ЗБП1-Некроптоза посредована: механизми и терапијске импликације

Апстрактан:Ћелијска смрт је основни патофизиолошки процес у људској болести. Откриће некроптозе, облика регулисане некрозе која је индукована активацијом рецептора смрти и формирањем некрозома, представља велики напредак у области ћелијске смрти у последњој деценији. З-ДНК-везујући протеин (ЗБП1) је протеин који индукује интерферон (ИФН), првобитно је пријављен као сензор дволанчане ДНК (дсДНК), који индукује урођени инфламаторни одговор. Недавно је ЗБП1 идентификован као важан сензор некроптозе током вирусне инфекције. Повезује вирусну нуклеинску киселину и протеин киназу 3 (РИПК3) која је у интеракцији са рецептором преко два домена и индукује формирање некрозома. Недавне студије су такође известиле да ЗБП1 индукује некроптозу код невирусних инфекција и посредује у некротичној трансдукцији сигнала јединственим механизмом. Овај преглед наглашава откриће ЗБП1 и његове нове налазе у некроптози и пружа увид у његову критичну улогу у преслушавању између различитих типова ћелијске смрти, што може представљати нову терапијску опцију.

цистанцхе биљке које повећавају имуни систем

Кључне речи: ЗБП1; ПАНоптосис; пироптоза; апоптоза; некроптоза

1. Представљање

Ћелијска смрт је основни патофизиолошки процес у различитим болестима. Према типу процеса смрти, ћелијска смрт се може поделити у две велике групе: програмирана ћелијска смрт (ПЦД), прецизан и генетски контролисан процес ћелијске смрти, и не-ПЦД, који се такође назива некроза. Последњих деценија показало се да ПЦД игра важну улогу у развоју људских болести и имунолошког одговора [1]. Апоптоза је први програмирани пут ћелијске смрти који је идентификован [2,3]. Ова ћелијска смрт се углавном јавља у процесу развоја и старења, док се може јавити под различитим патолошким стимулансима у имунолошкој одбрани [4]. Када дође до апоптозе, она показује скупљање ћелије, кондензацију хроматина, формирање апоптозома и фагоцитозу [5]. Сматра се да је извршење овог пута повезано са фамилијом протеина Бцл-2 и фамилијом протеазе цистеинил аспарагинске киселине (Цаспасе) [6,7].

Некроза, за разлику од апоптозе, се односи на пасивну смрт када су ћелије повређене, коју карактерише цитоплазматски оток, руптура мембране и ослобађање интрацелуларног садржаја [8]. Некроптоза је облик регулисане некрозе контролисане протеинским киназама (РИПК) које делују на рецепторе (РИП) [9]. Међутим, утврђено је да пут фактора некрозе тумора (ТНФ), који индукује апоптозу, такође може да посредује у настанку некроптозе под одређеним условима [10]. Поред тога, уз некроптозу се могу јавити и други путеви ПЦД [11].

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

Пироптоза је нова врста ПЦД-а пронађена последњих година, што је тип типичне инфламаторне ћелијске смрти. Највише се јавља код заразних болести [12]. Морфолошки, формирање мембранских пора, пуцање плазма мембране и ослобађање ћелијског садржаја изазивају јак инфламаторни одговор у пироптози [13]. Инфламазоми играју главну улогу у процесу пироптозе, који активира чланове породице каспазе да промовишу активацију проинфламаторних цитокина ИЛ и гасног фермин протеина. Последњих година откривено је да постоји преслушавање између различитих ПЦД путева, а откриће кључних фактора који могу нашироко регулисати ове процесе је жариште истраживања. ЗБП1, односно З-ДНК везујући протеин 1, првобитно се звао ДЛМ-1, што је назив гена који је првобитно идентификовао. То је врста протеина везаног за тумор који је снажно индукована ЛФН- или липополисахаридима (ЛПС), а студија је сугерисала да ЗБП1 игра улогу у одговору домаћина код неоплазије [14]. Касније студије су објавиле да Н-терминал ДЛМ-1 садржи исти домен који везује З-ДНК (ЗБД) као ензим за уређивање РНК аденозин деаминаза који делује на РНА1 (АДАР1), што сугерише да ДЛМ-1 може деловати као интрацелуларни ДНК сензор [15]. Експресија ЗБП1 је снажно индукована другим ИФН-има и селективно појачава експресију ДНК посредованог ИФН типа И и других гена повезаних са урођеним имунитетом [16]. Сходно томе, означен је као ДНК зависни активатор регулаторних фактора ИФН (ДАИ), што сугерише да ЗБП1 игра значајну улогу у ДНК посредованој активацији урођеног имунолошког одговора. Он повезује молекуларне обрасце повезане са патогеном (ПАМП) и молекуларне обрасце повезане са оштећењем (ДАМП) са интрацелуларном проинфламаторном трансдукцијом сигнала [17]. Што се тиче некроптозе, ране студије су се фокусирале на вирусну инфекцију, које су показале да ЗБП1, као рецептор вирусне РНК (вРНА), покреће путеве ћелијске смрти претежно преко некроптозе и инфламаторног одговора [18]. Поред тога, важне функције ЗБП1 су такође потврђене у људским болестима, укључујући инфекцију САРС-ЦоВ-2 [19], рак [20] и упалу коже [21].

2. ЗБП1, урођени сензор

2.1. Структура ЗБП1

ЗБП1 садржи два Н-терминална ЗБД-а (З 1 и З 2), најмање два РИП домена хомотипске интеракције (РХИМ1 и РХИМ2) и један Ц-терминални сигнални домен (СД) (Слика 1) [22]. З 2 домен игра кључну улогу у откривању З-ДНК и З-РНК. Релевантне студије су показале да специфичне мутације у овом региону ефикасно блокирају препознавање ЗБП1 са вРНА или ендогеном З-НА, чиме инхибирају каснију ћелијску смрт и упалу [23]. Овај домен је такође мета многих инхибитора ЗБП1, укључујући Е3 протеин вируса вакциније (ВАЦВ) и АДАР1 [24,25]. РХИМ домен посредује у ћелијској смрти. ЗБП1 се комбинује са протеин киназом 3 која интерагује са пријемником (РИПК3) преко РХИМ домена [26]. ЗБП1 промовише аутофосфорилацију РИПК3 и индукује фосфорилацију мешовитог линеарног киназног домена (МЛКЛ), извршиоца низводне некроптозе, да изазове некроптозу. У присуству РИПК1, протеина са истим РХИМ доменом, везивање ЗБП1 за РИПК3 је инхибирано конкуренцијом РИПК1 [27]. Протеин М45 цитомегаловируса миша (МЦМВ), који је ко-пречишћени протеин у систему имунолошке одбране вируса и домаћина, такође носи Н-терминални РХИМ домен. Он инхибира некроптозу симулацијом интеракције између РИПК1 и РИПК3 да би се формирала хетерогена амилоидна структура [28]. СД домен ЗБП1 регрутује ТАНК-везујућу киназу-1 (ТБК1) и ИФН регулаторни фактор 3 (ИРФ3) да активира синтезу ИФН типа И и друге инфламаторне реакције [29]. Међутим, ЗБП1- ИРФ3 оса такође посредује у пролиферацији ћелија мијелома [30].

Као сензор З-НА, ЗБП1 се углавном ослања на свој З домен да идентификује лиганде. У средњем делу ЗБП1, постоје најмање два РХИМ домена, која се могу везати са другим протеинима који садрже РХИМ (као што су РИПК1, РИПК3 и ТРИФ) и посредовати у низводној трансдукцији сигнала. Ова два специјална домена могу такође постати мете за инхибицију ЗБП1. На пример, М45 протеин МЦМВ може инхибирати ћелијску смрт посредовану ЗБП1- својим РХИМ доменом. Док је АДАР1-П150 инхибитор са ЗБП1 од стране З домена који омета активацију ЗБП1, он има јединствени додатни З домен, у поређењу са неважећим подтипом АДАР1-П110. З1, З2, З- и З- су З-ДНК везујући домени. СД: Сигнални домен; КД: Киназни домен; ИД: средњи домен; ДД: Домен смрти; ТИР: Толл/интерлеукин-1 рецепторски домен; РНР-ЛИКЕ: Домен сличан рибонуклеотид редуктази.

Слика 1. Структурни дијаграм ЗБП1 и његових протеина у интеракцији.

2.2. ЗБП1 везује вирусни З-НА да посредује у инфламаторном одговору и одговору одбране домаћина

Молекул који је најближи ЗБП1 је несумњиво ИФН. Експресија ЗБП1 је индукована ИФН-ом и такође индукује ИФН одговоре [31]. Ова повезаност са ИФН-ом сугерише да ЗБП1 игра незаменљиву улогу у инфламаторном одговору и одбрани домаћина [32]. Пошто ЗБП1 садржи ЗБД, студије су истраживале тип З-ДНК за коју се везује и индуковани имуни одговор [33]. Прелиминарне студије су известиле да и Б-ДНК и З-ДНК изведене из више извора (синтетичка ДНК или ДНК бактеријског, вирусног или сисарског порекла) изазивају снажну експресију ЗБП1 и ИРФ да би посредовали у експресији ИФН и антивирусном одговору [34]. Препознавање З-РНА од стране ЗБП1 вируса грипа (ИАВ) резултирало је некроптозом [35]. Овде је ЗБП1 деловао као урођени сензор ИАВ који препознаје З-РНА у комплексу вирусног рибонуклеопротеина (вРНП) да изазове некроптозу како би се одупрео инфекцији вирусом. ЗБП1 је такође индуковао интерлеукин-1 (ИЛ-1) у ИАВ преко НОД-лике рецептора (НЛР) породице пирина који садржи 3(НЛРП3) и регрутовао плућне неутрофиле, што је резултирало упалом [36]. Даља истраживања су доказала да дефектни вирусни гени (ДВГ) ИАВ-а и других ортомиксовируса производе З-ДНК, коју је детектовао ЗБП1, и изазвали ћелијску смрт и инфламаторне одговоре [37]. Поред тога, ЗБП1 осећа ендогени З-НА код мишева да изазове ћелијску смрт и упалу коже, посебно у случају мутација РИПК1 и Цаспасе-8 [38]. ЗБП1 делује као цитоплазматски ДНК рецептор у многим врстама патогених инфекција, укључујући инфекцију Токопласма гонд ии [39,40], гљивице [41] и Иерсиниа псеудотуберцулосис [42]. Међутим, остаје да се потврди да ли се З-НА може произвести у овим патогенима и другим вирусима за детекцију ЗБП1.

