све већи број студија које укључују веће независне кохорте различитих етничких група да би се потврдили налази ове студије

У закључку, колико нам је познато, ова студија је била прва која је предложила утицај варијанте региона семена МИР499А А/Г (рс3746444) на ЕСРД повезану са ДН(завршни стадијумбубрежниболест)подложност. Може бити укључен у листу гена молекуларне осетљивости који могу подржати стратификацију ризика од пацијента и примену раног превентивног мерења. Међутим, вреди напоменути да се импликација других потенцијалних збуњујућих фактора не може у потпуности искључити, као што је изложеност различитим факторима животне средине (као што су тип лечења или исхрана) и додатни генетски фактори. Даље студије веће величине узорка и дугорочне накнадне студије репликације, посебно у популацијама различитих етничких група, су оправдане. Функционалне студије су такође потребне да би се потврдила улога миР-499а у етиопатологији ЕСРД-а повезаној са ДН.

Цистанцхе може да лечибубрежниболест

Референце:

1. Саттар А, Аргиропоулос Ц, Веиссфелд Л, Иоунас Н, Фриед Л, Келлум ЈА и Унрух М: Морталитет од свих узрока и узрока повезан са дијабетесом код преовлађујућих пацијената на хемодијализи. БМЦ Непхрол 13: 130, 2012.
2. Ал-Саииари АА и Схахеен ФА: Завршна хронична фазабубрегаболест у Саудијској Арабији. Сцена која се брзо мења. Сауди Мед Ј 32: 339‑346, 2011.
3. Мооиаарт АЛ: Генетске асоцијације у дијабетичкој нефропатији. Цлин Екп Непхрол 18: 197-200, 2014.
4. Лу З, Лиу Н и Ванг Ф: Епигенетичка регулатива у дијабетичкој нефропатији. Ј Диабетес Рес 2017: 7805058, 2017.
5. Шена ФП, Серино Г и Салустио Ф: МикроРНА убубрегаболести: нови обећавајући биомаркери за дијагнозу и праћење. Трансплантација Непхрол Диал 29: 755‑763, 2014.
6. Фелеккис К, Тоувана Е, Стефаноу Цх и Делтас Ц: МикроРНА: Новоописана класа кодираних молекула који играју улогу у здрављу и болести. Хипократија 14: 236‑240, 2010.
7. Масхаиекхи С, Саеиди Саеди Х, Салехи З, Солтанипоур С и Мирзајани Е: Ефекти полиморфизама миР-27а, миР-196а2 и миР-146а на ризик од рака дојке. Бр Ј Биомед Сци 75: 76‑81, 2018.

8. Тораих ЕА, Хуссеин МХ, Ал Агеели Е, Риад Е, Абдаллах НБ, Хелал ГМ и Фавзи МС: Структура и функционални утицај варијанте региона семена у породици гена МИР-499 код бронхијалне астме. Респир Рес 18: 169, 2017.

9. Фавзи МС, Тораих ЕА, Хамед ЕО, Хуссеин МХ и Исмаил ХМ: Повезаност експресије МИР-499а и варијанте региона семена (рс3746444) са кардиоваскуларним обољењима код египатских пацијената. Ацта Цардиол 73: 131‑140, 2018.

