Витамин Д, ћелијско старење и хроничне болести бубрега: шта недостаје у једначини? Ⅱ

3. ЦКД и ћелијско старење

Недавна претклиничка истраживања су показала важну улогу механизама везаних за ћелијско и молекуларно старење у природном старењу,АКИи у транзицији АКИ-у-ЦКД [2,38–41]. Код Ц57БЛ/6 мишева, природно старење карактерише смањена експресија Клотхо гена и активацијаДДРу бубрезима већ након 12 месеци. Штавише, продужени ДДР и трајно заустављање ћелијског циклуса повезано са инфламаторном ћелијском инфилтрацијом и даљом регулацијом Клотхо-а забележени су у бубрезима 18-месечних мишева. Ови налази показују промене у раном старењу у бубрезима које претходе бубрежној дисфункцији, што је примећено код 18-месечних мишева [39]. Регулација редокс равнотеже је предложена као кључни механизам укључен у рану активацију ћелијског старења код повреде бубрега. Производња РОС-а и инфилтрација инфламаторних ћелија бубрега покрећу се акутним оштећењем тубула изазваним нефротоксичним леком или исхемијско-реперфузионом повредом (ИРИ). Пошто делови оштећених тубуларних епителних ћелија не успевају да се подвргну ефикасној поправци ДНК или апоптози, оне постају старе у прераном узрасту (3 месеца), слично посматрању код мишева који природно старе [40,41]. Међутим, када су остарели мишеви подвргнути АКИ, сви ови процеси и механизми се увећавају [41]. Штавише, код мишева који природно старе, активација раног старења примећена након 12 месеци била је повезана са редокс неравнотежом, дерегулацијом нуклеарног фактора (2) налик 2 (Нрф2), повећаном пероксидацијом липида и упалом бубрега [39]. Нрф2 је главни регулатор индуцибилних антиоксидативних одговора који могу ублажити ћелијске повреде од оксидативног стреса [42]. Претклиничке студије на различитим моделима АКИ описали су рану активацију ћелијског старења, укључујући појачану регулацију експресије п21. Штавише, третман инхибитором п53 у ИРИ је показао значај заустављања Г1 ћелијског циклуса у транзицији АКИ-у-ЦКД и прогресији фиброзе [38–41]. Будуће студије су и даље потребне да би се открили ћелијски и молекуларни механизми укључени у повреду и поправку бубрега, укључујући неуспех процеса поправке.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ВИСОКОКВАЛИТЕТНУ 25% ЕЦХИНАЦОСИДЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗАОЧУВАЊЕ ФУНКЦИЈЕ БУБРЕГА 

Занимљиво је да контролисана елиминација сенесцентних ћелија („сенотерапија“) продужава здрав животни век и повезана је саочувана функција бубрега[43]. Други потенцијални механизам који је умешан у оштећење бубрега може бити последица секундарног старења изазваног индукцијом САСП-а од стране повређених тубуларних ћелија. Недавне студије које су циљале САСП компоненте показале су заштитне ефекте на бубреге. У том смислу, ИРИ студије на мишевима са ЦЦН2-избрисаним мишевима су показале да је ЦЦН2 део секретома САСП који такође може сам да изазове старење. У култивисаним мишјим тубуларним епителним ћелијама, стимулација са ЦЦН2 индуковала је сенесцентни ћелијски фенотип [38]. Поред тога, трансплантације људског бубрега су показале повећане протеине повезане са ЦЦА повезаним са регулацијом ЦЦН2 протеина, потврђујући клиничку важност студија на мишевима [38]. Међутим, неопходне су додатне претклиничке студије да би се проценило у којој мери циљано старење код ЦКД или бубрежних трансплантата смањује фиброзу и побољшава функцију бубрега и преживљавање графта.

