Кључне речи

Транскутана стимулација ушног вагусног нерва · Стимулација вагусног нерва · Инфламаторни рефлекс · Педијатрија

Према релевантним студијама, цистанцхе је традиционална кинеска биљка која се вековима користила за лечење разних болести. Научно је доказано да поседује антиинфламаторна, анти-агинг и антиоксидативна својства. Истраживања су показала да је цистанче користан за пацијенте који пате од болести бубрега. Познато је да активни састојци цистанцхе смањују упалу, побољшавају функцију бубрега и обнављају оштећене бубрежне ћелије. Стога, интегрисање цистанцхеа у план лечења болести бубрега може понудити велике користи пацијентима у управљању њиховим стањем. Цистанцхе помаже у смањењу протеинурије, снижава нивое БУН и креатинина и смањује ризик од даљег оштећења бубрега. Поред тога, цистанцхе такође помаже у смањењу нивоа холестерола и триглицерида који могу бити опасни за пацијенте који пате од болести бубрега.

Кликните на преглед додатка Цистанцхе

【За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】

Драги уредник,

Идиопатски нефротски синдром, који укључује болест минималних промена, фокалну сегменталну гломерулосклерозу и мембранску нефропатију, карактерише протеинурија, хипоалбуминемија, едем и дислипидемија. Нефротски синдром у детињству има инциденцу од 2-7 на 100,000 у Сједињеним Државама [1]. Иако је редак, нефротски синдром узима значајан данак по здравствени систем и економију, чинећи 12 процената инцидената отказивања бубрега код деце [2].

Иако етиологија није јасно схваћена, већина пацијената са нефротским синдромом реагује на терапију кортикостероидима. Нажалост, рецидиви су чести, при чему до 50 процената деце развија нефротски синдром са честим релапсом (ФРНС), а 10–20 процената развија нефротски синдром отпоран на стероиде (СРНС), ознаку која носи лошу прогнозу (нпр. прогресија до отказивања бубрега). у 35–50 одсто случајева) [3]. Поред тога, деца са нефротским синдромом су изложена великим кумулативним дозама кортикостероида што их доводи у опасност од развоја мноштва нежељених ефеката [3]. Продужена употреба стероида доводи до успоравања раста, остеопеније, поремећаја расположења, катаракте, дијабетес мелитуса, хипертензије, гојазности и имуносупресије [4]. Штавише, претпостављене терапије које штеде стероиде, као што су такролимус, микофенолат мофетил и ритуксимаб, имају своје опсежне профиле нежељених ефеката [3]. Чак и са овим различитим терапијским опцијама, још увек постоји подскуп пацијената који не реагују. Стога, постоји хитна потреба да се идентификују безбедне и нове терапије које се могу користити за смањење изложености кортикостероидима и другим имуносупресивима.

Стимулација вагусног нерва се оцењује као нов, ефикасан третман за многе инфламаторне и имунолошки посредоване болести [5–10]. Овде разматрамо шта се разуме о стимулацији вагусног нерва (ВНС) и потенцијалној примени овог модалитета на нефротски синдром.

Нефротски синдром и имуни систем

Основна патогенеза идиопатског нефротског синдрома је слабо схваћена, али вероватно укључује дисрегулацију имуног система. Већина нефротичних пацијената реагује на терапију кортикостероидима, а релапси су често изазвани болешћу, вакцинацијом или алергијским епизодама, што указује на имуно посредовану етиологију [3]. Претпоставља се да оштећење подоцита може бити последица дисфункционалних Т ћелија које ослобађају циркулишуће факторе као што су цитокини. Ово је доказано бројним студијама које показују да су нивои проинфламаторних цитокина повишени током релапса (тј. фактор некрозе тумора [ТНФ], интерлеукин [ИЛ]-1, ИЛ-2, ИЛ{{ 5}}, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-17, ИЛ-18, интерферон-гама, фактор раста васкуларног ендотела) [11–15]. Недавне геномске студије су идентификовале полиморфизме ТНФ, ИЛ-4 и ИЛ-13 који су повезани са осетљивошћу на нефротски синдром, а транскриптомске студије су показале активацију ТНФ-а код деце и одраслих са нефротским синдромом [15– 17]. Пацови који су добили инфузију ТНФ и ИЛ-13 развили су повећање протеинурије [18]. Међутим, тачан механизам којим су ови цитокини укључени је нејасан.