2.3. ЗБП1 осећа ендогени З-НА и изазива смрт ћелије

Дуго времена, студије су се фокусирале на улогу ЗБП1 у откривању вирусне нуклеинске киселине у ћелијској смрти изазваној вирусом, али остаје да се истражи да ли ЗБП1-посредована ћелијска смрт у невирусним инфекцијама може открити ендогене лиганде [ 43]. Јонатхан ет ал. пријавио препознавање ендогених нуклеинских киселина у неинфективним ћелијама са високом експресијом ЗБП1 [44]. Даље, фотоактивабилна анализа умрежавања и имунопреципитације (ПАР-ЦЛИП) појачаног рибонуклеозидима показала је да се ЗБП1 везује за РНК, а не за ДНК, и ове нуклеинске киселине могу бити у З-конформацији. У овој студији, на ЗБП1 је утицала каспаза-8 да изазове ћелијску смрт, која може бити посредована преко РИПК3, што се очигледно разликовало од вирусне инфекције.

Нови напредак је остварен 2020. године [38]. Тим је открио да је ЗБП1 препознавање ендогеног З-НА изазвало упалу и ћелијску смрт код мишева са недостатком РИПК1-, што је довело до упале коже. Поред тога, ЗБП1 такође може да осети ендогене лиганде да изазове ћелијску смрт што доводи до колитиса код мишева тако што инхибира ФАДД-Цаспае-8 трансдукцију сигнала [45]. ЗБП1 се везује за ендогену дсРНА преко З домена, што је највероватније посредовано ендогеним ретроелементима (ЕРЕ). У ЕРЕ, Б2 и Алу СИНЕ имају највећи потенцијал да формирају дсРНА [46]. Они су били специфично експримирани у епидермису и формирали дсРНА да изазову ћелијску смрт и упалу коже код мишева са недостатком РИПК1- [21]. АДАР1 носи З домен, који може да уређује дсРНА коју производи ЕРЕ, што сугерише да АДАР1 може играти важну улогу у посредовању у препознавању ендогене нуклеинске киселине од стране ЗБП1. Последњих година, неке студије су известиле о регулаторном ефекту АДАР1 на ћелијску смрт и упалу посредовану ЗБП1-и идентификовале АДАР1 као негативан регулатор ЗБП1 [47]. АДАР1 се може класификовати у два подтипа, П110 и П150. П150 се може индуковати ИФН-ом и игра главну улогу у регулацији ЗБП1 (Слика 2) [48]. У поређењу са П110, П150 садржи додатне З домене и нуклеарне излазне сигнале (НЕС), који одређују његову способност да се транслоцира у цитоплазму и ступи у интеракцију са ЗБП1. Негативна регулација АДАР1 на ЗБП1 настаје инхибицијом ћелијске смрти зависне од З-РНА- и ЗБП1- спречавањем акумулације мРНК транскрипата, који формирају З-РНК [49]. Међутим, он је директно повезан са интеракцијама ЗБП1 З домена, које ометају препознавање ендогеног З-НА. Код мишева са недостатком АДАР{41}, ЗБП1 посредује РИПК{43}}зависну ћелијску смрт и МАВС-зависни патогени тип И ИФН одговор [50]. Даље, апоптоза зависна од каспазе{46} такође доприноси болести код недостатка АДАР1, који је изазван конститутивном комбинацијом ЗБП1 и РИПК1 [51]. Каспаза-8 такође инхибира ЗБП1-посредовани нуклеарни фактор-каппаБ (НФ-κБ) инфламаторни пут. Даља истраживања су показала да ендогена Алу дсРНА може бити лиганд који препознаје ЗБП1 у случају АДАР1 дефицијенције [52]. Без обзира на то, сродна студија је такође идентификовала и потврдила мали молекул, ЦБЛ0137, који је промовисао коришћење конформације З-ДНК секвенцом генома [51]. Стога, ЦБЛ0137 генерише велику количину ендогене З-ДНК и индукује ћелијску смрт зависну од ЗБП1-у туморским стромалним фибробластима током АДАР1 инхибиције.

цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем

И АДАР1 и ЗБП1 су индуковани ИФН-ом, али АДАР1-П150, један од његових подтипова, може инхибирати функцију ЗБП1. АДАР1-П150 слаби синтезу ендогене З-РНК у језгру и инхибира препознавање З-НА ЗБП1 комбиновањем са њим у цитоплазми. Лек са малим молекулима ЦБЛ0137 промовише синтезу ендогене З-ДНК у језгру и игра важну улогу у индуковању сигналног пута посредованог ЗБП{12}. Када је АДАР1 дефектан, ЗБП1 углавном изазива два облика ћелијске смрти: некроптозу и апоптозу, које зависе од препознавања З 2 домена. Некроптоза је углавном узрокована ЗБП{{16}посредованом активацијом РИПК3-МЛКЛ сигналне осе, док је апоптоза узрокована конститутивном комбинацијом ЗБП1 и РИПК1 да изазове активацију каспазе-8. Каспаза-8 такође може да инхибира ефекте ЗБП1 и РИПК3 да инхибира некроптозу. Поред тога, ЗБП1 такође промовише ИФН одговоре типа И индукцијом митохондријалног антивирусног сигналног пута (МАВС).

Слика 2. АДАР1-П150 инхибира ЗБП{{3}посредовану програмирану ћелијску смрт и упалу

3. ЗБП1 посредује у некроптози

У претходним студијама, некроза се сматрала пасивним и нерегулисаним обликом ћелијске смрти [3,53,54]. Међутим, последњих година пријављен је посебан облик програмиране ћелијске смрти, односно некроптоза [55–58]. Карактерише га некротична смрт и такође је регулисан сродним молекулима, укључујући РИПК1/3 [59–62]. Ова врста програмиране ћелијске смрти може бити изазвана вишеструким факторима, укључујући ТНФ, ИФН, ЛПС, дсРНА, оштећење ДНК и стрес ендоплазматског ретикулума [63,64]. Некроптоза је узрокована комбинацијом различитих лиганада са рецепторима домена смрти породице ТНФ, рецепторима за препознавање образаца и сензорима вируса преко независног и уједињеног низводног пута [65–67]. ТНФ-индукована некроптоза је најпроучаванији и класични пут, који је посредован РИПК1, РИПК3 и МЛКЛ [68–70]. ТНФ се везује за одговарајући рецептор (ТНФР1), а његов домен смрти ТРАДД се везује и активира РИПК1. У одсуству каспазе-8, ФАДД се даље регрутује да формира комплекс, који делује на РИПК3 да би активирао фосфорилацију и олигомеризацију [71–74]. Коначно, некрозом састављен од РИПК3 активира протеин МЛКЛ. МЛКЛ се активира фосфорилацијом на различитим местима код различитих врста [75–77]. Људски МЛКЛ је фосфорилисан на Тхр357, Сер358, Сер345 и Сер347, док је мишји МЛКЛ фосфорилисан на Тхр349 и Сер352 [78]. Као извршилац, МЛКЛ мења своју конформацију након активације преко РИПК3 фосфорилације. Он ослобађа четири домена спиралног снопа, након чега следи транслокација из цитоплазматског матрикса у ћелијску мембрану, што доводи до структурне дезинтеграције плазма мембране [64,79,80]. Пропуштене ћелијске компоненте могу се везати за оригиналне и околне ћелије као лиганди да би даље изазвале некроптозу. ЗБП1 је главни регулатор једног од индукционих путева некроптозе, који је углавном узрокован вирусном инфекцијом [81]. Повезан је са индукцијом и извршењем некроптозе. Највећа разлика између овог и класичног пута лежи у улози коју игра РИПК1, који често постоји као негативан регулатор некроптозе у ЗБП1-посредованом путу [21,27,82]. РИПК3 и МЛКЛ посредују у трансдукцији сигнала у завршним фазама некроптозе интегришући различите сигнале да би се одредио обим некрозе.

3.1. ЗБП1 реагује са кључним молекулима у трансдукцији сигнала некроптозе преко РХИМ домена

Трансдукција сигнала некроптозе укључује четири протеина који носе РХИМ домене, наиме ЗБП1, РИПК1, РИПК3 и ТРИФ [83]. Улога адаптера који садржи ТИР домен који индукује интерферон- (ТРИФ) је слична оној ЗБП1 у некроптози. Као адаптер пријемника сличног Толл-у 3/4 (ТЛР3/4), он ступа у интеракцију са РИПК3 да би посредовао у некроптози [84]. ЗБП1 је повезан са другим иницирајућим путем, који индукује некроптозу комбиновањем РХИМ домена са РИПК3. РИПК1 такође регулише овај процес преко РХИМ домена.