4. Витамин Д, старење и ЦКД

Дефекти на путу витамина Д могупореметити рад бубрегада активира овај хормон [44]. Штавише, ниски нивои витамина Д су примећени у стањима као што су прерано старење и ЦКД, што би могло имати импликације на напредовање болести и исходе пацијената. Упркос овим доказима, многа неодговорена питања у овој области и даље захтевају даља истраживања како би се у потпуности разумео утицај недостатка витамина Д и дефеката на путу витамина Д на људско здравље. Овде укратко прегледамо главне механизме деловања витамина Д и његов однос са старењем, регулацијом имунолошког система и повредом бубрега.

4.1. Синтеза витамина Д и механизми деловања

Главни циркулишући облик витамина Д, 25-дихидрокси витамин Д3 (25(ОХ)ВД3), синтетише се у јетри из витамина Д3 (ВД3), који је резултат конверзије 7-дехидрохолестерола у кожи. ВД3 се такође може добити исхраном. Ензим 25-дихидроксивитамин Д3–1 -хидроксилаза катализује његову трансформацију у 1,25(ОХ)2ВД3, такође назван калцитриол или 1,25Д, најактивнији природни метаболит витамина Д и моћан стероидни хормон [45 ]. Овај ензим се експримује у великим количинама митохондријама упроксималне тубуларне ћелије бубрега, али се такође може наћи у различитим ткивима, укључујући и имуни систем. Стога, многи типови ћелија могу локално да произведу 1,25Д, и може да покаже аутокрине или паракрине функције, објашњавајући његова плеиотропна својства [46]. С друге стране, 1,25Д је инактивиран углавном убубрега и цреваензимом витамин Д 24-хидроксилазом [47]. Недостатак витамина Д повезан је са недовољним излагањем сунцу и чест је зими и код старијих особа, као и код неколико болести [14–20]. Интересантно, суплементацију витамина Д треба размотрити кад год постоји инсуфицијенција или недостатак витамина Д, тј. када су нивои 25-ОХ-витамина Д у серуму испод 30 нг/мЛ [48].

Витамин Д врши своје функције преко рецептора за витамин Д (ВДР) [44]. ВДР је члан суперфамилије нуклеарних рецептора и након везивања за 1,25Д, понаша се као транскрипциони фактор специфичних гена класификованих као примарни и секундарни циљни гени [49,50]. Примарни циљни гени се углавном састоје од фактора транскрипције који су директно регулисани 1,25(ОХ)2ВД3-активираним ВДР-ом. Они контролишу експресију секундарних циљних гена, који су претежно смањени: нека од антиинфламаторних акција витамина Д су модулисана на овај начин [51]. Дакле, везивање 1,25Д за ВДР регулише транскрипцију гена који контролишу хомеостазу минерала и здравље скелета, али и гена који регулишу имунитет, бубреге икардиоваскуларне функције[43]. ВДР је изражен у многим типовима ћелија, стога свеприсутна експресија ВДР-а може објаснити широк спектар деловања витамина Д, поред његових класичних деловања на метаболизам калцијума [52], укључујући производњу хематопоетских матичних ћелија, регулацију имуног система, ћелијски циклус и различите метаболичке функције [53–55].

Витамин Д такође може да активира друге мембранске рецепторе, као што је протеин који везује стероиде 1,25Д(3)-МАРРС, такође назван ЕРп57/ГРп58 [56,57]. Овај рецептор посредује негеномске акције повезане са брзом сигнализацијом иницираном мембраном [57]. У цревним ћелијама, 1,25Д3-МАРРС је посредовао у апсорпцији калцијума [58,59] и фосфата [60] тако што је брзо стимулисао њихов транспорт. Улога 1,25Д3-МАРРС-а је најопширније проучавана код рака [61–63], који је повезан са екстрацелуларним и интрацелуларним редокс активностима и секвестрацијом СТАТ3 [64]. За бубрег подаци су оскудни. Повећани нивои ЕРп57 у урину примећени су у раним стадијумима хуманих пацијената са ЦКД и корелирали су са озбиљношћу реналне фиброзе [65], као што је примећено код експерименталне бубрежне фиброзе [65]. Међутим, ин витро студије спроведене у култивисаним тубуларним епителним ћелијама показале су да антиинфламаторна дејства парикалцитола агониста ВДР, укључујући активацију НФ-κБ2, нису посредована МАРРС/ЕРп57 [66]. Ови налази сугеришу да је потребно више студија да би се дефинисала улога 1,25Д3-МАРРС у деловању витамина Д у бубрезима.

