Повољни ефекти егзогених кетогених суплемената на процесе старења и неуродегенеративне болести повезане са старењем, део 4

Показало се да елиминација сенесцентних ћелија сенолитицима (као што су асенолитички коктели који садрже кверцетин и дасатиниб) може изазвати ублажавајуће ефекте болести повезаних са узрастом, као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, и побољшати здравље старијих људи [192,203].

Са продужавањем животног века људи, лекови против старења привлаче све више пажње. Осим што успоравају атрофију мишића и смањују хроничне болести, лекови против старења такође могу позитивно утицати на памћење.

Пре свега, лекови против старења често имају антиоксидативне функције. Оштећење слободних радикала је један од узрока старења, а антиоксиданси могу помоћи у смањењу штете узроковане слободним радикалима. Нека истраживања су истакла да антиоксидативне супстанце као што су витамин Ц, витамин Е итд. могу ефикасно спречити оштећење можданих ћелија и тако позитивно утицати на памћење.

Друго, неки лекови против старења такође могу подстаћи раст можданих неурона и побољшати способности учења и памћења. На пример, неко дуготрајно узимање дијететских суплемената, церебровасоактивних лекова, амидаза и других лекова показало је потенцијалне ефекте на побољшање памћења.

Коначно, модулирајући ефекти лекова против старења такође могу помоћи у побољшању памћења. На пример, неки стероидни лекови могу играти позитивну улогу у побољшању памћења регулацијом равнотеже неуротрансмитера у мозгу.

Важно је напоменути да лекови против старења могу само да помогну у ублажавању тенденције губитка памћења, а не да промене дар памћења. Поред тога, најбоље је одабрати сигурне и поуздане лекове против старења и користити их у складу са препорукама у упутствима за лек како бисте избегли нежељене ефекте.

Све у свему, постоји позитивна веза између лекова против старења и памћења. Одговарајућим коришћењем лекова против старења, одржавањем адекватног сна и здравом исхраном, можемо успорити процес старења уз одржавање добре меморије и когнитивне функције. Морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Друга хемотерапеутска стратегија је примена ксеноморфних лекова (нпр. метформина и рапамицина) да би се ублажиле (укинуле) карактеристике старења (нпр. смањење производње и ослобађања САСП фактора) (Слика 1) без елиминације сенесцентних ћелија, што може одложити и старење и развој болести повезане са узрастом [194]. Предложено је да мТОР има улогу, између осталог, у контроли животног века [220].

Заиста, рапамицин (сиролимус; као мТОР инхибитор) (Слика 1 показује ризик од развоја болести повезаних са старењем, као што су неуродегенеративне болести, да би се побољшало смањење меморије и функција учења везано за старење и продужио животни век [74,220].

Рапамицин смањује сед акумулацију А и Тау, што доводи до смањеног губитка неурона, ослабљене неуроинфламације и ублажавања когнитивне дисфункције код мишјих модела Алцхајмерове болести [221]. Ресвератрол такође подстиче чишћење А пептида [95], вероватно преко инхибиције мТОР и активације АМПК [,5], и спречава когнитивно оштећење [222] у различитим ћелијским линијама и моделима Алцхајмерове болести.

Дакле, ови резултати сугеришу да ресвератрол и рапамицин имају неуропротективне, ублажавајуће ефекте на здравствени век, животни век и болести повезане са узрастом вероватно модулацијом аутофагије и протеостазе (преко мТОР инхибиције), као и упале, између осталог [211,212,220] (Слика 1) .

Рапамицин и метформин (антидијабетички лек, који смањује нивое ИГФ-а, инсулинску резистенцију, једнократно и нивое инсулина) смањили су акумулацију -синуклеина и побољшали поремећаје понашања код модела Паркинсонове болести [74,220,223].

Штавише, метформин инхибира митохондријски ланац транспорта електрона (ЕТЦ комплекс И: НАДХ/убихинон оксидоредуктаза; тиме оксидативна фосфорилација), посљедично, цитоплазматски АМП/АТП и АДП/АТП односи су повећани што резултира гдиректном активацијом (фосфорилација [22] и смањењем АМПК2). Ниво РОС [226]. Активација АМПК (нпр. метформином) (слика 1) побољшава биогенезу митохондрија (преко СИРТ1/ПГЦ-1) и бета-оксидацију липида (преко АЦЦ), инхибира производњу глукозе у јетри и ублажава протеостазу (преко мТОР инхибиција), појачава аутофагију (преко мТОР инхибиције и активације УЛК1), изазива хипогликемију (смањење нивоа глукозе у плазми, нпр. преко побољшане инсулинске осетљивости јетре што доводи до смањења производње глукозе у јетри), побољшава сенсинг нутријената (преко СИ ИРТ1/мТОР путеве), инхибира НФ-κБ, побољшава поправку ДНК и смањује ниво проинфламаторних цитокина (нпр. преко активације СИРТ1) [6,12,225–228] што доводи до ублажавања ефеката на процесе старења и сродне неуродегенеративне болести.