Штавише, чињеница да нека деца са нефротским синдромом реагују на терапију ритуксимабом која исцрпљује Б-ћелије указује на то да Т ћелије можда немају главну улогу у патогенези ове болести [19–21]; Б ћелије могу да луче циркулишуће аутоантитело као фактор пропустљивости. Недавни развој студија на животињама и људима указао је на антитело на протеин подоцита нефрина као могући фактор пермеабилности [22, 23]. Веинс група је открила циркулишућа анти-нефринска антитела код деце са болешћу минималних промена која су у корелацији са активношћу болести и ИгГ у ткиву биопсије бубрега које се колокализује са нефрином [23].

Такође је теоретски могуће да би нефротски синдром могао бити резултат неког процеса који узрокује оштећење подоцита, што тек треба да буде идентификовано. Без обзира на тачан механизам, поремећај регулације имуног система је вероватно важна карактеристика идиопатског нефротског синдрома.

Инфламаторни рефлекс

Вагусни нерв је главна компонента парасимпатичког нервног система, која регулише важне аутономне функције у целом телу. Леви и десни вагусни нерв се састоје од сензорних (аферентних) и моторних (еферентних) влакана која путују од можданог стабла да би инервирали висцералне органе, укључујући бубреге [24]. Усамљени нуцлеус трацтус солитарес (НТС) прима већину вагусних аферентних сигнала у можданом стаблу; друго језгро које циља на мождано стабло је језгро кичме. Сигнали се затим преносе до виших можданих структура преко НТС-а. Еферентна вагусна нервна влакна потичу из два језгра, дорзалног моторног језгра и нуклеуса двосмисленог, у продуженој мождини можданог стабла.

Инфламаторни рефлекс, који су пре 2 деценије први описали Трацеи ет ал. [25], је неуронско коло које се састоји од вагусних аферентних и еферентних сигнала који модулирају урођени имуни одговор. Периферни инфламаторни сигнали активирају аферентне акционе потенцијале у вагусном нерву који се преносе на језгра можданог стабла и више мождане структуре. Антиинфламаторни сигнали се враћају преко најмање два пута (слика 1) [25].

Холинергични антиинфламаторни пут

Сигнали који се преносе кроз еферентна вагусна нервна влакна инхибирају ослобађање проинфламаторних цитокина. Овај нервни пут се назива холинергички антиинфламаторни пут (ЦАП). Еферентна влакна вагусног нерва преносе функционалне сигнале нерву слезине преко комплекса целијакије супериорног мезентеричног ганглија да би се ослободио норепинефрин. Норепинефрин се затим везује за лимфоците слезине да би стимулисао ослобађање ацетилхолина (АЦх) од стране подскупа Т ћелија слезине (ЦД4 плус ЦхАТ плус Т ћелије). Проинфламаторне ћелије као што су макрофаги експримирају алфа7 никотинске АЦх рецепторе на својој површини, који када су стимулисани АЦх инхибирају нуклеарну транслокацију фактора транскрипције НФ-κБ и активацију ЈАК2-СТАТ3 пута [25]. Сигнализација адренергичког вагусног нерва такође активира ослобађање АЦх који инхибира ослобађање проинфламаторних цитокина укључујући ТНФ и друге медијаторе [25]. Поред тога, стимулација вагусног нерва регулише промет Б-ћелија током сазревања у ћелије које производе антитела [25]. У мишјем моделу стрептококне инфекције, Мина-Осорио ет ал. је показао да је ВНС довео до заустављене миграције Б-ћелија и смањеног лучења антитела, показујући на тај начин да ЦАП регулише производњу антитела након излагања Б-ћелија антигенима [26].

Анти-инфламаторна хипоталамусна хипофизна адренална осовина

На овом путу, инфламаторни стимуланси изазивају аферентна сензорна вагусна влакна да стимулишу НТС, који заузврат активира неуроне у хипоталамусу да отпусте адренокортикотрофни хормон (АЦТХ) од стране предње хипофизе. Надбубрежне жлезде затим ослобађају глукокортикоиде да би сузбиле периферну инфламацију [27].