10. Ванг ВЈ, Цаи ГИ и Цхен КСМ: ћелијско старење, секреторни фенотип повезан са старењем и хроничнибубрегаболест. Онцотаргет 8: 64520‑64533, 2017.
11. Слуијтер ЈП, ван Мил А, ван Влиет П, Метз ЦХ, Лиу Ј, Доевенданс ПА и Гоуманс МЈ: МикроРНА-1 и -499 регулишу диференцијацију и пролиферацију у ћелијама прогенитор кардиомиоцита хуманог порекла. Артериосцлер Тхромб Васц Биол 30: 859‑868, 2010.
12. Линг ТИ, Ванг КСЛ, Цхаи К, Лау ТВ, Коестлер ЦМ, Парк СЈ, Дали РЦ, Греасон КЛ, Јен Ј, Ву ЛК, ет ал: Регулација СК3 канала помоћу микроРНА-499-потенцијалне улоге у атријалној фибрилацији . Срчани ритам 10: 1001‑1009, 2013.
13. Ксу З, Хан И, Лиу Ј, Јианг Ф, Ху Х, Ванг И, Лиу К, Гонг И и Ли Кс: МиР‑135б‑5п и МиР‑499а‑3п промовишу пролиферацију и миграцију ћелија у атеросклерози директно циљајући МЕФ2Ц. Научни представник 5: 12276, 2015.
14. Конзорцијум за онтологију гена: Ресурс за онтологију гена: Обогаћивање рудника злата. Нуклеинске киселине Рес 49: Д325‑Д334, 2021.
15. Ванг Л, Зханг Н, Пан ХП, Ванг З и Цао ЗИ: МиР‑499‑5п доприноси инсулинској резистенцији јетре потискивањем ПТЕН. Целл Пхисиол Биоцхем 36: 2357-2365, 2015.
16. Тораих ЕА, Исмаил НМ, Тораих АА, Хуссеин МХ и Фавзи МС: Варијанта прекурсора миР-499а, али не и миР-196а2, повезана је са осетљивошћу на реуматоидни артритис у египатској популацији. Мол Диагн Тхер 20: 279-295, 2016.
17. Тораих ЕА, Фавз МС, Елгаззаз МГ, Хуссеин МХ, Схехата РХ и Даоуд ХГ: Комбиноване анализе генотипа варијанти прекурсора миРНА196а2 и 499а са осетљивошћу на рак јетре и бубрега, прелиминарна студија. Асиан Пац Ј Цанцер Прев 17: 3369‑3375, 2016.

18. Фавзи МС, Абу АлСел БТ, Ал Агеели Е, Ал-Кахтани СА, Абдел-Даим ММ и Тораих ЕА: Дуги некодирајући РНА МАЛАТ1 и микроРНА-499а профили експресије код пацијената са дијабетесом ЕСРД који су подвргнути дијализи: прелиминарно анализа пресека. Арцх Пхисиол Биоцхем 126: 172‑182, 2020.

19. Гхани АА, Ал Вахееб С, Ал Сахов А и Хуссаин Н: Биопсија бубрега код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2: Индикације и природа лезија. Анн Сауди Мед 29: 450-453, 2009.

20. Нах ЕХ, Цхо С, Ким С и Цхо ХИ: Поређење односа албумин-креатинина у урину (АЦР) између АЦР теста траком и квантитативног теста код предијабетеса и дијабетеса. Анн Лаб Мед 37: 28-33, 2017.
21. Фавзи МС и Белади ФИА: Повезаност циркулишуће експресије витамина Д, ВДБП и витамин Д рецептора са озбиљношћу дијабетичке нефропатије у групи саудијских пацијената са дијабетес мелитусом типа 2. Цлин Лаб 64: 1623‑1633, 2018.
22. Ливак КЈ и Сцхмиттген ТД: Анализа релативних података о експресији гена коришћењем квантитативне ПЦР у реалном времену и 2(‑Делта Делта Ц(Т)) методе. Методе 25: 402‑408, 2001.
23. Схастри БС: СНПс: Утицај на функцију гена и фенотип. Методе Мол Биол 578: 3‑22, 2009.
24. Хоффман АЕ, Зхенг Т, Ии Ц, Леадерер Д, Веидхаас Ј, Слацк Ф, Зханг И, Парањапе Т и Зху И: МицроРНА миР‑196а‑2 и рак дојке: Студија генетске и епигенетске асоцијације и функционална анализа. Цанцер Рес 69: 5970‑5977, 2009.
25. Мисра МК, Пандеи СК, Капоор Р, Схарма РК и Агравал С: Генетске варијанте гена повезаних са микроРНА у осетљивости и прогнози завршног стадијумабубрежниболести исход бубрежног алографта код северних Индијанаца. Пхармацогенет Геномицс 24: 442-450, 2014.
26. Като М, Иуан Х, Ксу ЗГ, Лантинг Л, Ли СЛ, Ванг М, Ху МЦ, Редди МА и Натарајан Р: Улога Акт/ФокО3а путање ТГФ-бета1-посредоване дисфункције мезангијалних ћелија: нови механизам повезан до дијабетичарабубрегаболест. Ј Ам Соц Непхрол 17: 3325-3335, 2006.
27. Кин Г, Зхоу И, Гуо Ф, Рен Л, Ву Л, Зханг И, Ма Кс и Ванг К: Прекомерна експресија ФокО1 побољшава дисфункцију мезангијалних ћелија код мушких дијабетичких пацова. Мол Ендоцринол 29: 1080‑1091, 2015.
28. Цханг АС, Хатхаваи ЦК, Смитхиес О и Какоки М: Трансформирајући фактор раста-1 и дијабетичка нефропатија. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол 310: Ф689‑Ф696, 2016.
29. Акхтар С, Иоусиф МХ, Дхаунси ГС, Сакхоух Ф, Цхандрасекхар Б, Аттур С и Бентер ИФ: Активација ЕрбБ2 и низводно сигнализирање преко Рхо киназа и ЕРК1/2 доприноси васкуларној дисфункцији изазваној дијабетесом. ПЛоС Оне 8: е67813, 2013.