4.2. Витамин Д као фактор против старења

Нека некласична дејства витамина Д могу да се супротставе обележјима старења [6,7] (Слика 1). Ин витро експерименти су показали да 1,25Д смањује штетни ефекат прогерина на стабилност генома. Прогерин је мутантни облик ЛМНА гена изражен у синдрому прогерије који инхибира РАД51, што доводи до активације цГАС/СТИНГ/ИФН каскаде и нестабилности ДНК. Витамин Д спречава губитак РАД51, чиме се ограничавају штетне последице прогерина [67]. Штавише, краћи животни век повезан са нижим нивоима витамина Д може бити повезан са дужином теломера. Клиничке студије показују да је ниво или унос витамина Д повезан са дужим теломера леукоцита или активношћу теломеразе [68]. У том контексту, метилација ДНК на специфичним ЦпГ динуклеотидима је предложена као биомаркер биолошког старења [69]. Две студије на људима су показале да су нивои витамина Д или додаци витамина Д повезани са нижим епигенетским узрастом и мањим ризиком од смртности [70,71].

Слика 1. Плеиотропна дејства витамина Д повезана са ћелијским старењем. 1,25Д супротставља се ефектима прогерина на стабилност ДНК, помаже у регулисању епигенетског узраста, одржава хомеостазу протеина, чува дужину теломера, регулише транскрипцију гена и смањује оксидативни стрес регулацијом прооксидантних и антиоксидативних гена

Губитак протеостазе је још једна карактеристика старења [7]. Додатак витамина Д промовише хомеостазу протеина и продужава животни век Ц. елеганс индукујући експресију гена Нрф2-као ксенобиотски и оксидативни фактор одговора на стрес (СКН-1) циљних гена (72Регулација овог пута је била такође потврђено код сисара: код 10(ОХ)асе-/-мишева, 1,25Дупрегулатед Нрф2, смањен РОС, смањено оштећење ДНК, п16 /Рб и п53/п21 сигнализира ћелијско старење и САСП, и повећана ћелијска пролиферација и животни век (73) .

Поред тога, генетски дефекти гена на путу витамина Д повезани су са прераним старењем. ВДР кноцкоут (КО) мишеви, на пример, показују стари фенотип [74]. ВДР КО мишеви третирани исхраном са високим садржајем калцијума, високим садржајем фосфата и лактозе имали су смањен животни век, мању величину, алопецију и промене у архитектури коже [74]. ВДР КО мишеви такође могу показати измењену секрецију инсулина [75], срчане абнормалности [76], аномално моторно понашање [77] и друге карактеристике које подсећају на превремено старење. 1 (ОХ)асе КО мишеви показују смањени животни век, који се може поништити егзогеним 1,25Д [73]. Занимљиво је да су дефекти гена у витамину Д повезани са повећаним оксидативним стресом. Код 1 (ОХ)асе КО мишева, нивои РОС су значајно повећани у неколико ткива и смањена је експресија супероксид дисмутазе 2 и пероксиредоксина И у кожи и јетри [73.