Стимулација вагусног нерва

Биоелектронска медицина је растућа област која користи технологију за модулацију нервног система као приступ лечењу болести и повреда. Имплантабилни ВНС је одобрила Федерална управа за лекове у Сједињеним Државама за лечење епилепсије 1997. и депресије отпорне на лечење 2005. Такође расте интересовање за неинвазивне модалитете за стимулацију вагусног нерва, укључујући транскутани аурикуларни ВНС (таВНС) коришћењем површинских кожних електрода примењених на спољашње уво да би се укључио инфламаторни рефлекс електричном стимулацијом аурикуларне гране вагусног нерва [28]. Конха чинела је искључиво инервисана аферентним влакнима вагусног нерва, док гране вагусног нерва инервирају и задњи и доњи зид ушног канала [29]. Ушна грана вагусног нерва се састоји од аферентних сензорних влакана која, када су стимулисана, шаљу антероградне акционе потенцијале у НТС. Људска функционална МРИ и студије потенцијала евоцираног можданог стабла су показале да електрична стимулација шкољке чинеле активира НТС у мозгу [28]. Првобитно смо известили да је таВНС код људи смањио производњу цитокина мерено коришћењем култура органа целе крви стимулисане ендотоксином. Приметили смо да је таВНС смањио ТНФ за 80 процената, ИЛ-6 за 73 процента и ИЛ-1 за 50 процената у поређењу са нивоима пре третмана код здравих одраслих након аурикуларне стимулације шкољке чинела у трајању од 2–5 минута [ 5]. Ове промене цитокина трајале су чак 24 сата након једне сесије таВНС-а, што сугерише да је могуће да се ово спроведе као терапија једном дневно. Међутим, много тога остаје непознато, укључујући оптимална подешавања за електричну стимулацију: анатомску локацију, интензитет електричне струје, ширину импулса, фреквенцију, радни циклус и трајање сесије. До данас, клиничка испитивања која користе таВНС користила су десетине варијација у овим подешавањима и тренутно није познат оптимални стандард за таВНС [28].

Последњих година, инфламаторни рефлекс посредован вагусним нервом постао је фокус проучавања за лечење хроничних имунолошки посредованих болести. Вишеструке студије на животињама и људима су показале да ВНС има имуномодулаторно дејство и доводи до побољшања код различитих болести [10]. У пилот студији Кронове болести, седам од девет учесника је постигло дуготрајну ремисију са ВНС користећи хируршки имплантирани ВНС уређај [7]. У другој пилот студији, смањење резултата озбиљности болести примећено је код шест од осам учесника са Кроновом болешћу [8]. У испитивању реуматоидног артритиса на 18 пацијената са имплантираним уређајем, ВНС је довео до смањења нивоа ТНФ-а и смањења симптома [9].

Постоји преко 200 студија које су тренутно регистроване на клиничким триалс.гов, и многи објављени извештаји о клиничким испитивањима који показују корист таВНС-а за различита стања посредована имунитетом. Једна мултицентрична студија са једном руком на 30 пацијената са умереним до тешким реуматоидним артритисом показала је да дневни таВНС доводи до значајног смањења резултата болести након 12 недеља [30]. Слично, студија на 16 пацијената са реуматоидним артритисом са високом активношћу болести имала је ниже резултате активности након 4 дана таВНС; није било промене у скору активности код 20 пацијената са ниском активношћу болести [31]. Код 6 пацијената са реуматоидним артритисом лечених таВНС два пута дневно током 2 дана, забележено је побољшање у оценама тежине болести и глобалним здравственим проценама уз значајно смањење нивоа ЦРП [5]. Поред тога, пилот рандомизована двоструко слепа студија на 18 пацијената са системским еритематозним лупусом упоређујући 5 минута таВНС са лажним током 4 дана пријавила је побољшање бола, умора и глобалних здравствених резултата у групи која је примала таВНС након 12 дана [6].