30. Омоте К, Гохда Т, Муракосхи М, Сасаки И, Казуно С, Фујимура Т, Исхизака М, Сонода И и Томино И: Улога ТНФ пута у напредовању дијабетичке нефропатије код КК-А(и) мишева. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол 306: Ф1335‑Ф1347, 2014.

31. Ал‑Ламки РС и Маиадас ТН: ТНФ рецептори: Сигнални путеви и допринос бубрежној дисфункцији.БубрегИнт 87: 281‑296, 2015.
32. Годел М, Хартлебен Б, Хербацх Н, Лиу С, Зсцхиедрицх С, Лу С, Дебрецзени‑Мор А, Линденмеиер МТ, Расталди МП, Хартлебен Г, ет ал: Улога мТОР у функцији подоцита и дијабетичкој нефропатији код људи и мишева . Ј Цлин Инвест 121: 2197‑2209, 2011.

33. Зииадех ФН, Хоффман ББ, Хан ДЦ, Иглесиас-Де Ла Цруз МЦ, Хонг СВ, Исоно М, Цхен С, МцГован ТА и Схарма К: Дугорочна превенција бубрежне инсуфицијенције, експресија гена вишка матрикса и гломеруларни мезангијални матрикс експанзија третманом моноклонским анти-трансформирајућим фактором раста-бета антителом код дб/дб дијабетичких мишева. Проц Натл Ацад Сци УСА 97: 8015-8020, 2000.

34. Мори Х, Иноки К, Масутани К, Вакабаиасхи И, Комаи К, Накагава Р, Гуан КЛ и Иосхимура А: мТОР пут је високо активиран код дијабетичке нефропатије и рапамицин има снажан терапеутски потенцијал. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун 384: 471-475, 2009.
35. Циццацци Ц, Латини А, Грецо Ц, Полити Ц, Д'Амато Ц, Лауро Д, Новелли Г, Боргиани П и Спаллоне В: Повезаност између МИР499А полиморфизма и дијабетичке неуропатије код дијабетеса типа 2. Ј Компликације дијабетеса 32: 11-17, 2018.
36. Форбес ЈМ и Тхорбурн ДР: Митохондријална дисфункција код дијабетичарабубрегаболест. Нат Рев Непхрол 14: 291‑312, 2018.
37. Флемминг НБ, Галло ЛА и Форбес ЈМ: Митохондријска дисфункција и сигнализација код дијабетичарабубрегаболест: Оксидативни стрес и даље. Семин Нефрол 38: 101‑110, 2018.