3.1.1. ЗБП1 се комбинује са РИПК3 током формирања некрозома

Некрозом је први пут предложен у типичном путу некроптозе изазваном ТНФ-ом [85]. То је цитоплазматски амилоидни комплекс, углавном састављен од активираних РИПК1, РИПК3 и МЛКЛ, који изазивају некроптозу [86]. Основна функција некрозома је да промовише регрутовање и фосфорилацију РИПК3 и МЛКЛ. У ТНФ путу, РИПК1 промовише аутофосфорилацију и активацију РИПК3. Док је код некроптозе посредоване ЗБП1-, ЗБП1 индукује аутофосфорилацију РИПК3 (Слика 3). Интеракција између ЗБП1 и РИПК3 је такође довољна да генерише другу врсту некрозома и активира МЛКЛ. РИПК1 игра супротну улогу у овом путу и ​​инхибира некроптозу. Током развоја миша, делеција РИПК1 индукује ЗБП{15}посредовану некроптозу и апоптозу, што доводи до перинаталне смрти [27,82,87]. Губитак кератиноцита РИПК1 изазива запаљење коже и некроптозу [21]. РИПК1 нема активност киназе без индукције ТНФ-а и других фактора. Међутим, може да се веже за РИПК3 преко РХИМ домена и не може да промовише фосфорилацију РИПК3. У овом случају, други протеини који активирају некроптозу, као што су ТРИФ и ЗБП1, не могу да се вежу за РИПК3, што сугерише да РИПК1 инхибира ЗБП1-посредовану некроптозу.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Када се акумулирају вируси или ендогени З-НА, ЗБП1 игра кључну улогу у индукцији некроптозе. Након што је његов З 2 домен осетио З-НА, ЗБП1 може фосфорилизовати и активирати РИПК3 директним везивањем за њега, што зависи од њихових РХИМ домена. Активирани РИПК3 спонтано олигомеризује да би формирао микрозоме и индукује активацију и олигомеризацију МЛКЛ да би се извршила некроптоза. Према томе, функцију која зависи од овог домена инхибирају други протеини са РХИМ доменом, укључујући РИПК1 и М45 протеин у МЦМВ. Поред тога, ЛПС произведен у другим патогеним инфекцијама такође може да препозна ТЛР4 рецепторе на ћелијској мембрани да изазове активацију РИПК3 да формира микрозоме, а везу између овог рецептора и РИПК3 такође остварује протеин са РХИМ доменом, ТРИФ. Други класични пут некроптозе је посредован ТНФ-ом, који може препознати обилније патогене сигнале. Прекомерни ТНФ се везује за ТНФР, који се може комбиновати са ФАДД и РИПК1 да би формирао комплекс који активира РИПК3 да промовише формирање некрозома.

Слика 3. ЗБП1 индукује формирање микрозома у некроптози

3.1.2. Комбинација ЗБП1 и РИПК1

И РИПК1 и ЗБП1 садрже РХИМ домене, што указује на директну интеракцију [88]. ЗБП1, као РХИМ протеин, не само да учествује у некроптози већ и регулише апоптозу користећи каспазу-8 као главни извршилац контролишући формирање комплекса званог ТРИФозом [42]. ТРИФосоме се састоји од ЗБП1, РИПК1, ФАДД и каспазе-8. У случају индукције ЛПС, ТЛР4 регрутује РИПК1 преко ТРИФ везан за ЗБП1, што доводи до склапања ТРИФозома, након чега следи активација каспазе-8, што доводи до апоптозе [34]. Поред тога, формирање овог комплекса је такође кључно за активацију инфламасома. У другој студији, интеракција између ЗБП1 и РИПК1 такође је активирала НФ-κБ пут [26], што је довело до активације типа И ИФН и других цитокина.

Слика 4. ЗБП1 изазива ПАНоптозу након ИАВ инфекције

ПАНоптоза представља комбинацију пироптозе, апоптозе и некроптозе, коју посредује ЗБП1 након ИАВ инфекције и других вирусних инфекција и упала. Након откривања велике количине ИАВ З-РНА, ЗБП1 може да се комбинује са РИПК1, РИПК3, каспазом-8, ФАДД, НЛРП3, АСЦ и каспазом-1 да би формирао џиновски комплекс назван ПАНоптозом. Међу овим молекулима, РИПК1, РИПК3, ФАДД и каспаза-8 су повезани са апоптозом. Активација молекула на крају изазива активацију каспазе-8, која делује на извршиоца каспазе-3/6/7 и доводи до апоптозе. Док је РИПК3 углавном повезан са некроптозом, сматра се да РИПК1 и ФАДД такође играју позитивну улогу у појави некроптозе. Активација РИПК3 директно активира и олигомеризује МЛКЛ, извршиоца некроптозе, да формира јонски канал који уништава плазма мембрану. НЛРП3, АСЦ и каспаза-1 су кључни молекули у настанку пироптозе. Они могу да формирају НЛРП3 инфламасоме да би промовисали генерисање коначних извршилаца пироптозе. НЛРП3 је одговоран за детекцију одговарајућег стимулуса. АСЦ има ПИД домен и ЦЕАД домен који може да регрутује НЛРП3, а затим да регрутује Цаспасе-1. Каспаза-1 цепа и активира крајњег извршиоца, ГСДМД. Пироптозу углавном изазива Н-терминални домен ГСДМД, који се може пренети на ћелијску мембрану и промовисати формирање пора, што доводи до ослобађања проинфламаторних цитокина ИЛ-1 и ИЛ-18.

4. Улога ЗБП1 у људским болестима

Код људских болести изазваних вирусима, као што су грип и мале богиње, ЗБП{0}посредовани сигнални путеви контролишу програмирану смрт инфицираних ћелија и сродне инфламаторне одговоре [37,102]. Поред тога, ЗБП1 такође игра важну улогу у регулисању некроптозе код других људских болести, као што су рак и системска инфламаторна болест (Табела 1).

Табела 1. ЗБП1 посредује у ћелијској смрти и инфламацији код различитих болести.

4.1. ЗБП1 као сензор некроптозе изазване ИАВ

ИАВ је антисенс РНК вирус који припада породици Ортхомиковиридае, који изазива оштећење плућа и сродне болести код заражених сисара [108]. Последњих година, студије које су укључивале људске болести изазване ЗБП1 фокусирале су се на губитак плућа узрокован ИАВ инфекцијом. У међувремену, студије које су укључивале ћелије миша инфициране ИАВ такође су откриле различите упстреам и довнстреам механизме некроптозе посредоване ЗБП1- [33]. Могућност ЗБП1 као цитоплазматског ДНК сензора је већ дуго предложена. До 2016. године, релевантне студије су утврдиле да је ЗБП1 урођени сензор ИАВ, а ЗБП1 је осетио ИАВ геномску РНК да активира РИПК3 [26]. Током ИАВ инфекције, улога ЗБП1 сенсинга била је посредована комбинацијом подјединице полимеразе ПБ1 и нуклеопротеина НП. У сродној студији из 2017. [35], сугерисано је да ЗБП1 препознаје вРНП комплекс, који се састоји од ИАВ РНК генома, више НП-ова и ПБ-а. Активација ЗБП1 такође може захтевати трансдукцију сигнала РИГ-И и убиквитинацију. Без обзира на то, З2 домен ЗБП1 игра кључну улогу у трансдукцији сигнала директним везивањем са З-НА. У проучавању ИАВ, неколико молекула регулише ЗБП1-индуковану ћелијску смрт на различите начине, укључујући ИРФ1 [109], каспазу-6 [110] и ТРИМ34 [111]. ИФН регулаторни фактор (ИРФ) 1 је молекул који регулише транскрипцију ЗБП1. Међутим, у ћелијама миша инфицираних са ИАВ, сам ИРФ1 не може да промени ћелијску смрт и инфламаторни одговор изазван ЗБП1, можда зато што је то само један од фактора који утичу на експресију ЗБП1, а његова улога може бити замењена другим сличним молекулима. Каспаза-6 се сматрала каспазом извршиоца, која игра улогу у извршавању апоптозе [112]. Међутим, студија је открила да каспаза-6 може да подстакне три главна типа програмиране ћелијске смрти код ИАВ инфекције везивањем за РИПК3 и јачањем формирања комплекса ПАНоптосис. ТРИМ34 је члан породице трипартитних мотива (ТРИМ) [113]. Многи чланови ТРИМ породице показују активност Е3 убиквитин лигазе [114]. Повезан је са полиубиквитинацијом К63 на остатку К17 ЗБП1, који промовише комбинацију ЗБП1 и РИПК3. Из друге перспективе, студија ЗБП1 код ИАВ инфекције открила је врсту РНК коју препознаје ЗБП1. Горе наведене студије су такође показале да се кратки фрагменти гена ИАВ могу користити као лиганди за препознавање ЗБП1. Сходно томе, студија из 2020. је известила да је ИАВ генерисао З-РНА преко свог ДВГ за ЗБП1 [37]. Након ИАВ инфекције, геномска РНК је ушла у језгро домаћина да би промовисала саморепликацију, поред активације некроптозе у језгру, што се разликује од класичног пута активираног ТНФ-ом који се јавља у цитоплазми. Честице „дефектне интерференције“ (ДИ) формиране од ДВГ паковања које носи веће концентрације ДВГ РНК могу покренути брзу фосфорилацију МЛКЛ. Употреба анти-З-НА серума очигледно може да обоји језгро током претходне инфекције. У овом процесу, ЗБП1 се регрутује из цитоплазме у језгро. МЛКЛ, извршилац некроптозе, такође се налази у језгру и посредује у руптури нуклеарне мембране независно од апоптозе. Накнадно ослобађање нуклеарних ДАМП промовише регрутовање и активацију неутрофила, што погоршава симптоме ИАВ инфекције. Специфичан механизам некроптозе која индукује ИАВ је такође верификован у другим породицама Ортхомиковиридае, демонстрирајући основну функцију ЗБП1 у откривању некроптозе посредоване З-НА [38].

