Хоће ли никл утицати на бубреге?

За више информација:ali.ma@wecistanche.com

Део Ⅱ: Никл индукује аутофагију преко ПИ3К/АКТ/мТОР и АМПК путева у бубрезима миша

Хенг Иин, Зхицаи Зуо и др.

АПСТРАКТАН

Никл(Ни), широко распрострањен метал, важан је загађивач у животној средини. иакобубрегаје кључна мета Ни (Никл) токсичност, информације о аутофагији и потенцијални механизми бубрежне токсичности изазване Ни су још увек слабо описани. Као што смо открили, НиЦл2 може изазвати оштећење бубрега укључујући смањење тежине бубрега, хистолошке промене бубрега и повреду функције бубрега. Према добијеним резултатима, НиЦл2 би очигледно могао да повећа аутофагију, коју карактерише повећање експресије ЛЦ3 и смањење експресије п62. У међувремену, резултат посматрања ултраструктуре показао је повећан број аутолизозома убубрегаод НиЦл2 (никла хлорид 2)-третирани мишеви. Поред тога, НиЦл2 је повећао нивое мРНК и протеина протеина флукса аутофагије укључујући Бецлин1, Атг5, Атг12, Атг16Л1, Атг7 и Атг3. Штавише, НиЦл2 је индуковао аутофагију путем АМПК и ПИ3К/ АКТ/мТОР путева који су карактерисали ниже регулисане нивое експресије п-ПИ3К, п-АКТ и п-мТОР и повећане нивое експресије п-АМПК и п-УЛК1. Укратко, горњи резултати указују на укљученост аутофагије у оштећење бубрега изазвано НиЦл2, и НиЦл2 индукована аутофагија преко ПИ3К/АКТ/мТОР и АМПК путева код мишабубрези.

Кликните на Цистанхе за бубрег

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ЗА ДЕО Ⅰ

Дискусија

Као широко распрострањено загађење животне средине, токсикологија Ни (Никл)је потврђено, међутим, основни механизми су још увек у великој мери нејасни. Као што сви знамо,бубрегаје главни циљни орган где Ни (Никл)акумулира се и долази до интоксикације. У нашим претходним студијама, оксидативни стрес, заустављање ћелијског циклуса, упала и апоптоза су били укључени у НиЦл2 (никлахлорид 2)токсикологија у бројлеримабубрега(Гуо ет ал., 2014, 2015, 2016а, 2016б, 2019). Аутофагија игра критичну улогу у ћелијској хомеостази, а абнормална аутофагија може изазвати апоптозу (Дентон и Кумар, 2019). Међутим, није јасно да ли је аутофагија изазвана убубрегаод Ни (Никл). У садашњем истраживању, резултати истраживања су указали на повећање аутофагије бубрега вишком НиЦл2. У овој студији, повећање ЛЦ3-ИИ/ЛЦ3-И док смањење п62 указује на то да НиЦл2 (никлахлорид 2)третман може изазвати аутофагију. У међувремену, резултати посматрања ултраструктуре показали су да су аутолизозоми повећани у изложености Ни убубрегаод мишева. Слично, показано је да тешки метали (Цд, Цу, Ас, Пб) могу изазвати аутофагију убубрега(Гу и сарадници, 2018; Ши и сарадници, 2019; К. Гуо и сарадници, 2020; Х. Гуо и сарадници, 2020; Ван ет ал., 2020). Процес аутофагије регулише неколико еволутивно очуваних гена који се називају гени повезани са аутофагијом (АТГ). Да бисмо даље истражили да ли НиЦл2 (никлахлорид 2)утиче на протеине укључене у ток аутофагије, проверили смо нивое протеина повезаних са аутофагијом, као што су Бецлин1, Атг5, Атг12, Атг16Л1, Атг7 и Атг3. Бецлин1, важан ген који олакшава покретање аутофагије, учествује током иницијације аутофагије (Варгасетиа ет ал., 2015). Атг12-Атг5-Атг16Л1 комплекс као суштинска компонента за формирање аутофагозома иде у прилог ширењу фагофора (Листад ет ал., 2019). ЛЦ3-И се активира АТГ7 и коњугује са фосфатидилетаноламином помоћу АТГ3 за формирање ЛЦ3-ИИ, који се назива ЛЦ3 липидација (Тан ет ал., 2020). Осим тога, утврђено је да комплекс АТГ12-АТГ3 игра кључну улогу у основним токовима аутофагије, ендолизозомалном транспорту и функцијама ендосома у касном нуклеарном периоду (Мурров ет ал., 2015). У овом истраживању, резултати су показали повећање нивоа мРНК и протеина Бецлин1, Атг5, Атг12, Атг7, Атг16Л1 и Атг3 након третмана НиЦл2.