Нежељени ефекти кафана

Директна хируршка стимулација еферентног вагусног нерва је повезана са нежељеним ефектима брадикардије, мотилитета желуца, вазодилатације и сужења зеница, али то није компликовано кафанама. У систематској анализи 1.322 одрасле особе лечене таВНС-ом, најчешћи нежељени ефекти су били иритација коже, назофарингитис, главобоља и вртоглавица; забележен је један извештај о симптоматској брадикардији [32]. Студија која је испитивала ефекте таВНС-а на новорођенчад са кашњењем у храњењу нађеном код таВНС-а добро се толерише без икаквих нежељених ефеката [33]. Травис је такође коришћен у другим педијатријским студијама без икаквих озбиљних нежељених ефеката [34–36].

ВНС и бубрег

Значајан део претклиничких истраживања открива везу између имуномодулаторних ефеката ВНС-а и бубрега [37–44]. Иноуе ет ал. [40] открили су да ВНС ублажава упалу и штити од исхемијске-реперфузијске повреде бубрега код мишева. Стимулација вагусног нерва 24 х пре инзулта (али не непосредно пре инзулта) довела је до смањења креатинина, побољшања хистологије и смањења цитокина, чији су ефекти трајали 48 х. Експерименти су показали да је слезина неопходна компонента инфламаторне рефлексне сигнализације за имуномодулаторни ефекат [40]. У сличној студији о реперфузионој повреди, Гиглиотти ет ал. [38] користио је пулсни ултразвук слезине у покушају да покрене инфламаторни рефлекс. Примена ултразвука 24 х пре исхемије ослабила је повреду бубрега код мишева и смањила циркулишуће цитокине. Ефекат није примећен код мишева који су подвргнути спленектомији, што опет показује да је инфламаторна рефлексна сигнализација у слезини критична компонента неуромодулације бубрега [38].

Семинарни рад Танака ет ал. [45] су мапирали два неуронска пута укључена у неуро-имуну заштиту бубрега са ВНС-ом у мишјем моделу исхемијско-реперфузијске повреде користећи оптогенетику за селективну стимулацију нервних влакана. Антероградна стимулација и еферентног и аферентног вагусног нерва резултирала је заштитом бубрега, а заштиту је посредовала слезина. Ефекат није примећен код мишева који су спленектомизовани, а у другом експерименту, усвојени трансфер спленоцита са мишева третираних ВНС-ом заштитио је бубреге наивних мишева. Вагусни еферентни пут је деловао кроз активирање ЦАП, док је вагусни аферентни пут штитио бубреге активирањем ваго-симпатичког пута преко нерва слезине до слезине, који потиче од Ц1 неурона у ростралној вентролатералној медули.

кафане код нефротског синдрома

С обзиром да ВНС активира инфламаторни рефлекс, који утиче на ослобађање цитокина и функцију Б и Т ћелија, вероватно је да ВНС може бити третман за идиопатски нефротски синдром. Успешна употреба таВНС-а у имуно-посредованим стањима у клиничким испитивањима на животињама и људима сугерише могућу улогу таВНС-а у лечењу нефротског синдрома код деце.

Рад Танака ет ал. [45] пружа теоријски оквир о томе како таВНС може да интерагује са бубрезима код нефротског синдрома. Претпостављамо да стимулација аферентних сензорних неурона аурикуларне гране вагусног нерва помоћу таВНС доводи до (1) стимулације НТС-а, (2) активације Ц1 неурона у ростралној вентролатералној медули, (3) активације ЦАП преко нерва слезине до слезине, (4) стимулација норепинефрина и АЦх, (5) инхибиција цитокина, функције Б-ћелија и Т-ћелија и (6) заштита од имунолошких повреда подоцита бубрега. Такође је могуће да таВНС регрутује друге механизме (нпр. антиинфламаторна хипоталамусна хипофизна надбубрежна осовина, систем ренин-ангиотензин, систем азот-оксида или ефекти на метаболички синдром и крвни притисак посредовани бубрезима) и могу директно утицати на подоците у бубрегу, што захтева даље испитивање. Такође је разумно узети у обзир да таВНС може индуковати ослобађање Т-ЦхАт из слезине, регулаторне подскупине Т-ћелија која инхибира упалу путујући до бубрега да би ослободила АЦх. Ови и други хипотетички механизми ВНС-а код хуманог нефротског синдрома захтевају даље проучавање.