4.2. ЗБП1-Зависна смрт ћелија од инфламације у инфекцији коронавирусом

Коронавирус је добио широку пажњу након избијања 2019. [115,116]. Коронавирус је једноланчани позитиван РНК вирус, који се може класификовати у седам типова: 2019 нЦоВ, ХЦоВ-229Е, ХЦоВ-ОЦ43, ХЦоВ-НЛ63, ХЦоВ ХКУ1, САРС ЦоВ и МЕРС ЦоВ [117]. Међу њима, САРС ЦоВ-2 инфекција изазива запаљење дисајних путева код домаћина, али и оштећење нерава, што доводи до разних компликација на нервном систему [118,119]. Међутим, већ 2017. године откривено је да људски корона вирус изазива некроптозу људских нервних ћелија [120]. ХЦоВ-ОЦ43 сој инфицира мишеве и индукује смрт нервних ћелија у великом броју у зависности од РИПК1/3 и МЛКЛ путем некроптозе. Индукција ћелијске смрти, такође пронађена у вирусу хепатитиса миша (МХВ), који је хомологан коронавирусу код мишева, чак покреће инфламаторну реакцију и ћелијску смрт са ПАНоптозом као језгром [98]. Такође показује да је концепт ПАНоптозе широко применљив на проучавање вирусне инфекције. Трансгени мишеви (К18-хАЦЕ2) који експримирају хумани ангиотензин-конвертујући ензим 2 под промотором цитокератина 18 се широко користе за проучавање патогенезе САРС ЦоВ-2 инфекције [121]. Линија неуралне ћелијске културе К18-хАЦЕ2 и мозак након инфекције САРС ЦоВ-2 показали су појачану регулацију гена повезаних са упалом. Поред тога, нивои протеина и мРНК ЗБП1 и пМЛКЛ такође су се повећали 1 до 3 дана након инфекције, што је директно показало да ЗБП1 изазван САРС ЦоВ-2 посредује у настанку некроптозе [122]. ИФН терапија за САРС ЦоВ-2 има ограничену вредност, па чак и негативне ефекте [19]. Главни разлог је тај што је третман егзогеним ИФН појачао ПАНоптозу посредовану ЗБП1-и цитокинском олујом током корона вирусне инфекције, што је довело до повреде плућа, па чак и појединачне смрти. Ова студија је такође открила да се висока експресија ЗБП1 и ИФН често јавља код критично болесних пацијената са ЦОВИД-19, што сугерише да ови молекули играју негативну улогу у лечењу болести. Ово такође пружа стратегију за комбиновану терапију блокирањем ЗБП1 током терапије ИФН. Специфични молекули регулишу ЗБП1 сенсинг некроптозе посредоване З-НА код коронавируса, што се може приписати коеволуцији вируса и имунолошког одбрамбеног система домаћина. Неструктурни протеин 13 (Нсп13) који постоји у САРС ЦоВ показује ову функцију. Нсп13 је хеликаза и носи потенцијални РХИМ домен [123]. Може инхибирати ћелијску смрт посредовану ЗБП1- спречавањем формирања З-РНА и инхибирањем интеракције између ЗБП1 и РИПК3. Све у свему, ћелијска смрт зависна од ЗБП1-и и инфламаторни одговор су од позитивног или негативног значаја у болестима изазваним инфекцијом вирусом корона. Студија ПАНоптозе посредоване ЗБП{{59} може пружити важну теоријску подршку за ремисију и лечење САРС-а.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

4.3. Вирус вакциније инхибира ЗБП1-посредовану некроптозу

ВАЦВ је вирус богиња, који је дволанчани ДНК вирус [124]. По имунитету је блиско повезан са вирусима великих и крављих богиња и може се користити као вакцина против малих богиња. ВАЦВ показује имунолошко бекство, посредовано преко скоро трећине његових гена. Један од главних гена за бекство, Е3Л, кодира протеин Е3. Е3 има дволанчани РНК (дсРНА)--везујући домен на Ц-терминалу и З домен који везује нуклеинску киселину на Н-терминалу [125]. Показало се да Ц-терминални домен инхибира ИФН-индуковану активацију антивирусних ензима зависних од дсРНА. Н-терминални З домен је повезан са ЗБП1-посредованом некроптозом [24]. У овој студији, ВТ тип ВАЦВ и ВАЦВ-Е3Л ∆ 83Н са избрисаним З доменом Е3 коришћени су за инфицирање ћелија Л929 миша третираних ИФН-ом да би се истражила улога и механизам Е3 Н-терминала, који је показао његову улогу у инхибицији ИФН активност. Ћелије инфициране вирусом са недостатком Е{25} показале су некроптозу зависну од РИПК{26}, док се Е3 Н-терминални З домен такмичио са ЗБП1 да спречи ЗБП1-зависну активацију РИПК3 у ћелијама инфицираним ВАЦВ . Даље, ВАЦВ је инхибирао само ЗБП{33}посредовану некроптозу, али не и РИПК1-посредовану некроптозу у ТНФ-индукованом путу. Што се тиче инхибиције некроптозе, друге стратегије су такође откривене код поксвируса [126]. Протеин вируса МЛКЛ изведен из БеАн 58,058 и Цотиа поквируса блокирао је активацију МЛКЛ и некроптозу у ћелијама изоловањем РИПК3. Проучавање ВАЦВ, или целог поксвируса, је од великог значаја у скринингу на инхибиторе некроптозе.

4.4. Топлотни стрес активира ЗБП1 преко З-НА-независног механизма у топлотном удару

Топлотни удар је болест повезана са високом телесном температуром и метаболичким поремећајима углавном узрокованим топлотним стресом [127]. У тешким случајевима може доћи до системских инфламаторних реакција и затајења више органа, што резултира смрћу. Овде посебно расправљамо о улози ЗБП1 у овој болести јер је најновија сродна студија из 2022. [104] пријавила јединствени механизам некроптозе. Студија је прво показала да топлотни стрес изазива ћелијску смрт, као и друге инфламаторне реакције путем РИПК3-зависне активације МЛКЛ и каспазе-8 код мишева и ћелија Л929, што доводи до патолошких манифестација топлотног удара. У ЗБП1-дефектним ћелијама, али без недостатака у другим протеинима у интеракцији са РИПК3, нестали су знаци повезаних са свим врстама ћелијске смрти изазване топлотним стресом, као што је фосфорилација РИПК3 и МЛКЛ, што се разликовало од топлотног стреса у нормалним ћелијама . Дакле, ЗБП1 је кључни молекул повезан са РИПК3-посредованом смрћу ћелија у топлотном стресу. У људским ХТ{12}} ћелијским линијама које експримирају РИПК3 и РИПК1, али не и ЗБП1, топлотни стрес није изазвао смрт ћелије. Међутим, примена егзогеног хуманог ЗБП1 повећала је његову осетљивост на ћелијску смрт изазвану топлотним стресом, што даље показује да ЗБП1 игра кључну улогу у ћелијској смрти изазваној топлотним стресом. Утврђено је да је транскрипциони фактор 1 топлотног шока (ХСФ1), као регулаторни молекул у топлотном стресу, кључни фактор у промовисању експресије ЗБП1 у топлотном стресу [128]. Значајно је да само повећање експресије ЗБП1 није довољно за смрт ћелије. У топлотном стресу, активација ЗБП1 се догодила преко механизма независног од З-НА, што може бити повезано са његовом зависношћу од РХИМ домена за агрегацију. Ова студија несумњиво даје увид у улогу ЗБП1. Активација ЗБП1 и индукција ћелијске смрти не захтевају обавезно откривање патогена или ендогеног З-НА. Свакако, овај јединствени механизам захтева даље проучавање. Међу различитим патогеним инфекцијама, висока температура је такође чест симптом, у којем топлотни стрес може елиминисати патогене активирањем ЗБП1 да би подстакао ћелијску смрт. Међутим, прекомерни топлотни стрес такође негативно утиче на организам.