Ови резултати су показали да НиЦл2 (никлахлорид 2)може да изазове аутофагију бубрега кроз регулацију протеина повезаних са аутофагијом. Слични резултати су такође примећени у недавним студијама других тешких метала. Зоу ет ал. (2020) су известили да Пб и Цд могу повећати експресију протеина повезаних са аутофагијом (Бецлин-1, Атг5 и Атг7) у јетри пацова. Ван ет ал. (2020) су показали да дуготрајно излагање Цу може изазвати аутофагију и повећати експресију Бецлин1 и Атг5 убубрегапацова. мТОР, главни негативни регулатор аутофагије, одговоран је за исцрпљивање нутријената, ниску енергију или оксидативни стрес (Парзицх и Клионски, 2014). Инхибирањем комплекса УЛК1-АТГ13-ФИП200, посебно путем инхибиторне фосфорилације УЛК1, активни мТОР ван потискује аутофагију (Парк ет ал., 2016). Штавише, УЛК1 би такође могао да фосфорилише Бецлин 1, што резултира канонском индукцијом пута аутофагије (Русселл ет ал., 2013). У тренутном истраживању, смањење п-мТОР и повећање п-УЛК1 имплицира способност НиЦл2 (никлахлорид 2)у инхибицији мТОР активности. Ово заузврат активира УЛК1 да започне аутофагију. У складу са резултатима добијеним овде, Хуанг ет ал. (2016) такође су предложили да излагање Ни изазива аутофагију у Беас-2Б ћелијама инхибицијом мТОР. Сматра се да класични ПИ3К/АКТ-мТОР пут служи као важан негативни регулатор у формирању аутофагозома. ПИ3К контролише различите ћелијске процесе као што су раст, преживљавање, метаболизам, апоптоза, аутофагија и тако даље (Ксу ет ал., 2020). АКТ је главни ПИ3К ефектор. Фосфорилација комплекса туберозне склерозе 2 (ТСЦ2) активираним АКТ омета формирање инхибиторних хетеродимера ТСЦ1/ТСЦ2, затим активира ТОР комплекс 1 (ТОРЦ1), комплекс мТОР са различитим функцијама (Ванг ет ал., 2017). У овој студији, регулација наниже п-ПИ3К и п-АКТ указује да пут ПИ3К/АКТ-мТОР има учешће у аутофагији изазваној НиЦл2. Штавише, недавна истраживања сугеришу да негативно регулисање мТОР-а и активација АМПК вероватно индукује аутофагију (Ианг ет ал., 2018). Осим тога, АМПК може директно да фосфорилише УЛК1 да изазове аутофагију (Гвинн ет ал., 2008). Налази истраживања су показали да ниво протеина п-АМПК повећава НиЦл2, што открива да НиЦл2 активира АМПК/мТОР пут убубрега.

Укратко, налази истраживања указују на укљученост аутофагије у НиЦл2 (никлахлорид 2)-индукована повреда бубрега и НиЦл2 (никлахлорид 2)индукована аутофагија преко АМПК и ПИ3К/АКТ/мТОР путева код мишабубрези. Међутим, улога аутофагије у Ни-индукованабубрегатоксичност треба даље истражити.