4.3. Витамин Д и имуни систем

Међу некласичним дејством витамина Д, антиинфламаторни ефекти могу бити релевантни у модулацији старења, пошто је системска упала предиктор морталитета код старијих [78,79]. 1,25Д може да регулише имуни систем, смањујући упалу и стимулишући толеранцију, као што је недавно рецензирано [10,11] Моноцити и макрофаги могу да производе 1,25Д, који повећава њихову антимикробну активност стимулацијом кателицидина ЛЛ-37 [80– 83]. С друге стране, примена витамина Д инхибирала је ЛПС-индуковану производњу цитокина у моноцитима и макрофагима путем механизма посредованог повећањем регулације МАПК фосфатазе-1 и накнадном инактивацијом п38 и ЈНК [84]. Поред тога, 1,25Д је инхибирао НФ-κБ сигнализацију кроз регулацију ВДР циљних гена као што су ТХБД [85] и ЛИЛРБ4 [86]. Изванредно, локално активиран 1,25Д такође може утицати на промене фенотипа у различитим типовима имуних ћелија. 1,25Д инхибира Т пролиферацију лимфоцита, модулира производњу цитокина [87,88] и индукује регулаторне Т ћелије модулацијом ВДР/ПЛЦ- 1/ТГФ- 1 пута [89] (Слика 2). ВДР аналози су потиснули Тх17 диференцијацију ин витро регулацијом СТАТ3 и РОРгт, два кључна фактора транскрипције који регулишу овај процес [90]. Поред тога, витамин Д модулира сазревање и функцију дендритских ћелија [91]. 1,25Д такође стимулише антиинфламаторни цитокин интерлеукин-10 код слабих, пре-фраил и пацијената у форми [92].

Слика 2. Витамин Д и Т ћелије. 1,25(ОХ)2ВД3 доводи до повећања експресије ПЛЦ- 1 и ТГФ- 1, што на крају доводи до индукције експресије ФОКСП3 и диференцијације наивних Т ћелија у регулаторне Т ћелије (Трег

4.4. Други циљеви витамина Д у вези са старењем

Клотхо је протеин против старења, који се углавном производи у бубрежним тубулима [93]. Претклинички подаци су показали да 1,25Д повећава транскрипцију Клотхо гена у бубрезима [94]. У моноцитима, Клотхо је спречио активацију Голгијевог апарата и одговор на стрес ендоплазматског ретикулума тако што је регулисао ЦРЕБ34Л, ТФЕ3, АТФ6 и ИРЕ1, инхибирајући експресију гена САСП компоненти [95]. У том смислу, Клотхо такође има антиинфламаторне ефекте кроз регулацију про- и антиинфламаторних фактора, од којих су неке компоненте САСП, у ћелијама културе и ин виво [96,97]. Показало се да Клотхо смањује оксидативни стрес у кардиоваскуларном систему и васкуларно старење [98,99] и да модулира сигнални пут инфламасома у бета ћелијама панкреаса и код дијабетичке кардиомиопатије [100–103]. Сви ови подаци потврђују да би Клотхо регулација могла бити још један потенцијални механизам укључен у ефекте витамина Д против старења.

Сиртуини (СИРТ) су група ензима за које је доказано да модулирају процес старења [104,105]. Ови протеини се ослањају на никотинамид аденин динуклеотид (НАД+), који може да модификује протеине пост-транслационо [106]. Сиртуин-1 (СИРТ1) се првенствено налази у језгру, регулишући експресију гена и деацетилишући интрацелуларне сигналне протеине, укључујући хистоне [107]. Овај протеин је повезан са дуговечности и има негативан регулаторни ефекат на НФ-κБ сигнализацију [108,109]. Штавише, активација СИРТ1 спречила је ендотелно старење деацетилацијом ПГЦ-1, активирањем ППАР и смањењем производње РОС посредоване НАДПХ оксидазом и инактивације НО [110]. Штавише, СИРТ1 је успорио васкуларну калцификација модулацијом ендотелне НО биорасположивости и старења, процеса обновљених третманом витамином Д [111].У бубрезима који старе, експресија СИРТ1 је смањена и повезана са променама у експресији других циљних молекула, укључујући ПГЦ-1 /рецептор повезан са естрогеном-1 (ЕРР-1), ППАР, Клотхо и ХИФ{{ 5}} [112,113]. Међутим, потребне су будуће студије како би се додатно демонстрирали корисни ефекти циљања сиртуина на људско старење.