Недавно смо објавили резултате мале пилот студије таВНС у лечењу седморо деце са нефротским синдромом [46]. Укратко, комерцијално доступна јединица за транскутану електричну стимулацију нерва испоручивала је електричну стимулацију ушној грани вагусног нерва преко леве ушне чинеле у трајању од 5 минута дневно током 26 недеља. Код троје деце са ФРНС (која нису била на имуносупресији најмање 3 месеца), сва су остала без рецидива током периода студије. Третман таВНС код троје деце са СРНС (на стабилним лековима најмање 3 месеца) био је праћен смањењем протеинурије за 25–76 процената у поређењу са почетном линијом. За једног учесника СРНС-а, протеин у урину: креатинин се смањио са 2,1 на {{10}},5 за 26 недеља. (Напомена: Овај учесник је ушао у потпуну ремисију са протеином у урину: креатинином од 0,2 23 месеца након објављивања студије.) Као што се очекивало, један учесник са генетским обликом конгениталног нефротског синдрома није реаговао и остао је нефротичан. Нивои серумског ТНФ-а су значајно смањени у поређењу са почетном линијом у нашој студијској популацији током терапије таВНС. Нису пријављени нежељени догађаји или нежељени ефекти. Резултати су одржани код три учесника који су наставили са свакодневним третманом таВНС након студије (15–21 месец), док се релапс/повећана протеинурија појавио код оних који су прекинули терапију.

Будући правци

Травис има неколико теоријских предности као експериментална опција за терапију нефротског синдрома код деце јер је то нефармаколошки модалитет код куће. Травис је такође терапија која штеди стероиде без штетних нежељених ефеката имуносупресивних лекова код деце са нефротским синдромом. Штавише, са лошим дугорочним исходима повезаним са СРНС, таВНС би се могао користити као помоћна терапија за снижавање протеинурије, што би могло успорити напредовање хроничне болести бубрега код ових особа.

Закључно, резултати наше пилот студије сугеришу да таВНС терапија може бити корисна у превенцији релапса нефротског синдрома код пацијената са ФРНС и смањеном протеинуријом код оних са неконгениталним СРНС. Травис је потенцијално обећавајући, нов, нефармаколошки, неинвазиван приступ који штеди стероиде у експерименталном лечењу идиопатског нефротског синдрома код деце. Ефикасност и безбедност таВНС за нефротски синдром треба даље истражити и потврдити рандомизованим контролисаним испитивањем.

Изјава о сукобу интереса

Др Сетна је био консултант за Ките Медицал.

Извори финансирања

Докторка Сетна је добила грант средства од Награде за рани развој каријере Фајнштајн института за унапређење жена у науци и медицини. Др Цхаван је добио грант средства од НИХ Р01ГМ132672. Др Трејси је добила грант средства од Р35ГМ118182-01. Др Датта-Цхаудхури је добио грант средства од Генерал Елецтриц-а и Унитед Тхерапеутицс-а. Др Занос је добио грантове од Генерал Елецтриц-а и БАРДА-е. Др. Сетх На је сајт ПИ за ЦуреГН и НЕПТУНЕ које финансира НИХ.

Прилози аутора

Сви аутори су концептуализовали и осмислили студију и критички прегледали рукопис за важан интелектуални садржај. Сви аутори су одобрили коначан рукопис како је достављен и сагласни су да ће бити одговорни за све аспекте рада. Др Цхристине Б. Сетхна је израдила почетни рукопис.

Изјава о доступности података Сви подаци генерисани или анализирани током ове студије укључени су у овај чланак. Даљи упити се могу упутити одговарајућем аутору.

Референце

1 МцЕнери ПТ, Стрифе ЦФ. Нефротски синдром у детињству. Лечење и лечење пацијената са болешћу минималних промена, мезангијалном пролиферацијом или фокалном гломерулосклерозом. Педиатр Цлин Нортх Ам. 1982;29(4):875–94.

2 Саран Р, Робинсон Б, Абботт КЦ, Агодоа ЛИЦ, Бхаве Н, Брагг-Гресхам Ј, ет ал. Амерички систем података о бубрезима. Годишњи извештај УСРДС за 2017: епидемиологија болести бубрега у Сједињеним Државама. Ам Ј Киднеи Дис. 2018;71(3 Суппл 1): С1–672.

3 Нооне ДГ, Иијима К. Идиопатски нефротски синдром код деце. Ланцет. 2018; 392(10141):61–74.