Цистанцхе третирају никлом изазване болести бубрега

Референце

1. Цао, В., Ли, Ј., Ианг, К., Цао, Д., 2021. Преглед аутофагије: механизам, регулација и напредак истраживања.

2. Бик. Рак. Цхен, ЦИ, Лин, ТК, Цханг, ИЦ, Ванг, ИФ, Схиу, ХВ, Лин, КХ, Цхоу, МЦ, 2010.Никл(ИИ) изазван оксидативни стрес, апоптоза, заустављање Г2/М и генотоксичност код нормалног пацовабубрегаћелије. Ј. Токицол. Енвирон. Здравље А 73, 529–539.

3. Дас, КК, Редди, РЦ, Багоји, ИБ, Дас, С., Багали, С., Муллур, Л., Кходнапур, ЈП, Бирадар, МС, 2018. Примарни концептниклатоксичност - преглед. Ј. Басиц. Цлин. Пхисиол. Пхармацол. 30, 141–152.

4. Денг, Ј., Гуо, Х., Цуи, Х., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ванг, Кс., Зхао, Л., 2016. Оксидативни стрес и инфламаторни одговори укључени у исхрануникла хлорид(НиЦл2)-индукована плућна токсичност код пилића бројлера. Токицол. Рес. 5, 1421–1433. Дентон, Д., Кумар, С., 2019. Смрт ћелија зависна од аутофагије. Целл Деатх Диффер. 26, 605–616.

5. Додсон, М., Дарлеи-Усмар, В., Зханг, Ј., 2013. Ћелијски метаболички и аутофагични путеви: контрола саобраћаја редокс сигнализацијом. Слободни Радиц. Биол. Мед. 63, 207–221.

6. Елангован, П., Рамакрисхнан, Р., Амудха, К., Јалалудеен, АМ, Сагаран, ГК, Бабу, ФР, Пари, Л., 2018. Благотворно заштитно дејство троксерутина наникла-индукована бубрежна дисфункција код пацова Вистар. Ј. Енвирон. Патхол. Токицол. Онцол. 37, 1–14.

7. Фанг, Ј., Јин, Х., Зхенг, З., Зху, П., Пенг, Кс., Зуо, З., Цуи, Х., Зхоу, И., Оуианг, П., Генг, И., Денг, Ј., 2018. Молекуларни механизми заштитне улоге Се на заустављању Г2/М фазе јејунума изазваног АФБ1. Биол. Траце Елем. Рес. 181, 142–153.

8. Гатхман, КХ, Ал-Кархи, ИХТ, Јаффар АЛ-Мулла, ЕА, 2013. Хепатична токсичностниклахлорид код мишева. Рес. Цхем. Интермедиате. 39, 2537–2542. Генцхи, Г., Цароцци, А., Лауриа, Г., Синицропи, МС, Цаталано, А., 2020.Никл: здравље људи и токсикологија животне средине. Инт. Ј. Енвирон. Рес. Јавно. Здравље 17, 679.

9. Гомез-Санцхез, Р., Иакхине-Диоп, СМ, Родригуез-Аррибас, М., Браво-Сан, ПЈ, Мартинез-Цхацон, Г., Урибе-Царретеро, Е., Пинхеиро, ДЦД, Пизарро-Естрела, Е. , Фуентес, ЈМ, Гонзалез-Поло, РА, 2016. мРНА и скуп података о протеинима маркера аутофагије (ЛЦ3 и п62) у неколико ћелијских линија. Дата Бриеф 7, 641–647.

10. Гонг, Л., Пан, К., Ианг, Н., 2020. Аутофагија и регулација инфламације уакутна повреда бубрега. Фронт. Пхисиол. 11, 576463.