4.5. Друге болести 

ЗБП1, као кључни регулаторни молекул ћелијске смрти и упале, игра улогу у многим људским болестима поред претходно наведених. Инфекција хуманим цитомегаловирусом (ХЦМВ) изазива висцералне болести. ЗБП1-индукована ИРФ3 транскрипција и ИФН-експресија. Прекомерна експресија ЗБП1 инхибира репликацију ХЦМВ [105]. Код хроничне упале дисајних путева изазваних пушењем, ЗБП1 индукује упалу везивањем за оштећену митохондријску ДНК (мтДНК) која се ослобађа у цитоплазму под оксидативним стресом [29]. Још једна важна људска болест повезана са ЗБП1 је рак. ЗБП1 игра кључну улогу у различитим стадијумима тумора и може бити терапијска мета [129]. Током развоја солидних тумора може доћи до некроптоза у региону језгра, што се назива туморска некроптоза, што може изазвати метастазе тумора [130]. Студије засноване на МВТ-1 моделима рака дојке показале су да ЗБП1, а не РИПК1, посредује у некроптози тумора [20]. Снажна експресија ЗБП1 и РИПК3 у некроптози такође је верификована код других типова солидних тумора. Поред тога, туморска некроптоза је највероватније узрокована депривацијом глукозе (ГД) и може бити посредована преко мтДНК, која се ослобађа стресом под регулацијом ГД и препозната по З домену ЗБП. Антитуморска ефикасност радиотерапије може бити повезана са односом између ЗБП1-посредоване некроптозе и стимулатора пута гена за интерферон (СТИНГ) у туморима [106]. Инхибиторни ефекти радиотерапије на раст тумора у ћелијској линији аденокарцинома дебелог црева МЦ38 и ћелијској линији мишјег меланома Б16-СЕИ директно су повезани са експресијом МЛКЛ у туморским ћелијама, преко ЗБП1-посредованог сигнала некроптозе трансдукција. Даље, током радиотерапије, ЗБП1-МЛКЛ некроптоза промовише СТИНГ активацију и ИФН одговор типа И у туморским ћелијама које акумулирају цитоплазматску мтДНК. ЗБП1-посредована некроптоза може бити побољшана аблацијом Цаспасе-8 гена у туморским ћелијама да би се побољшали ефекти радиотерапије. Фисетин је природни флавоноид који се рутински користи за инхибицију развоја рака. Промовише смрт ћелијских линија рака јајника код људи преко ЗБП1-посредоване некроптозе и других механизама [107]. Међутим, механизам смрти ћелија изазване фисетином и његова примена захтевају даља истраживања. ЗБП1-посредована ћелијска смрт и други интрацелуларни сигнални путеви се такође јављају код неуродегенеративних болести, разних упала, гљивичних, бактеријских и Т. гонд ии инфекција и других патологија. Све врсте болести су повезане са некроптозом, што указује на потребу да се идентификује њен механизам у различитим патологијама.

5. ЗБП1 Регулатива и изгледи

Током регулације ЗБП1, недавне студије су идентификовале неколико важних молекула који би могли утицати на функцију ЗБП1 у различитим аспектима. На нивоу транскрипције, ИРФ1 и ХСФ1 регулишу ЗБП1 и тако промовишу експресију ЗБП1. ТРФ3-Тхр-АГТ смањује ЗБП1. ИРФ1 је члан ИРФ фамилије транскрипционих фактора и први пут је идентификован као активатор транскрипције ИФН и ИФН-стимулисаног гена (ИСГ) [131]. У ћелијама са недостатком ИРФ1 инфицираних ИАВ, ниво експресије ЗБП1 је смањен, што је такође потврђено у различитим ћелијама и под различитим условима стимулације [109]. Регулаторни ефекат ХСФ1 на ЗБП1 је исти као онај који је претходно описан [104]. Постојало је место везивања ХСФ1 у промоторском региону ЗБП1, а делеција овог места или ХСФ1 инхибирала је повећање експресије ЗБП1 изазвано топлотним стресом. Ендогена трансферна РНК (тРНА) је врста некодирајуће РНК, а њена изведена мала РНК (тсРНА) је повезана са многим болестима [132,133]. Показало се да је ТРФ3-Тхр-АГТ тестиран од њих уско повезан са развојем акутног панкреатитиса (АП). Биоинформатика предвиђа да се ТРФ3-Тхр-АГТ може везати за 30 непреведених региона (30 УТР) ЗБП1. Експеримент је такође доказао да се инхибиција прекомерне експресије ТРФ3-Тхр-АГТ на ћелијску смрт у АП моделу може елиминисати повећањем регулације ЗБП1 [134]. То сугерише да тРФ3-Тхр-АГТ инхибира ћелијску смрт и упалу инактивирајући ЗБП1/НЛРП3 пут. Каспаза-6, ТРИМ34, Пирин, АИМ2 и АБТ-737 промовишу ћелијску смрт путем побољшане интеракције између ЗБП1 и РИПК3. Насупрот томе, МЦМВ М45 [135], ИЕ3 [136], ВЗВ ОРФ20 [137], ВАЦВ Е3 [24,103,138], вирус херпес симплекса типа 1(ХСВ1) ИЦП6 [139,140] и РИПК1 [21,141]ХИМ углавном носе РХИМ домене комбиновати са ЗБП1 и РИПК3. Под ИАВ инфекцијом, каспаза-6 може да се комбинује са РИПК3 да би ојачала формирање ПАНоптозома, а и велики и мали агрегати каспазе-6 су критични за везивање РИПК3 за ЗБП1 [110]. Повезаност између ТРИМ34 и ЗБП1 промовише ЗБП1 регрутовање РИПК3, а ТРИМ34 посредује К63-повезану полиубиквитинацију ЗБП1 на остатку К17 [111]. Одсутан у меланому 2 (АИМ2) је члан породице протеина Пирин и ХИН домена, који може препознати дволанчану ДНК да би формирао инфламазом. Код инфекције ХСВ1 и Ф. нови цида, АИМ2, Пирин и ЗБП1 заједно са АСЦ, Цаспасе-1, Цаспасе-8, РИПК3, РИПК1 и ФАДД формирају велики мултипротеински комплекс који се зове АИМ2 ПАНоптозом, који покреће ПАНоптосис [96]. АБТ-737 је Бцл-2 хомолошки 3-миметички лек. У ћелијама рака мокраћне бешике, АБТ-737 индукује ћелијску некрозу када се или ЗБП1 или РИПК3 сруше, што се постиже повећањем регулације интеракције између ЗБП1 и РИПК3 [143]. Молекули који могу да инхибирају интеракцију ЗБП1 и РИПК3 углавном постоје у вирусима и имају РХИМ домене, што може бити резултат коеволуције вируса и имунолошке одбране домаћина [144]. Поред тога, РИПК1, као молекул који индукује некроптозу у већини случајева, може се компетитивно комбиновати са РИПК3 у развоју и ендогеном З-НА посредованом некроптозом да би имао инхибиторну улогу. Неколико молекула такође индиректно регулише ЗБП1. ПУМА се може индуковати некроптозом и активира сензацију ЗБП1 промовишући ослобађање мтДНК [145]. Нонилфенол (НП) смањује степен метилације промотора ЗБП1 и промовише експресију ЗБП1 инхибирањем везивања лнцРНА ПВТ1, ЕЗХ2, ДНМТ1 и ЗБП1 промоторског региона [146]. ЦБЛ0137 активира ЗБП{123}посредовану некроптозу промовишући синтезу З-ДНК. Откриће додатних регулаторних молекула у различитим болестима повезаним са ЗБП1 и идентификованим патогенима је такође кључна истраживачка стратегија [47]. Међутим, хемијски инхибитори који директно утичу на ЗБП1 тренутно нису доступни.

6. Закључци

Студије које истражују ЗБП1 су настале у његовим З и РХИМ доменима, који ступају у интеракцију са другим молекулима узводно или низводно током преноса сигнала. Тренутно, студије сугеришу да ЗБП1 препознаје З-НА, посредован директно његовим другим З доменом на Н-терминалу. Даље, некроптоза је највише проучаван пут посредован ЗБП{4}. Иако ЗБП1-посредована некроптоза није најкласичнији пут, ЗБП1-индукована некроптоза преко РИПК3-МЛКЛ осе је установљена у различитим људским болестима, што указује да ЗБП1 може бити потенцијални терапеутски циљ. Анализа класичне улоге ЗБП1 у вирусној инфекцији такође је повезана са његовом првобитном улогом вирусног сензора. У ИАВ студијама, вРНА посредована од ДВГ генерисала је РНП и идентификовала је ЗБП1. Поред тога, ЗБП1 је препознао ендогене нуклеинске киселине. МтДНК [29] и дсРНА [38] из ЕРЕ могу изазвати различите хроничне упале преко ЗБП1-посредованих имунолошких одбрамбених механизама. У будућности, треба истражити улогу ЗБП1 у различитим вирусним инфекцијама како би се одредила секвенца генома која производи З-НА. ЗБП1 посредује у другим путевима ћелијске смрти, као што су апоптоза, пироптоза и ПАНоптоза, која интегрише прва два и некроптоза. Такође је у фокусу садашњих и будућих истраживања, укључујући инфекцију САРС-ЦоВ-2 и контролу тумора. Вреди истражити механизам ЗБП1 у различитим болестима. У погледу регулације ЗБП1, постојеће студије су откриле да многи молекули могу утицати на функцију ЗБП1 на нивоу транскрипције, његову интеракцију са његовим протеином и индиректно. Од великог је значаја наставити да трагамо за више сродних молекула у овим областима и истражујемо молекуле који могу утицати на деловање ЗБП1 на друге начине. Поред тога, постоји недостатак малих молекуларних супстанци које се могу синтетизовати ин витро и директно утицати на функцију ћелијске смрти посредоване ЗБП1-у релевантним областима тренутно, што је оно што ћемо активно тражити у будућности.