Као АМПК-независни утицаји, метформин може да инхибира производњу РОС (путем, на пример, инхибиције митохондријалног ЕТЦ и активације фактора 2/Нрф2 повезаног са антиоксидантним транскрипционим фактором еритроидног 2-фактора 2/Нрф2) (слика 1), појачава аутофагију (путем директне инхибиције мТОР ), појачавају активност СИРТ1 (нарочито када је ниво НАД+ високо смањен), активирају одговор налик оштећењу ДНК (и олакшавају поправку ДНК вероватно преко п53), смањују НФ-κБ сигнализацију и синтезу (ослобађање) проинфламаторних цитокина, инхибирају САСП факторе преко Нрф2 и смањују ниво инсулина и нивои ИГФ-1, а тиме и инсулин/ИГФ-1 сигнализација (чиме се смањује активност мТОР) [66,86,225,229–232].

Сви ови процеси могу продужити животни век и изазвати ублажавајуће ефекте како на старење тако и на болести повезане са старењем, као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест [224,225,233]. Штавише, метформиканто инхибира прерано старење матичних ћелија (преко Нрф2), побољшава подмлађивање матичних ћелија (кроз АМПК). ) [234], утичу на модификације хистона (нпр. преко активације СИРТ1, инхибиције ХДАЦ класе ИИ и фосфорилације ХАТ) кроз АМПК зависне и независне путеве [235], повећавају нивое неколико миРНА, које су укључене у регулацију старења и ћелијско старење, вероватно преко АМПК [236] и скраћења теломера (нпр. преко АМКП/ПГЦ-1 /теломерног понављања који садржи РНА/ТЕРРАпатхваи; ТЕРРА се транскрибује из теломера и има важну улогу у заштити интегритета теломера) [225,237,238 ] (Слика 1).

Заиста, показано је да активација АМПК може и да побољша експресију гена (нпр. фосфорилацијом/инактивацијом ХДАЦ и активацијом ХАТ1-изазва ацетилацију хистона) и инхибира транскрипцију гена (нпр. преко побољшаних ћелијских НАД+ нивоа, и , као последица тога, повећана активност деацетилације СИРТ1) [235]. Штавише, ресвератрол такође може да продужи животни век и спречи неуродегенеративне болести [239].

На пример, ресвератрол може да генерише антиинфламаторне и антиоксидативне ефекте (нпр. смањује ниво РОС, п53, НФ-κБ и проинфламаторних цитокина, као што су ТНФ- и ИЛ-1) [5] и продужава очекивани животни век и максимални животни век код модела Алцхајмерове болести [240]. Штавише, ресвератрол је побољшао функцију моторних неурона и продужио животни век на мишјем моделу амиотрофичне латералне склерозе [241].

Предложено је да ресвератрол може да испољава своје ефекте активацијом АМПК/СИРТ1-модулираних путева [242] (Слика 1) помоћу којих овај лек може да деацетилује неколико супстрата, као што су асп53, ПГЦ-1, ФОКСО (нпр. ФОКСО3) и СРЕБП1 који доводе до индукције заустављања ћелијског циклуса, митохондријалне биогенезе, поправке ДНК, одговора на оксидативни стрес, аутофагије и регулације метаболизма липида [6,101,243]. На пример, СИРТ1 може да смањи ефекте изазивања РОС и НФ-κБ (нпр. неуроинфламацију) преко Нрф2 [5] (Слика 1).

Међутим, такође је сугерисано да не само СИРТ већ и ПГЦ1- може повећати експресију Нрф2 [244,245], а АМПК побољшава нуклеарну транслокацију Нрф2 [246]. На основу ових резултата развијена су ефикаснија једињења која активирају сиртуин, као што је СРТ2104, који лек може бити обећавајући лек против старења (нпр. продужава животни век и смањује упалне процесе) [247].

Други природни производи, као што су куркумин, берибери,не и кверцетин [6], такође могу да генеришу позитивне ефекте на животни век (успоравањем старења), старост и болести повезане са старењем, на пример, кроз активацију АМПК и инхибицију мТОР (нпр. да изазову аутофагија), активација СИРТ1 (за промовисање митохондријалне биогенезе) и антиинфламаторни ефекти [74,248–250].