4 Зханг Х, Ванг З, Донг ЛК, Гуо ИН. Деца са нефротским синдромом отпорним на стероиде: дугорочни резултати секвенцијалне терапије стероидима. Биомед Енвирон Сци. 2016;29(9): 650–5.

5 Аддорисио МЕ, Императо ГХ, де Вос АФ, Форти С, Голдстеин РС, Павлов ВА, ет ал. Истраживачко лечење реуматоидног артритиса вибротактилним апаратом који се примењује на спољашње уво. Биоелецтрон Мед. 2019;5:4.

6 Аранов Ц, Атисх-Фрегосо И, Лессер М, Мацкаи М, Андерсон Е, Цхаван С, ет ал. Транскутана стимулација ушног вагусног нерва смањује бол и умор код пацијената са системским еритематозним лупусом: рандомизовано, двоструко слепо, лажно контролисано пилот испитивање. Анн Рхеум Дис. 2020;80(2):203–8.

7 Боназ Б, Синнигер В, Хоффманн Д, Цларенцон Д, Матхиеу Н, Дантзер Ц, ет ал. Хронична стимулација вагусног нерва код Кронове болести: 6-месечна пилот студија праћења. Неурогастроентерол Мотил. 2016;28(6):948–53.

8 Д'Хаенс Г ЦЗ, Еберхардсон М, Данесе С, Левине И, Житник Р. Клиничко испитивање ефеката стимулације вагусног нерва код биолошки рефракторне Кронове болести. Дент Абстр. 2016;52: П1420.

9 Коопман ФА, Цхаван СС, Миљко С, Гразио С, Соколовић С, Сцхуурман ПР, ет ал. Стимулација вагусног нерва инхибира производњу цитокина и смањује тежину болести код реуматоидног артритиса. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2016;113(29):8284–9.

10 Кван Х, ГЛ, Гарзони ХЛ, Цао М, Десроцхерс А, Фецтеау Г, ет ал. Стимулација вагусног нерва за лечење упале: систематски преглед животињских модела и клиничких студија. Биоелецтрон Мед. 2016;3:1–6.

11 Гомез-Цхиарри М, Ортиз А, Гонзалез Цуадрадо С, Серон Д, Еманципатор СН, Хамилтон ТА, ет ал. Интерферон индуцибилни протеин-10 је високо изражен код пацова са експерименталном нефрозом. Ам Ј Патхол. 1996;148(1): 301–11.

12 Петровић-Ђерговић Д, Поповић М, Цхиттипрол С, Цортадо Х, Рансом РФ, Партида-Санцхез С ЦКСЦЛ10 индукује регрутовање макрофага добијених из моноцита у бубрег, што погоршава пуромицин аминонуклеозидну нефрозу. Цлин Екп Иммунол. 2015;180(2): 305–15.

13 Канеко К, Тсуји С, Кимата Т, Китао Т, Иаманоуцхи С, Като С. Патогенеза идиопатског нефротског синдрома у детињству: промена парадигме са Т-ћелија на подоците. Ворлд Ј Педиатр. 2015;11(1):21–8.

14 Веисбацх А, Гарти БЗ, Лаговски И, Краусе И, Давидовитс М. Нивои фактора некрозе тумора у серуму-алфа код деце са нефротским синдромом: пилот студија. Иср Мед Ассоц Ј. 2017; 19:30–3.

15 Ал Русхоод М, Ал-Еиса АА, Хаидер МЗ. Полиморфизми гена интерлеукина-4 и интерлеукина-13 код деце са идиопатским нефротским синдромом. Фронт ПедиатрНов. 2020;198: 591349.

16 Мариани ЛХ, Едди С, АлАкваа ФМ, МцЦовн ПЈ, Хардер ЈЛ, Мартини С, ет ал. Мултидимензионална интеграција података идентификује активацију фактора туморске некрозе код нефротског синдрома: модел за прецизну нефрологију. Медркив. 2021.

17 Ксиао М, Баи С, Цхен Ј, Ксие Л, Ли И, Ли И, ет ал. Корелација полиморфизма ТНФ алфа и ИЛ-10 гена са примарним нефротским синдромом. Екп Тхер Мед. 2020;20(5):87.