Референце

1. Нирмала, ЈГ; Лопус, М. Механизми ћелијске смрти код еукариота. Целл Биол. Токицол. 2020, 36, 145–164. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Керр, ЈФР; Виллие, АХ; Цуррие, АР Апоптоза: основни биолошки феномен са широким импликацијама у кинетици ткива. Бр. Ј. Цанцер 1972, 26, 239–257. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Мајно, Г.; Јорис, И. Апоптоза, онкоза и некроза. Преглед ћелијске смрти. Сам. Ј. Патхол. 1995, 146, 3–15. [ПубМед]

4. Елморе, С. Апоптоза: Преглед програмиране ћелијске смрти. Токицол. Патхол. 2007, 35, 495–516. [ЦроссРеф] 5. Сен, С. Програмирана ћелијска смрт: Концепт, механизам и контрола. Биол. Рев. Цамб. Пхилос. Соц. 1992, 67, 287–319. [ЦроссРеф]

6. Ашкенази, А.; Фаирбротхер, ВЈ; Леверсон, ЈД; Соуерс, АЈ Од основних открића апоптозе до напредних селективних инхибитора породице БЦЛ{1}}. Нат. Рев. Друг Дисцов. 2017, 16, 273–284. [ЦроссРеф]

7. Фан, Т.-Ј.; Хан, Л.-Х.; Цонг, Р.-С.; Лианг, Ј. Протеазе и апоптоза породице каспазе. Ацта Биоцхим. Ет Биопхис. Син. 2005, 37, 719–727. [ЦроссРеф]

8. Фарбер, Е. Програмирана ћелијска смрт: Некроза против апоптозе. Мод. Патхол. 1994, 7, 605–609.

9. Галуци, Л.; Кроемер, Г. Нецроптосис: А Специализед Патхваи оф Программед Нецросис. Целл 2008, 135, 1161–1163. [ЦроссРеф]

10. Франк, Д.; Винце, ЈЕ Пироптоза против некроптозе: Сличности, разлике и преслушавање. Целл Деатх Диффер. 2019, 26, 99–114. [ЦроссРеф]

11. Малиредди, РКС; Гурунг, П.; Кесавардхана, С.; Самир, П.; Буртон, А.; Муммаредди, Х.; Вогел, П.; Пеллетиер, С.; Бургула, С.; Канеганти, Т.-Д. Урођена имунолошка припрема у одсуству ТАК1 покреће пироптозу, апоптозу, некроптозу и инфламаторну болест независну од активности РИПК1 киназе. Ј. Екп. Мед. 2020, 217, јем.20191644. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. МцКензие, БА; Дикит, ВМ; Повер, Ц. Смрт ватрених ћелија: Пироптоза у централном нервном систему. Трендс Неуросци. 2020, 43, 55–73. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Схи, Ј.; Гао, В.; Схао, Ф. Пироптоза: програмирана смрт некротичних ћелија посредована гасдермином. Трендс Биоцхем. Сци. 2017, 42, 245–254. [ЦроссРеф]

14. Фу, И.; Цомелла, Н.; Тогназзи, К.; Бровн, ЛФ; Дворжак, ХФ; Коцхер, О. Клонирање ДЛМ-1, новог гена који је појачано регулисан у активираним макрофагима, коришћењем РНК диференцијалног приказа. Гене 1999, 240, 157–163. [ЦроссРеф] [ПубМед]

15. Сцхвартз, Т.; Бехлке, Ј.; Ловенхаупт, К.; Хеинеманн, У.; Рич, А. Структура ДЛМ-1–З-ДНК комплекса открива очувану породицу протеина који се везују за З-ДНК. Нат. Структура. Биол. 2001, 8, 761–765. [ЦроссРеф]

16. Такаока, А.; Ванг, З.; Цхои, МК; Ианаи, Х.; Негисхи, Х.; Бан, Т.; Лу, И.; Мииагисхи, М.; Кодама, Т.; Хонда, К.; ет ал. ДАИ (ДЛМ-1/ЗБП1) је цитосолни ДНК сензор и активатор урођеног имунолошког одговора. Природа 2007, 448, 501–505. [ЦроссРеф] [ПубМед]

17. Ман, СМ; Карки, Р.; Канеганти, Т.-Д. Молекуларни механизми и функције пироптозе, инфламаторних каспаза и инфламасома у инфективним болестима. Иммунол. Рев. 2017, 277, 61–75. [ЦроссРеф]

18. Уптон, ЈВ; Каисер, ВЈ; Моцарски, ЕС ДАИ/ЗБП1/ДЛМ-1 Комплекси са РИП3 за посредовање програмиране некрозе изазване вирусом која је циљана мишјим цитомегаловирусом вИРА. Целл Хост Мицробе 2012, 11, 290–297. [ЦроссРеф]

19. Карки, Р.; Лее, С.; Малл, Р.; Пандиан, Н.; Ванг, И.; Схарма, БР; Малиредди, РС; Ианг, Д.; Трифковић, С.; Стееле, ЈА; ет ал. ЗБП1-зависна инфламаторна ћелијска смрт, апоптоза и цитокинска олуја ремете терапијску ефикасност ИФН-а током инфекције вирусом корона. Сци. Иммунол. 2022, 7, еабо6294. [ЦроссРеф]

20. Баик, ЈИ; Лиу, З.; Јиао, Д.; Квон, Х.-Ј.; Иан, Ј.; Кадигамува, Ц.; Цхое, М.; Лаке, Р.; Крухлак, М.; Тандон, М.; ет ал. ЗБП1 не РИПК1 посредује у некроптози тумора код рака дојке. Нат. Цоммун. 2021, 12, 2666. [ЦроссРеф]

21. Девос, М.; Тангхе, Г.; Гилберт, Б.; Диерицк, Е.; Верхеирстраетен, М.; Немегеер, Ј.; де Реувер, Р.; Лефебвре, С.; Де Мунцк, Ј.; Рехвинкел, Ј.; ет ал. Сенсинг ендогених нуклеинских киселина помоћу ЗБП1 индукује некроптозу кератиноцита и упалу коже. Ј. Екп. Мед. 2020, 217, е20191913. [ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Јин, К.; Ли, Т.; Хе, Кс.; Јиа, Х.; Цхен, Г.; Зенг, С.; Фанг, И.; Јинг, З.; Ианг, Кс. Молекуларне структурне карактеристике и функције мишјег ДНК-зависног активатора интерферон-регулаторних фактора. Си Бао Иу Фен Зи Миан Ии Ксуе За Зхи 2015, 31, 1606–1610. [ПубМед]

23. Кесавардхана, С.; Малиредди, РКС; Буртон, АР; Портер, СН; Вогел, П.; Пруетт-Миллер, СМ; Канеганти, Т.-Д. З 2 домен ЗБП1 је молекуларни прекидач који регулише ПАНоптозу изазвану грипом и перинаталну смртност током развоја. Ј. Биол. Цхем. 2020, 295, 8325–8330. [ЦроссРеф] [ПубМед]

24. Коехлер, Х.; Цотсмире, С.; Лангланд, Ј.; Киблер, КВ; Калман, Д.; Уптон, ЈВ; Моцарски, ЕС; Јацобс, БЛ Инхибиција некроптозе зависне од ДАИ помоћу домена везивања З-ДНК урођеног протеина имуно евазије вируса вакциније, Е3. Проц. Натл. Акад. Сци. САД 2017, 114, 11506–11511. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Карки, Р.; Сундарам, Б.; Схарма, БР; Лее, С.; Малиредди, РКС; Нгуиен, ЛН; Цхристген, С.; Зхенг, М.; Ванг, И.; Самир, П.; ет ал. АДАР1 ограничава ЗБП1-посредовани имуни одговор и ПАНоптозу ради промовисања туморигенезе. Целл Реп. 2021, 37, 109858. [ЦроссРеф] [ПубМед]

26. Куриакосе, Т.; Ман, СМ; Суббарао Малиредди, РК; Карки, Р.; Кесавардхана, С.; Место, ДЕ; Неале, Г.; Вогел, П.; Канеганти, Т.-Д. ЗБП1/ДАИ је урођени сензор вируса грипа који покреће НЛРП3 инфламазом и програмиране путеве ћелијске смрти. Сци. Иммунол. 2016, 1, август 2045. [ЦроссРеф] [ПубМед]

27. Инграм, ЈП; Тхапа, РЈ; Фисхер, А.; Туммерс, Б.; Зханг, Т.; Иин, Ц.; Родригуез, ДА; Гуо, Х.; Лане, Р.; Виллиамс, Р.; ет ал. ЗБП1/ДАИ покреће РИПК3-посредовану ћелијску смрт изазвану ИФН-има у одсуству РИПК1. Ј. Иммунол. 2019, 203, 1348–1355. [ЦроссРеф]

28. Пхам, ЦЛ; Сханмугам, Н.; Странге, М.; О'Царролл, А.; Бровн, ЈВ; Сиерецки, Е.; Гамбин, И.; Стеаин, М.; Сунде, М. Вирус М45 и протеини повезани са некроптозом формирају хетеромерне амилоидне склопове. ЕМБО Реп. 2019, 20, е46518. [ЦроссРеф]

29. Сзцзесни, Б.; Марцхетти, М.; Ахмад, А.; Монталбано, М.; Бруниансзки, А.; Библи, С.-И.; Папапетропулос, А.; Сзабо, Ц. Оштећење митохондријалне ДНК и накнадна активација З-ДНК везујућег протеина 1 повезује оксидативни стрес са инфламацијом у епителним ћелијама. Сци. Реп. 2018, 8, 914. [ЦроссРеф]

30. Поннусами, К.; Тзиони, ММ; Бегум, М.; Робинсон, МЕ; Цапуто, ВС; Катсароу, А.; Трасанидис, Н.; Ксиао, Кс.; Костопулос, ИВ; Искандер, Д.; ет ал. Урођени сензор ЗБП1-ИРФ3 оса регулише пролиферацију ћелија код мултиплог мијелома. Хаематологица 2021, 107, 721–732. [ЦроссРеф]