11. Гу, Кс., Ки, И., Фенг, З., Ма, Л., Гао, К., Зханг, И., 2018. Митофагија зависна од олова (Пб) путем ПИНК1/Паркин путање. Токицол. Летт. 291, 92–100.

12. Гуо, Х., Цхен, Л., Цуи, Х., Пенг, Кс., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ванг, Кс., Ву, Б., 2016а. Напредак истраживања на путевима одникла-индукована апоптоза. Инт. Ј. Мол. Сци. 17, 10.

13. Гуо, Х., Цуи, Х., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ванг, Кс., Зхао, Л., Цхен, К., Денг, Ј., 2016б.Никлхлорид (НиЦл2) у токсичности за јетру: апоптоза, заустављање Г2/М ћелијског циклуса и инфламаторни одговор. Старење 8, 3009–3027.

14. Гуо, Х., Цуи, Х., Пенг, Кс., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ванг, Кс., Ву, Б., Цхен, К., Денг, Ј., 2015. Модулација ПИ3К/Акт пута и протеина породице Бцл-2 укључених у тубуларну апоптозу пилића изазвануниклахлорид (НиЦл2). Инт. Ј. Мол. Сци. 16, 22989–23011.

15. Гуо, Х., Лиу, Х., Јиан, З., Цуи, Х., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ли, И., Ванг, Кс., Зхао, Л., Хе, Р., Танг, Х., 2020а. Имунотоксичност офникла: патолошки и токсиколошки ефекти. Ецотокицол. Енвирон. Саф. 203, 111006.

16. Гуо, Х., Лиу, Х., Ву, Х., Цуи, Х., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ли, И., Ванг, Кс., Зхао, Л., 2019.Никлмеханизам карциногенезе: оштећење ДНК. Инт. Ј. Мол. Сци. 20, 4690.

17. Гуо, Х., Ву, Б., Цуи, Х., Пенг, Кс., Фанг, Ј., Зуо, З., Денг, Ј., Ванг, Кс., Денг, Ј., Јин, С., 2014. НаЦл 2-наниже регулисана експресија мРНА антиоксидантног ензима изазива оксидативна оштећења код бројлерабубрега. Биол. Траце Елем. Рес. 162, 288–295.

18. Гуо, К., Сун, З., Ниу, Р., Мантхари, РК, Иуан, М., Ианг, К., Цхенг, М., Гонг, З., Ванг, Ј., 2020. Ефекат арсена и / или гестацијско излагање флуору на бубрежну аутофагију код потомака мишева. Цхемоспхере 241, 124861.

19. Гвинн, ДМ, Схацкелфорд, ДБ, Еган, ДФ, Михајлова, ММ, Мери, А., Васкуез, ДС, Турк, БЕ, Схав, РЈ, 2008. АМПК фосфорилација раптора посредује у метаболичкој контролној тачки. Мол. Ћелија 30, 214–226.

20. Хасанеин, П., Фелегари, З., 2017. Хелатни ефекти карнозина у побољшању стањаникла-индукована нефротоксичност код пацова.Цан. Ј. Пхисиол. Пхармацол. 95, 1426–1432.

21. Хуанг, Х., Зху, Ј., Ли, И., Зханг, Л., Гу, Ј., Ксие, К., Јин, Х., Цхе, Кс., Ли, Ј., Хуанг, Ц., 2016. Унапређење СКСТМ1/п62 доприносиникла-индукована малигна трансформација епителних ћелија бронхија човека. Аутофагија 12, 1687–1703.

22. Лее, СХ, Цхои, ЈГ, Цхо, МХ, 2001. Апоптоза, експресија бцл2 и анализе ћелијског циклуса уникла(ИИ)-третирани нормални пацовибубрегаћелије. Ј. Кореан Мед. Сци. 16, 165–168.