Међутим, примена хемотерапеутских лекова сугерише да терапеутски алати и лекови модификују процесе старења кроз активацију или инхибицију одређених сигналних путева и могу такође да обришу развој (или побољшају симптоме) неуродегенеративних болести (као што је Алцхајмерова болест, Паркинсонова страна и амиоклероза). , побољшавају памћење и функције учења, као и продужавају дуговечност.

3. Ублажавање ефеката кетозе на животни век, старење и неуродегенеративне болести повезане са старењем

3.1. Неуропротективни ефекти изазвани кетозом и низводни сигнални путеви

Показано је да кетоза и примена ХБ (као алтернативног енергетског горива за глукозу) могу повећати производњу митохондријалног АТП-а и ослобађање АТП-а што доводи до повећаног екстраћелијског нивоа аденозина пуринских нуклеозида (путем метаболизма АТП-а) [251–253].

Аденозин може да активира своје рецепторе што доводи до смањеног оксидативног стреса (ниво РОС) [254] и смањених инфламаторних процеса [255]. Заиста, повећан ниво РОС може активирати (отворити) мПТпорезу и на тај начин одвојити систем транспорта електрона од производње АТП-а, смањење производње РОС изазвано ХБ [94] може побољшати митохондријално дисање и производњу АТП-а [49].

Такође је сугерисано да терапеутска кетоза може повећати инхибиторне ГАБАергичне ефекте [22,256], смањити ослобађање глутамата и ексцитабилност неурона изазвану глутаматом [256,25,7] и модулирати (повећати) ниво допамина, адреналина, норадреналина, не [, 258,259].

Као епигенетски регулатор гена, ХБ може инхибирати активност класичне ХДАЦ породице (ХДАЦ класе И и класе ИИа) што доводи до појачане ацетилације хистонских остатака с, чиме се ДНК може приступити за факторе транскрипције, као што је ФОКСО3А [53,132,260].

ФОКСО3А генерише појачану експресију различитих антиоксидативних гена, појачава митохондријалну хомеостазу (нпр. регулацијом митохондријалне биогенезе и синтезе АТП-а) и смањује оксидативни стрес [260,261]. Штавише, р, смањење оксидативног стреса такође може бити генерисано инхибицијом ХДАЦ изазваном ХБ преко слабљења ЕР стреса [262].

Такође је показано да експресија неуротрофичног фактора који потиче из мозга (БДНФ) може бити повећана кроз инхибицију ХДАЦ изазвану ХБ [263] којом ХБ изазива антиинфламаторне ефекте (преко инхибиције НЛРП3, НФ-, κБ и проинфламаторних цитокина нивои) [264,265], повећава митохондријално дисање и нивое АТП-а [266], појачава активност антиоксидативних ензима (као што је СОД) и штити ткива од ексцитотоксичности изазване глутаматом [267,268].

Такође је показано да ХБ може модулирати експресију гена кроз промоцију хистонске и нехистонске ацетилације помоћу ХАТ-а [266,269]. Штавише, може директно да се веже за РНК-везујући протеин хнРНПА1 (хетерогени нуклеарни рибонуклеопротеин А1), који протеин регулише, на пример, процесирање и функцију РНК, као и стабилизацију мРНК [59,270,271].

Претходне студије су показале да ХБ, преко ХЦАР2, активира АМПК што доводи до НАД+-генерације, што повећава активност СИРТ-а (нпр. СИРТ1 и СИРТ3; ХБ/ХЦАР2/НАД+/СИРТ путеви) [272] (Слика 1) и тиме изазивају неуропротективне ефекте [53,83,273,274]. Путем ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/НФ-κБ и ХБ/ХЦАР2/АМПК/мТОР пута, ХБ може генерисати антиинфламаторне ефекте, на пример, инхибицијом проинфламације. фактор НФ-κБ и појачање аутофагије, респективно [55,272,275], што доводи до смањења нивоа проинфламаторних агенаса (нпр. ТНФ-, ИЛ-1) [50,55,57,276]. Пут ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/ФОКСО3А може изазвати антиоксидативне утицаје, смањујући оксидативни стрес повећаном експресијом гена антиоксиданата (нпр. манган супероксид дисмутаза/МнСОД: ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/ФОКСО3А/МнСОД4,27) [7] . Кетонска тела повећавају експресију не само ХЦАР2 [278,279] већ и СИРТ (нпр. СИРТ1 и СИРТ3) и ПГЦ1- [164,278,280].