18 Лаи КВ, Веи ЦЛ, Тан ЛК, Тан ПХ, Цхианг ГС, Лее ЦГ, ет ал. Прекомерна експресија интерлеукина-13 изазива нефропатију налик минималним променама код пацова. Ј Ам Соц Непхрол. 2007; 18(5):1476–85.

19 Багга А, Синха А, Моудгил А. Ритуксимаб код пацијената са нефротским синдромом отпорним на стероиде. Н Енгл Ј Мед. 2007;356(26):2751–2.

20 Дотсцх Ј, Муллер-Виефел ДЕ, Кемпер МЈ. Ритуксимаб: да ли је могућа замена инхибитора циклофосфамида и калцинеурина код нефротског синдрома зависног од стероида? Педиатр Непхрол. 2008;23(1):3–7.

21 Кимата Т, Хасуи М, Кино Ј, Китао Т, Иаманоуцхи С, Тсуји С, ет ал. Нова употреба ритуксимаба за нефротски синдром зависан од стероида код деце. Ам Ј Непхрол. 2013;38(6):483–8.

22 Такеуцхи К, Наито С, Кавасхима Н, Исхигаки Н, Сано Т, Камата К, ет ал. Нови модел повреде подоцита посредован анти-нефринским антителом користећи сој миша Ц57БЛ/6. Нефрон. 2018; 138(1):71–87.

23 Ваттс А, Келлер КХ, Лернер Г, Росалес И. Откриће аутоантитела усмерених на нефрин у болести минималних промена подржава нову аутоимуну етиологију. Ј Ам Соц Непхрол. 2022; 33(1):238–52.

24 Цхаван СС, Павлов ВА, Трацеи КЈ. Механизми и терапијски значај неуро-имуне комуникације. Имунитет. 2017; 46(6):927–42.

25 Андерссон У, Трацеи КЈ. Неурални рефлекси код запаљења и имунитета. Ј Екп Мед. 2012;209(6):1057–68.

26 Мина-Осорио П, Росас-Баллина М, Валдес-Феррер СИ, Ал-Абед И, Трацеи КЈ, Диамонд Б. Неурална сигнализација у слезини контролише одговоре Б ћелија на антиген који се преноси крвљу. Мол Мед. 2012;18:618–27.

27 Каниусас Е, Кампусцх С, Титтгемеиер М, Панетсос Ф, Гинес РФ, Папа М, ет ал. Тренутни правци у стимулацији ушног вагусног нерва И: физиолошка перспектива. Фронт Неуросци. 2019;13:854.

28 Фармер АД, Стрзелцзик А, Финисгуерра А, Гоурине АВ, Гхарабагји А. Хасан А, ет ал., Преглед заснован на међународном консензусу и препоруке за минималне стандарде извештавања у истраживању транскутане стимулације вагусног нерва. Фронт Хум Неуросци. 2021;14:568051.

29 Пеукер ЕТ, Филлер ТЈ. Снабдевање нерава људске ушне шкољке. Цлин Анат. 2002;15(1):35–7.

30 Марсал С, Цороминас Х, де Аугустин ЈЈ, Перез-Гарциа Ц, Лопез-Ласанта М, Боррелл Х, ет ал. Неинвазивна стимулација вагусног нерва за реуматоидни артритис: студија доказа о концепту. Ланцет Рхеуматол. 2021;3(4):Е262–9.

31 Древес АМ,, Цхаван СС, Миљко С, Гразио С, Соколовић С, Сцхуурман ПР, ет ал. Краткотрајна транскутана неинвазивна стимулација вагусног нерва може смањити активност болести и проинфламаторне цитокине код реуматоидног артритиса: резултати пилот студије. Сцанд Ј Рхеуматол. 2021;50(1):20–7.

32 Редграве Ј, Даи Д, Леунг Х, Лауд ПЈ, Али А, Линдерт Р, ет ал. Безбедност и подношљивост транскутане стимулације вагусног нерва код људи; систематски преглед. Браин Стимул. 2018;11(6):1225–38.

33 Бадран БВ, Јенкинс ДД, Цоок Д, Тхомпсон С, Данци М, ДеВриес ВХ, ет ал. Транскутана стимулација ушног вагусног нерва упарена рехабилитација за проблеме промоторног храњења код новорођенчади: отворена пилот студија. Фронт Хум Неуросци. 2020;14:77.