4.5. Витамин Д и ЦКД

Ендокрини 1,25(ОХ)2ВД3 се углавном производи у митохондријама проксималних тубуларних ћелија. У ЦКД, оштећење проксималних тубуларних ћелија ограничава биорасположивост 1,25Д због постепеног опадањаспособност бубрегада производи 1 -хидроксилазу, као што је горе поменуто, доприносећи тако клиничким манифестацијама ове болести (Слика 3). Губитак производње 1,25Д је кључни фактор који доприноси поремећају минерала и костију ЦКД (ЦКД МБД) који покреће секундарни хиперпаратироидизам. Попуњавање витамином Д, калцитриол и активатори ВДР, као што је парикалцитол, дуго се користе за превенцију или лечење секундарног хиперпаратироидизма. Поред тога, новији подаци откривају функцију ВДР активацијездравље бубрега и кардиоваскуларног система[44,45]. Нивои 25-хидрокси-витамина Д [25(ОХ) Д] у серуму између 20 и 30 нг/мЛ сматрају се недовољним и<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Слика 3. Витамин Д и бубрег. Као одговор на повреду, митохондријална дисфункција у тубуларним епителним ћелијама се смањује 1 25Д због ниже активације. Поред тога, недостатак витамина Д доприноси прогресији оштећења бубрега.

4.5.1. Активација рецептора витамина Д и експериментални бубрег

Оштећење У претклиничким студијама, лечење агонистима рецептора витамина Д (ВДРА) показало је ренопротективна дејства, укључујући антиинфламаторне ефекте (116,117). Један од највише проучаваних ВДРА је синтетички аналог витамина Д парикалцитол (19-ни-1,25-хидроксивитаминД(2)). Код нефропатије изазване циклоспорином А, парикалцитол је побољшао бубрежну дисфункцију и смањену инфилтрацију моноцита/макрофага, прекомерну експресију инфламаторних цитокина у бубрезима кроз инхибицију сигналних путева протеин киназе активираних митогеном (118, онцеренал, 118, онцеренал19). смањена инфилтрација инфламаторних ћелија и производња цитокина преко регулације ЦОКС-2 и ПГЕ2 (120).У овом моделу, инхибиција активације Толл-лике рецептора 4 (ТЛР4) такође је укључена у антиинфламаторне ефекте парикалцитола [121 У моделу унилатералне опструкције уретера (УУО) код мишева, парикалцитол је смањио инфилтрацију Т ћелија и макрофага и експресију РАНТЕС и ТНФ-алфа у опструираним бубрезима [122]. Штавише, у експерименталној дијабетичкој нефропатији изазваној стрептозотоцином у пацови, третман са калцитриолом или парикалцитолом смањио је укупну експресију мРНА у бубрезима ИЛ-6, моноцитног хемоатрактантног протеина (МЦП)-1 и ИЛ-18 без значајног смањења функције бубрега или албуминурије [123] . У моделу миша фокалне сегментне гломерулосклерозе индукованог преко адриамицина, ВДРА су смањиле повреду подоцита и протеинурију кроз блокаду Внт/-катенин сигнализације [124]. 22-окса-калцитриол је смањио повреду подоцита, ограничавајући брисање процеса стопала и повећавајући експресију нефрина, ЦД2АП и подоцина [125]. Калцитриол је смањио експресију подоцитног пролазног рецептора потенцијалног катјонског канала Ц6 (ТРПЦ6) [126]. Штавише, комбинација ВДРА плус блокада ренин-ангиотензин система смањила је албуминурију и оштећење подоцита [127]. Код дијабетичке нефропатије изазване стрептозотоцином код мишева, истовремена примена витаминског аналога доксеркалциферола и АТ1 антагониста лосартана била је најефикаснија интервенција за смањење албуминурије, очување структуре баријере гломеруларне филтрације и смањење гломерулосклерозе [128]. Слични резултати су примећени код дијабетичких Лпрдб/дб мишева лечених лосартаном и парикалцитолом [129]. Сви ови претклинички подаци јасно показују антиинфламаторна дејства ВДРА код оштећења бубрега.