Ови резултати сугеришу да оба пута ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/ПГЦ1- и ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ1- могу да функционишу у ЦНС. Заиста, неуропротективни утицаји ПГЦ1- (нпр. антиинфламаторни ефекти и промоција митохондријалних функција) могу се модулисати не само преко СРТ1 већ и преко СИРТ3 [278,281–283]. Такође је сугерисано да ХБевокед ефекти на митохондријалне функције (нпр. митохондријалну биогенезу) могу бити генерисани путем ХБ/ХДАЦ/БДНФ/ПГЦ1- пута [284].

Штавише, кетоза може побољшати експресију ППАР-а и активност Нрф2 у мозгу вероватно кроз ХБ/ХЦАР2/АМПК/Нрф2 или ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТс/ПГЦ1-/Нрф2 пут [285–287].

Сугерисано је да кетоза може да појача експресију УЦП, чиме се смањује производња РОС [23,288,289] и брани митохондрије и митохондријалне функције (нпр. смањењем оксидативног стреса) кроз активацију ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ{{5 }} /УЦП1 пут [283] и/или ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ1- /УЦП2пут [278].

Штавише, не само кетоза (ХБ, већ и смањење нивоа глукозе може ублажити упалне процесе кроз смањену активност инфламасома НЛРП3. Наиме, ХБ је ендогени инхибитор НЛРП3 инфламасома, вероватно преко ХБ/НЛРП3/ИЛ-1Р( ИЛ-1 рецептор)/НФ-κБ пут, док повећан ниво глукозе може да појача активност НЛРП3 и инфламаторних процеса.

Поред тога, повећан ниво глукозе генерално повећава ниво изолације што доводи до смањења синтезе кетонских тела [290–292]. Доказано је да ЕКС смањују нивое глукозе [21,26,28,36,293], чиме могу повећати активност АМПК/СИРТ сигналних путева и инхибирати ефекте изазване мТОР (Слика 1).

Према томе, на основу претходних студија, ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/НФ-κБ, ХБ/ХЦАР2/АМПК/мТОР и ХБ/НЛРП3/ИЛ-1Р/НФ-κБ путеви (анти-инфламаторни ефекти) , ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/ФОКСО3А пут (побољшање митохондријалних функција, антиоксидативни утицаји), ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ1/ПГЦ1- /Нрф2, ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ{{18} } /Нрф2 и ХЦАР2/АМПК/Нрф2 путеви (побољшање митохондријалних функција, антиоксидативни и антиинфламаторни ефекти), ХБ/ХДАЦ/БДНФ/ПГЦ1- пут (побољшање митохондријалних функција; антиоксидативни и антиинфламаторни утицаји), ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ1- /УЦП1 и/или ХБ/ХЦАР2/АМПК/СИРТ3/ПГЦ1- /УЦП2 путеви (антиоксидативни и антиинфламаторни ефекти, побољшање митохондријалне функције) и модулаторни ефекти ХБ на неуротрансмисију (нпр. пуринергички, ГАБАергијски, допаминергички, норадренергички и глутаматергични системи), експресија гена (нпр. појачана ацетилација хистонских остатака преко ХБ/ХДАЦс, промоција ацетилације хистона и нехистона преко ХБ/ ХАТ и хидроксибутирилација хистона) и функције РНК (нпр. преко протеина који везују РНК) могу да се активирају током кетозе (Слика 2).

Сходно томе, кетоза изазвана ЕКСс (повећање нивоа ХБ у крви) може утицати на све горе поменуте (нпр., изазване мТОР-, АМПК- и СИРТс) низводне сигналне путеве и модулаторне ефекте, што може довести до стварања ефеката ублажавања (нпр. антиинфламаторни ефекти) на процесе везане за старење (обележја старења) (Слике 1 и 2).

Штавише, теоретски, модулација ових сигналних путева и ефеката генерисана ЕКС-ом може бити у стању да побољша симптоме и/или одложи развој знакова који нису повезани са старењем (као што су промене у активностима које се односе на хранљиве материје, скраћивање офтеломера, геномска нестабилност, епигенетска промене, митохондријалну дисфункцију, измењену међућелијску комуникацију, ћелијско старење, губитак протеостазе и исцрпљеност матичних ћелија), али и неуродегенеративне болести повезане са узрастом и продужавање животног века (преко повећаног нивоа ХБ-а и смањеног нивоа глукозе изазване промене у активности неколико сигналних путева ) (Слике 1 и 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com