31. Такаока, А.; Схинохара, С. ДНК сензори у урођеном имунолошком систему. Уирусу 2008, 58, 37–46. [ЦроссРеф] [ПубМед]

32. Хао, И.; Ианг, Б.; Ианг, Ј.; Схи, Кс.; Ианг, Кс.; Зханг, Д.; Зхао, Д.; Иан, В.; Цхен, Л.; Зхенг, Х.; ет ал. ЗБП1: Моћан урођени имунолошки сензор и мач са две оштрице у имунитету домаћина. Инт. Ј. Мол. Сци. 2022, 23, 10224. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. Тхапа, РЈ; Инграм, ЈП; Раган, КБ; Ногуса, С.; Боид, ДФ; Бенитез, АА; Сридхаран, Х.; Кософф, Р.; Шубина, М.; Ландстеинер, ВЈ; ет ал. ДАИ детектује геномску РНК вируса грипа А и активира РИПК3-зависну ћелијску смрт. Целл Хост Мицробе 2016, 20, 674–681. [ЦроссРеф] [ПубМед]

34. Каисер, ВЈ; Уптон, ЈВ; Моцарски, ЕС Рецептор-Интерацтинг Протеин Хомотипиц Интерацтион Мотифиц Интерацтион Мотиф-Депендент Цонтрол оф НФ-κБ Ацтиватион виа ДНК-Депендент Ацтиватор оф ИФН Регулатори Фацторс1. Ј. Иммунол. 2008, 181, 6427–6434. [ЦроссРеф] [ПубМед]

35. Кесавардхана, С.; Куриакосе, Т.; Гуи, ЦС; Самир, П.; Малиредди, РКС; Мисхра, А.; Канеганти, Т.-Д. Убиквитинација ЗБП1/ДАИ и откривање вРНП-ова грипа активирају програмирану ћелијску смрт. Ј. Екп. Мед. 2017, 214, 2217–2229. [ЦроссРеф] [ПубМед]

36. Момота, М.; Леллиотт, П.; Кубо, А.; Кусакабе, Т.; Кобииама, К.; Курода, Е.; Имаи, И.; Акира, С.; Цобан, Ц.; Исхии, КЈ ЗБП1 управља инфламацијом независном од инфламасома ИЛ-1 и неутрофилном упалом која игра двоструку улогу у имунитету против вируса грипа. Инт. Иммунол. 2019, 32, 203–212. [ЦроссРеф] [ПубМед]

37. Зханг, Т.; Иин, Ц.; Боид, ДФ; Куарато, Г.; Инграм, ЈП; Шубина, М.; Раган, КБ; Исхизука, Т.; Цравфорд, ЈЦ; Туммерс, Б.; ет ал. З-РНК вируса грипа изазивају ЗБП1-посредовану некроптозу. Целл 2020, 180, 1115–1129.е13. [ЦроссРеф]

38. Јиао, Х.; Вацхсмутх, Л.; Кумари, С.; Сцхварзер, Р.; Лин, Ј.; Ерен, РО; Фисхер, А.; Лане, Р.; Иоунг, ГР; Кассиотис, Г.; ет ал. Сензор З-нуклеинске киселине покреће ЗБП1-зависну некроптозу и упалу. Природа 2020, 580, 391–395. [ЦроссРеф]

39. Питтман, КЈ; Сервантес, ПВ; Кнолл, Љ З-ДНК везујући протеин посредује у контроли домаћина инфекције Токопласма гонд ии. Инфецт. Иммун. 2016, 84, 3063–3070. [ЦроссРеф]

40. Сервантес, ПВ; Генова, БМД; Флорес, БЈЕ; Кнолл, Љ РИПК3 олакшава отпорност домаћина на оралну инфекцију Токопласма гондии. Инфецт. Иммун. 2021, 89, е00021-21. [ЦроссРеф]

41. Банотх, Б.; Туладхар, С.; Карки, Р.; Схарма, БР; Бриард, Б.; Кесавардхана, С.; Буртон, А.; Канеганти, Т.-Д. ЗБП1 промовише активацију инфламасома изазвану гљивама и пироптозу, апоптозу и некроптозу (ПАНоптосис). Ј. Биол. Цхем. 2020, 295, 18276–18283. [ЦроссРеф]

42. Муендлеин, ХИ; Цоннолли, ВМ; Магри, З.; Смирнова, И.; Илиукха, В.; Гаутам, А.; Дегтерев, А.; Полторак, А. ЗБП1 промовише ЛПС-индуковану ћелијску смрт и ослобађање ИЛ-1 путем интеракција посредованих РХИМ са РИПК1. Нат. Цоммун. 2021, 12, 86. [ЦроссРеф] [ПубМед]

43. Шубина, М.; Туммерс, Б.; Боид, ДФ; Зханг, Т.; Иин, Ц.; Гаутам, А.; Гуо, Кс.-ЗЈ; Родригуез, ДА; Каисер, ВЈ; Вогел, П.; ет ал. Некроптоза ограничава вирус грипа А као самостални механизам смрти ћелије. Ј. Екп. Мед. 2020, 217, е20191259. [ЦроссРеф] [ПубМед]

44. Маелфаит, Ј.; Ливерпул, Л.; Бридгеман, А.; Раган, КБ; Уптон, ЈВ; Рехвинкел, Ј. Сенсинг вирусне и ендогене РНК помоћу ЗБП1/ДАИ индукује некроптозу. ЕМБО Ј. 2017, 36, 2529–2543. [ЦроссРеф] [ПубМед]

45. Сцхварзер, Р.; Јиао, Х.; Вацхсмутх, Л.; Тресцх, А.; Паспаракис, М. ФАДД и Цаспасе-8 регулишу хомеостазу и инфламацију црева контролисањем МЛКЛ- и ГСДМД-посредоване смрти интестиналних епителних ћелија. Имунитет 2020, 52, 978–993.е6. [ЦроссРеф]

46. ​​Херберт, А. З-ДНК и З-РНА у болести људи. Цоммун. Биол. 2019, 2, 7. [ЦроссРеф] [ПубМед]

47. Зханг, Т.; Иин, Ц.; Федоров, А.; Киао, Л.; Бао, Х.; Бекназаров, Н.; Ванг, С.; Гаутам, А.; Виллиамс, РМ; Цравфорд, ЈЦ; ет ал. АДАР1 маскира имунотерапеутско обећање канцера некроптозе изазване ЗБП1-. Природа 2022, 606, 594–602. [ЦроссРеф] [ПубМед]

48. Нг, СК; Веиссбацх, Р.; Ронсон, ГЕ; Сцадден, АДЈ Протеини који садрже функционални домен за везивање З-ДНК локализују се у гранулама цитоплазматског стреса. Нуклеинске киселине Рес. 2013, 41, 9786–9799. [ЦроссРеф]

49. Јиао, Х.; Вацхсмутх, Л.; Волф, С.; Лохманн, Ј.; Нагата, М.; Каиа, ГГ; Оикономоу, Н.; Кондилис, В.; Рогг, М.; Диеболд, М.; ет ал. АДАР1 спречава фаталну индукцију интерферона типа И помоћу ЗБП1. Природа 2022, 607, 776–783. [ЦроссРеф]

50. Хуббард, НВ; Амес, ЈМ; Маурано, М.; Цху, ЛХ; Сомфлет, КИ; Гокхале, НС; Вернер, М.; Снидер, ЈМ; Лицхауцо, К.; Саван, Р.; ет ал. АДАР1 мутација узрокује ЗБП1-зависну имунопатологију. Природа 2022, 607, 769–775. [ЦроссРеф]

51. де Реувер, Р.; Вердонцк, С.; Диерицк, Е.; Немегеер, Ј.; Хессманн, Е.; Ахмад, С.; Јанс, М.; Бланцке, Г.; Ван Ниеувербургх, Ф.; Ботзки, А.; ет ал. АДАР1 спречава аутоинфламацију сузбијањем спонтане активације ЗБП1. Природа 2022, 607, 784–789. [ЦроссРеф] [ПубМед]

52. Ианг, Д.; Лианг, И.; Зхао, С.; Динг, И.; Зхуанг, К.; Схи, К.; Аи, Т.; Ву, С.-К.; Хан, Ј. ЗБП1 посредује интерфероном индуковану некроптозу. Ћелија. Мол. Иммунол. 2020, 17, 356–368. [ЦроссРеф] [ПубМед]

53. Голдстеин, П.; Кроемер, Г. Ћелијска смрт услед некрозе: ка молекуларној дефиницији. Трендс Биоцхем. Сци. 2007, 32, 37–43. [ЦроссРеф]

54. МцЦалл, К. Генетска контрола некрозе-Још један тип програмиране ћелијске смрти. Цурр. Опин. Целл Биол. 2010, 22, 882–888. [ЦроссРеф]

55. Ванденабееле, П.; Галлуззи, Л.; Ванден Бергхе, Т.; Кроемер, Г. Молекуларни механизми некроптозе: Наређена ћелијска експлозија. Нат. Рев. Мол. Целл Биол. 2010, 11, 700–714. [ЦроссРеф] [ПубМед]

56. Ли, Л.; Тонг, А.; Зханг, К.; Веи, И.; Веи, Кс. Молекуларни механизми МЛКЛ-зависне и МЛКЛ-независне некрозе. Ј. Мол. Целл Биол. 2020, 13, 3–14. [ЦроссРеф]