НФ-κБ пут је један од најважнијих сигналних путева укључених у регулацију упале и имунолошких функција [130]. Неке студије су предложиле да парикалцитол може да блокира активацију НФ-κБ (слика 4) [123]. Занимљиво је да у моделу УУО, парикалцитол инхибира инфламаторну инфилтрацију бубрега и експресију РАНТЕС-а промовишући ВДР посредовану секвестрацију НФ-κБ сигнализације [122]. Активација канонског НФ-κБ1 пута је повезана са проинфламаторном регулацијом гена [122]. Конкретно, доказано је да фосфорилација п65 на Сер536, накнадна транслокација активног комплекса п65–НФ-κБ у језгро и затим везивање за специфичне промотере регулише транскрипцију гена проинфламаторних гена, укључујући МЦП-1 и РАНТЕС [121]. Активација неканонског НФ-κБ2 пута је такође недавно повезана са оштећењем бубрега [66]. Овај пут је регулисан факторима повезаним са ТНФ рецептором (ТРАФ) и киназом која индукује НФ-κБ (НИК). Код пацијената са ЦКД, лечење парикалцитолом је обновило циркулишуће нивое ТРАФ3, инхибирајући неканонски НФ-κБ2 пут и смањујући запаљење бубрега [66]. Код АКИ изазваног ИРИ, парикалцитол је смањио инфламаторни одговор потискивањем ТЛР4- НФ-κБ сигналног пута и смањивањем експресије проинфламаторних цитокина као што су ИЛ-6 и МЦП-1 [ 131]. Као што је раније коментарисано, у ЦКД, Клотхо је смањен. У комбинованом моделу ЦКД код пацова са недостатком витамина Д, третман парикалцитолом није променио серум -Клотхо, али је побољшао оштећење бубрега и крвних судова [132]. У експерименталним моделима ЦКД, дијете са недостатком витамина Д изазивају фиброзу бубрега повезану са ТГФ-/Смад2/3-посредованом ЕМТ [133]. Спроведене су студије на мишевима са недостатком ВДР гена да би се проценила улога ВДР у деловању ВДРА [66,134–136]. У УУО, бубрежне лезије су погоршане код мишева са недостатком ВДР [137]. У овом моделу, парикалцитол је потиснуо бубрежне фибротичне маркере као што је ТГФ-бета1 [138]. Штавише, примена алфа{51}}киселог гликопротеина (АГП), низводног молекула калцитриола, ослабила је фиброзу и упалу у моделу УУО [139]. Нрф2 је важан транскрипциони фактор укључен у антиоксидантну одбрану регулацијом низводне експресије гена антиоксидативних ензима, као што је хем оксигеназа-1 (ХО-1). У моделу АКИ изазваног цисплатином, парикалцитол испољава ренопротективни ефекат смањењем бубрежне оксидативне повреде и запаљења путем Нрф2/ХО-1 сигнализације [140]. У том смислу, показало се да СИРТ1 ублажава ИР-индуковану повреду бубрега активирањем антиоксидативних путева као што је Нрф2/ХО-1 сигнализација [141]. СИРТ1 такође може да пружи заштитне ефекте против тубулоинтерстицијалног оштећења кроз деацетилацију ХИФ-1 [113]. Штавише, смањење СИРТ1 подоцита убрзава повреду бубрега [142]. Занимљиво је да неколико студија процењује да ли ВДРА могу да модулишу оштећење бубрега повезано са старењем. У том смислу, у моделу АКИ изазваног контрастом код пацова, парикалцитол је побољшао оштећење бубрега смањењем апоптотске ћелијске смрти, митофагијом и смањењем регулације маркера старења п16 и -галактозидазе [143]. Одсуство ВДР-а у подоцитима појачава експресију п53, што доводи до повећане транскрипције Агт и АТ1Р, који активира РАС пут смањењем СИРТ1 [144]. Као што је раније коментарисано, многе компоненте САСП-а су регулисане транскрипционим фактором НФ-κБ [33–35]. Стога, инхибиторни ефекти на активацију НФ-κБ пута описани као одговор на парикалцитол у неким студијама сугеришу да би парикалцитол могао да инхибира секундарно старење, иако су потребне будуће студије.