23. Ли, В., Зханг, Л., 2019. Регулација АТГ и иницијације аутофагије. Адв. Екп. Мед. Биол. 1206, 41–65.

24. Ливак, КЈ, Сцхмиттген, ТД, 2001. Анализа података о релативној експресији гена коришћењем квантитативне ПЦР у реалном времену и 2∃ ΔΔЦТ метода. Методе 25, 402–408.

25. Листад, АХ, Царлссон, СР, Симонсен, А., 2019. Ка функцији комплекса АТГ12-АТГ5-АТГ16Л1 сисара у аутофагији и сродним процесима. Аутофагија 15, 1485–1486.

26. Мартин, ЛМ, Јеиабалан, Н., Трипатхи, Р., Паниграхи, Т., Јохнсон, ПЈ, Гхосх, А., Мохан, РР, 2019. Аутофагија у здрављу и болести рожњаче: сажет преглед. Оцул. Сурф. 17, 186–197.

27. Мурров, Л., Малхотра, Р., Дебнатх, Ј., 2015. АТГ12-АТГ3 ступа у интеракцију са Аликом како би промовисао базални аутофагни ток и касну функцију ендозома. Нат. Целл Биол. 17, 300–310.

28. Нишимура, Т., Тоозе, СА, 2020. Нове улоге АТГ протеина и мембранских липида у формирању аутофагозома. Целл Дисцов. 6, 32.

29. Парк, Д., Јеонг, Х., Лее, МН, Кох, А., Квон, О., Ианг, ИР, Нох, Ј., Сух, ПГ, Парк, Х., Риу, СХ, 2016. Ресвератрол индукује аутофагија директном инхибицијом мТОР-а кроз АТП такмичење. Сци. Реп. 6, 21772.

30. Парзицх, КР, Клионски, ДЈ, 2014. Преглед аутофагије: морфологија, механизам и регулација. Антиоксид. Редок Сигнал. 20, 460–473.

31. Русселл, РЦ, Тиан, И., Иуан, Х., Парк, ХВ, Цханг, ИИ, Ким, Ј., Ким, Х., Неуфелд, ТП, Диллин, А., Гуан, КЛ, 2013. УЛК1 индукује аутофагију фосфорилацијом Бецлин-1 и активирањем ВПС34 липид киназе. Нат. Целл Биол. 15, 741–750.

32. Сцхренк, Д., Бигнами, М., Бодин, Л., Цхипман, ЈК, Дел, МЈ, Грасл-Краупп, Б., Хогстранд, Ц., Хоогенбоом, ЛР, Лебланц, ЈЦ, Неббиа, ЦС, Нтзани, Е ., Петерсен, А., Санд, С., Сцхвердтле, Т., Влеминцкк, Ц., Валлаце, Х., Гуерин, Т., Массании, П., Ван Ловерен, Х., Баерт, К., Гергелова, П., Ниелсен, Е., 2020. Ажурирање процене ризика одниклау храни и води за пиће. ЕФСА Ј. 18, е6268.

33. Ши, К., Јин, Кс., Фан, Р., Ксинг, М., Гуо, Ј., Зханг, З., Зханг, Ј., Ксу, С., 2019. миР посредован кадмијумом{{2} }а-ГРП78 доводи до аутофагије зависне од ЈНК код пилетинебубрези. Цхемоспхере 215, 710–715.

34. Сон, И., Пратхеесхкумар, П., Дивиа, СП, Зханг, З., Схи, Кс., 2017. Фактор 2 повезан са нуклеарним фактором еритроидом 2-појачава канцерогенезу сузбијањем апоптозе и промовисањем аутофагије уникла-трансформисане ћелије. Ј. Биол. Цхем. 292, 8315–8330.

35. Су, П., Асцхнер, М., Цхен, Ј., Луо, В., 2017. Металс анд Аутопхаги ин Неуротокицити, Биометалс ин Неуродегенеративе Дисеасес. Елсевиер, стр. 377–398.