57. Кунг, Г.; Константинидис, К.; Китсис, РН програмирана некроза, а не апоптоза, у срцу. Цирц. Рес. 2011, 108, 1017–1036. [ЦроссРеф]

58. Сун, Л.; Ванг, Кс. Нова врста ћелијског самоубиства: Механизми и функције програмиране некрозе. Трендс Биоцхем. Сци. 2014, 39, 587–593. [ЦроссРеф]

59. Зханг, К.; Ван, Кс.-Кс.; Ху, Кс.-М.; Зхао, В.-Ј.; Бан, Кс.-Кс.; Хуанг, И.-Кс.; Иан, В.-Т.; Ксионг, К. Циљање програмиране ћелијске смрти ради побољшања терапије матичним ћелијама: импликације за лечење дијабетеса и болести повезаних са дијабетесом. Фронт. Целл Дев. Биол. 2021, 9, 809656. [ЦроссРеф]

60. Ху, Кс.-М.; Ли, З.-Кс.; Лин, Р.-Х.; Схан, Ј.-К.; Иу, К.-В.; Ванг, Р.-Кс.; Лиао, Л.-С.; Иан, В.-Т.; Ванг, З.; Сханг, Л.; ет ал. Смернице за тестове регулисане ћелијске смрти: систематски резиме, категоричко поређење, перспектива. Фронт. Целл Дев. Биол. 2021, 9, 634690. [ЦроссРеф]

61. Ианг, И.-Д.; Ли, З.-Кс.; Ху, Кс.-М.; Ван, Х.; Зханг, К.; Ксиао, Р.; Ксионг, К. Увид у унакрсно преслушавање између митофагије и апоптозе/некроптозе: Механизми и клиничке примене у исхемијском можданом удару. Цурр. Мед. Сци. 2022, 42, 237–248. [ЦроссРеф] [ПубМед]

62. Лиу, С.-М.; Лиао, Л.-С.; Хуанг, Ј.-Ф.; Ванг, С.-Ц. Улога ЦАСТ-Дрп1 пута у ретиналним неуронима регулисаној некрози у експерименталном глаукому. Цурр. Мед. Сци. 2022. [ЦроссРеф] [ПубМед]

63. Ду, Кс.-К.; Ге, В.-И.; Јинг, Р.; Пан, Л.-Х. Некроптоза у плућним макрофагима посредује у инфламаторној повреди плућа изазваној липополисахаридом тако што активира ЗБП-1. Инт. Иммунопхармацол. 2019, 77, 105944. [ЦроссРеф] [ПубМед]

64. Мурпхи, ЈМ; Цзаботар, ПЕ; Хилдебранд, ЈМ; Луцет, ИС; Зханг, Ј.-Г.; Алварез-Диаз, С.; Левис, Р.; Лалаоуи, Н.; Метцалф, Д.; Вебб, АИ; ет ал. Псеудокиназа МЛКЛ посредује у некроптози преко механизма молекуларног прекидача. Имунитет 2013, 39, 443–453. [ЦроссРеф]

65. Лиао, Л.-С.; Лу, С.; Иан, В.-Т.; Ванг, С.-Ц.; Гуо, Л.-М.; Ианг, И.-Д.; Хуанг, К.; Ху, Кс.-М.; Зханг, К.; Иан, Ј.; ет ал. Улога ХСП90 у некроптози изазваној метамфетамином/хипертермијом у стријаталним неуронима пацова. Фронт. Пхармацол. 2021, 12, 716394. [ЦроссРеф]

66. Ху, КСМ; Зханг, К.; Зхоу, РКС; Ву, ИЛ; Ли, ЗКС; Зханг, ДИ; Ианг, ИЦ; Ианг, РХ; Ху, ИЈ; Ксионг, К. Програмирана ћелијска смрт у терапији заснованој на матичним ћелијама: Механизми и клиничке примене. Ворлд Ј. Матичне ћелије 2021, 13, 386–415. [ЦроссРеф]

67. Иан, В.-Т.; Лу, С.; Ианг, И.-Д.; Нинг, В.-И.; Цаи, И.; Ху, Кс.-М.; Зханг, К.; Ксионг, К. Трендови истраживања, жаришта и изгледи за некроптозу у области неуронауке. Неурал Реген. Рес. 2021, 16, 1628–1637.

68. Иамасхита, М.; Пассегуе, Е. ТНФ- Координира преживљавање хематопоетских матичних ћелија и регенерацију мијелоида. Целл Стем Целл 2019, 25, 357–372.е7. [ЦроссРеф]

69. Карки, Р.; Схарма, БР; Туладхар, С.; Виллиамс, ЕП; Залдуондо, Л.; Самир, П.; Зхенг, М.; Сундарам, Б.; Банотх, Б.; Малиредди, РКС; ет ал. Синергизам ТНФ- и ИФН-а покреће инфламаторну ћелијску смрт, оштећење ткива и морталитет код САРС-ЦоВ-2 инфекције и синдрома цитокинског шока. Целл 2021, 184, 149–168.е17. [ЦроссРеф]

70. Цхен, А.-К.; Фанг, З.; Цхен, Кс.-Л.; Ианг, С.; Зхоу, И.-Ф.; Мао, Л.; Ксиа, И.-П.; Јин, Х.-Ј.; Ли, И.-Н.; Ви, М.-Ф.; ет ал. ТНФ-произведен из микроглије посредује у ендотелној некроптози која погоршава поремећај крвно-мождане баријере након исхемијског можданог удара. Целл Деатх Дис. 2019, 10, 487. [ЦроссРеф]

71. Боннет, МЦ; Преуксцхат, Д.; Велз, П.-С.; ван Лоо, Г.; Ермолаева, МА; Блоцх, В.; Хаасе, И.; Паспаракис, М. Адаптер протеин ФАДД штити епидермалне кератиноците од некроптозе ин виво и спречава упалу коже. Имунитет 2011, 35, 572–582. [ЦроссРеф] [ПубМед]

72. Гунтхер, Ц.; Мартини, Е.; Витткопф, Н.; Аманн, К.; Веигманн, Б.; Неуманн, Х.; Валднер, МЈ; Хедрицк, СМ; Тензер, С.; Неуратх, МФ; ет ал. Каспаза-8 регулише ТНФ- -индуковану епителну некроптозу и терминални илеитис. Природа 2011, 477, 335–339. [ЦроссРеф] [ПубМед]

73. Невтон, К.; Вицклиффе, КЕ; Дуггер, ДЛ; Малтзман, А.; Роосе-Гирма, М.; Дохсе, М.; К˝ом ˝увес, Л.; Вебстер, ЈД; Дикит, ВМ Цепање РИПК1 каспазом-8 је кључно за ограничавање апоптозе и некроптозе. Природа 2019, 574, 428–431. [ЦроссРеф] [ПубМед]

74. Мрквова, З.; Портешова, М.; Сланинова, И. Губитак ФАДД и каспаза утиче на одговор Т-ћелијских леукемија Јуркат ћелија на лекове против рака. Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 2702. [ЦроссРеф] [ПубМед]

75. Ал-Ламки, РС; Лу, В.; Манало, П.; Ванг, Ј.; Варрен, АИ; Толковски, АМ; Побер, ЈС; Брадлеи, ЈР Тубуларне епителне ћелије у карциному бубрега бистрих ћелија изражавају висок РИПК1/3 и показују повећану осетљивост на некроптозу изазвану ТНФ рецептором 1-. Целл Деатх Дис. 2016, 7, е2287. [ЦроссРеф] [ПубМед]

76. Родригуез, ДА; Веинлицх, Р.; Бровн, С.; Гуи, Ц.; Фитзгералд, П.; Диллон, ЦП; Оберст, А.; Куарато, Г.; Лов, Ј.; Цриппс, ЈГ; ет ал. Карактеризација РИПК3-посредоване фосфорилације активационе петље МЛКЛ током некроптозе. Целл Деатх Диффер. 2016, 23, 76–88. [ЦроссРеф]

77. Гарциа, ЛР; Тенев, Т.; Невман, Р.; Хаицх, РО; Лиццарди, Г.; Јохн, СВ; Аннибалди, А.; Иу, Л.; Пардо, М.; Иоунг, СН; ет ал. Убиквитилација МЛКЛ на лизину 219 позитивно регулише повреду ткива изазвану некроптозом и клиренс патогена. Нат. Цоммун. 2021, 12, 3364. [ЦроссРеф]

78. Каисер, ВЈ; Офферманн, МК Апоптоза изазвана адаптером рецептора сличног ТРИФ-у зависи од његовог хомотипског мотива интеракције протеина са рецептором1. Ј. Иммунол. 2005, 174, 4942–4952. [ЦроссРеф]

79. Гарнисх, СЕ; Менг, И.; Коиде, А.; Сандов, ЈЈ; Денбаум, Е.; Јацобсен, АВ; Иеунг, В.; Самсон, АЛ; Хорне, ЦР; Фитзгиббон, Ц.; ет ал. Конформациона интерконверзија МЛКЛ-а и одвајање од РИПК3 претходи ћелијској смрти некроптозом. Нат. Цоммун. 2021, 12, 2211. [ЦроссРеф]

80. Самсон, АЛ; Зханг, И.; Геогхеган, НД; Гавин, КСЈ; Давиес, КА; Млодзианоски, МЈ; Вхитехеад, ЛВ; Франк, Д.; Гарнисх, СЕ; Фитзгиббон, Ц.; ет ал. Промет и акумулација МЛКЛ на плазма мембрани контролишу кинетику и праг за некроптозу. Нат. Цоммун. 2020, 11, 3151. [ЦроссРеф]