34 Ковачић К, Хаинсвортх К, Соод М, Цхелимски Г, Унтеутсцх Р, Нугент М, ет ал. Неуростимулација за функционалне гастроинтестиналне поремећаје повезане са абдоминалним болом код адолесцената: рандомизовано, двоструко слепо, лажно контролисано испитивање. Ланцет Гастроентерол Хепатол. 2017;2(10):727–37.

35 Коениг Ј, Парзер П, Хаигис Н, Лиебеманн Ј, Јунг Т, Ресцх Ф, ет ал. Ефекти акутне транскутане стимулације вагусног нерва на препознавање емоција код адолесцентне депресије. Псицхол Мед. 2019;51(3):1–10.

36 Хе В, Јинг Кс, Ванг Кс, Ронг П, Ли Л, Схи Х, ет ал. Транскутана стимулација ушног вагусног нерва као комплементарна терапија за педијатријску епилепсију: пилот испитивање. Епилепси Бехав. 2013;28(3):343–6.

37 Цхаттерјее ПК, Иебоах ММ, Соланки МХ, Кумар Г, Ксуе Кс, Павлов ВА, ет ал. Активација холинергичког антиинфламаторног пута помоћу ГТС-21 ублажава акутну повреду бубрега изазвану цисплатином код мишева. ПЛоС Оне. 2017;12(11): е0188797.

38 Гиглиотти ЈЦ, Хуанг Л, Бајва А, Ие Х, Маце ЕХ, Хоссацк ЈА, ет ал. Ултразвук модулира неуроимуну осу слезине у слабљењу АКИ. Ј Ам Соц Непхрол. 2015;26(10):2470–81.

39 Гиглиотти ЈЦ, Хуанг Л, Ие Х, Бајва А, Цхаттрабхути К, Лее С, ет ал. Ултразвук спречава оштећење бубрежне исхемије-реперфузије стимулацијом холинергичног антиинфламаторног пута слезине. Ј Ам Соц Непхрол. 2013;24(9): 1451–60.

40 Иноуе Т, Абе Ц, Сунг СС, Мосцалу С, Јанковски Ј, Хуанг Л, ет ал. Стимулација вагусног нерва посредује у заштити од исхемијске-реперфузијске повреде бубрега преко алпха7нАЦхР плус спленоцита. Ј Цлин Инвест. 2016;126(5):1939–52.

41 Кирабо А, Фонтана В, де Фариа АП, Лоперена Р, Галиндо ЦЛ, Ву Ј, ет ал. ДЦ изокетал-модификовани протеини активирају Т ћелије и промовишу хипертензију. Ј Цлин Инвест. 2014;124(10):4642–56.

42 Садис Ц, Теске Г, Стокман Г, Кубјак Ц, Цлаессен Н, Мооре Ф, ет ал. Никотин штити бубрег од исхемије/реперфузије бубрега путем холинергичког антиинфламаторног пута. ПЛоС Оне. 2007;2(5):е469.

43 Тротт ДВ, Тхабет СР, Кирабо А, Салех МА, Итани Х, Норландер АЕ, ет ал. Олигоклонске ЦД8 плус Т ћелије играју кључну улогу у развоју хипертензије. Хипертензија. 2014; 64(5):1108–15.

44 Ксиао Л, Кирабо А, Ву Ј, Салех МА, Зху Л, Ванг Ф, ет ал. Ренална денервација спречава активацију имуних ћелија и запаљење бубрега код хипертензије изазване ангиотензином ИИ. Цирц Рес. 2015;117(6):547–57.

45 Танака С, Абе Ц, Абботт СБГ, Зхенг С, Иамаока И, Липсеи ЈЕ, ет ал. Стимулација вагусног нерва активира два различита неуроимуна кола која се спајају у слезини како би заштитили мишеве од повреде бубрега. Проц Натл Ацад Сци УС А. 2021;118(12.

46 Мерцхант К, Занос С, Датта-Цхаудхури Т, Деутсцхман ЦС, Сетхна ЦБ. Транскутана стимулација ушног вагусног нерва (таВНС) за лечење педијатријског нефротског синдрома: пилот студија. Биоелецтрон Мед. 2022;8:1.

【За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】