Слика 4. Витамин Д и ћелијско старење у бубрегу. Предложени механизми као одговор на повреду; митохондријална дисфункција у тубуларним епителним ћелијама се смањује 1 25Д због ниже активације. Поред тога, недостатак витамина Д доприноси прогресији оштећења бубрега.

4.5.2. Активација рецептора витамина Д и болести бубрега код људи

Многе опсервационе студије наглашавају повезаност између нивоа 25(ОХ) Д и кардиоваскуларних болести, атеросклерозе, хипертензије и срчаних обољења код пацијената са ЦКД и старијих (145). Недостатак витамина Д је био независни предиктор морталитета код пацијената са или без срчане инсуфицијенције. ([146-149]. Предложено је да сезонске флуктуације у морталитету (тј. смањење смртних случајева повезаних са КВБ током лета и повећан број смртних случајева зими) могу бити повезане са нижим нивоима витамина Д у крви током зиме [ 150]. У опсервационим и клиничким студијама, ВДРА су били повезани са нижим кардиоваскуларним стопама и стопама смртности од свих узрока, независно од нивоа ПТХ (20,151,152).

Клинички утицај суплементације витамина Д на бубрежне или кардиоваскуларне болести изван ЦКД-МБД био је тема дебате међу истраживачима. Прегледом који су спровели Цхун Ху и сарадници (153) утврђено је да докази нису довољни да подрже идеју да витамин Д побољшава васкуларну функцију и смањује упалу код таквих пацијената. С друге стране, Динг Доу и сарадници [154] верују да је то тако. предности суплемената витамина Д могу варирати у зависности од дозе и прогресије болести. У међувремену и сарадници (155) су известили о позитивним резултатима краткорочних интервенција витамина Д у смислу побољшања функције ендотела. Међутим, два прегледа ( 156,157] су се сложили да суплементација витамина Д не утиче позитивно на функцију и структуру срца. Недавна мета-анализа је такође открила да парикалцитол смањује ризик од кардиоваскуларних догађаја, али не штити функцију бубрега (157.

Различите карактеристике пацијената, укључујући варијабле као што су претходно постојање недостатка витамина Д, унос соли у исхрани или друге карактеристике, могу да објасне недоследност неких података [158-160]. Осим утицаја на бубрежне или кардиоваскуларне болести, додатак витамина Д може побољшати одређене патологије повезане са ЦКД. На пример, систематски преглед из 2019. године показао је да су нормални или високи нивои 25(ОХ)Д и употреба суплемената повезани са мањим ризиком од композитне инфекције код пацијената који су подвргнути дуготрајној дијализи [161]. Друга студија објављена исте године показала је да третман витамином Д побољшава ниво глукозе наташте, ХОМА-ИР, триглицерида и холестерола код пацијената са ЦКД [162]. Ови налази могу утицати на могућу повезаност између нивоа витамина Д и морталитета код пацијената са хроничном болешћу бубрега. С тим у вези, постоје докази да су високи нивои витамина Д повезани са нижим ризиком од морталитета од свих узрока код пацијената са хроничном бубрежном болешћу [163], иако други аутори тврде да су докази недовољни да то подрже [164].

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп