Хипокампална неурогенеза одраслих у старењу и Алцхајмеровој болести, део 2

Утицај АД на неурогенезу одраслих код људи

Недавни радови сугеришу да је пад неурогенезе који се јавља у физиолошком старењу погоршан код неуродегенеративних болести, укључујући АД. Међутим, мали број раних студија дао је контрадикторне и збуњујуће резултате. Експерименти са изолованим НСЦ из здравог и АД постмортем ткива показали су смањену одрживост и прерано старење у АД ћелијама у поређењу са контролама (Ловелл ет ал., 2006). У складу са овим налазима, смањен је број прогениторних ћелија уочен у СВЗ пацијената са АД који су користили Мусхасхи као маркер, иако је број Нестин-позитивних матичних ћелија повећан у тој студији (Зиабрева ет ал., 2006). Друга рана студија је пријавила повећану неурогенезу у хипокампусу пацијената са АД на основу експресије ДЦКС, ПСА-НЦАМ и ТУЦ4 (фактор неурогене диференцијације). Предложено је да се неурогенеза појачано регулише у мозгу АД као компензациони механизам за допуну ћелија које су изгубљене дегенерацијом (Јин ет ал., 2004б). Иако су ове почетне студије предложиле промене у нишама НСЦ у АД, такође је вредно напоменути да је величина узорка била мала у оба случаја (7–14 погођених појединаца).

У новијем раду, преглед 45 пацијената са АД старости између 52 и 97 година у низу Браакових стадијума показао је смањен број незрелих неурона у свим фазама у поређењу са било којим здравим пацијентом. Имунохистохемија хипокампалног ткива показала је смањену густину ДЦКС и ДЦКС-позитивних ћелија заједно обележених са ПРОКС1, НЕУН, бИИИ-тубулином и калбиндином током прогресије болести, што указује на погоршање у целој линији (Морено-Јименез ет ал., 2019). Занимљиво је да је пад неурогенезе примећен чак и код појединаца у раним Брааковим стадијумима са ниским нивоом тау танглес или Аб плакова. У посебној студији, Тобин ет ал. (2019) користили су когнитивне перформансе као меру прогресије болести код пацијената са АД и особа са благим когнитивним оштећењем. Матичне ћелије и ДЦКС-позитивне ћелије у ДГ примећене су код пацијената старијих од 90 година, иако је укупан број смањен у односу на здраве особе. Важно је да ова студија показује корелацију између когнитивне функције и неурогенезе у окружењу болести. Остаје да се утврди у којој мери се механизми одговорни за смањену неурогенезу код пацијената са АД деле са појединцима који доживљавају здраво старење.

Кликните овде да сазнатекакви су ефекти Цистанцхеа

Коришћење модела миша за разумевање утицаја АД на неурогенезу одраслих

Животињски модели су суштински ресурс за разумевање механизама одговорних за неуродегенерацију. У области АД, неколико модела је генерисано на основу људских мутација и фенотипова у покушају да се рекапитулира болест, углавном код мишева. Иако постоји преко 100 мишјих модела АД, поље тек треба да пронађе онај који у потпуности рекапитулира напредовање АД (ЛаФерла и Греен, 2012). Ипак, ови сојеви су у одређеној мери били корисни за моделирање патологије АД и когнитивног пада. Популарни модели садрже комбинације мутација у АПП, ПС-1 и МАПТ. Овде расправљамо о недавним студијама које користе ове моделне системе да бисмо истражили како неурогенеза утиче на АД (Слика 2). Резиме студија неурогенезе спроведених у низу АД модела представљен је у табели 1.

Један од најчешће коришћених модела миша АД је миш ''3кТг''. Ови мишеви су трансгени модел који прекомерно изражава три гена који садрже мутације повезане са АД, по једну за АППсв, ПС-1 и МАПТ (Оддо ет ал., 2003). 3кТг мишеви развијају и тау заплете и Аб плакове и показују неуроинфламацију, акумулацију липида и когнитивни пад (Белфиоре ет ал., 2019; Хамилтон ет ал., 2015; Оддо ет ал., 2003). Хипокампални плакови, фосфориловани тау, неуроинфламација и когнитивни дефицити се јављају у доби од 6 месеци и напредују како мишеви старе до 20 месеци (Белфиоре ет ал., 2019). 3кТг мишеви показују јасна оштећења неурогенезе у СГЗ и СВЗ, али прецизно време дефекта варира од студије до студије (Хамилтон ет ал., 2010, 2015; Родригуез ет ал., 2008; Родрı´гуез ет ал., 2009. ). Упркос неким разликама између студија, неурогенеза је погођена у овом моделу са смањењем пролиферације НСЦ хипокампуса до 63 посто већ у доби од 4 месеца код женки, и малим капацитетом за формирање нових неурона до 12 месеци.

5кФАД модел миша је такође коришћен за истраживање ефекта патологије АД на неурогенезу. Ови мишеви имају пет одвојених ФАД алела: три АПП мутације и две ПС-1 мутације. Почевши од 2 месеца, 5кФАД мишеви имају смањену неурогенезу хипокампуса (експресија ДЦКС), а формирање нових неурона се скоро не може детектовати за 7 месеци (Моон ет ал., 2014). Ови подаци, заједно са недавним извештајем који показује да пролиферација НСЦ није погођена код 5кФАД мишева, сугеришу да се дефект неурогенезе јавља током диференцијације (Моон ет ал., 2014; Залетел ет ал., 2018). Без обзира на механизам који је одговоран, промена неурогенезе хипокампуса одраслих код 5кФАД мишева утиче на когнитивне функције. На пример, повећање неурогенезе само генетским или фармаколошким методама доводи до благог когнитивног побољшања, а повећање неурогенезе уз повећање нивоа неуротрофичних фактора из мозга, значајно спасава когнитивну дисфункцију (Цхои ет ал., 2018).

Јасно разумевање како АД утиче на неурогенезу у мишјим моделима АД ометају контрадикторни закључци различитих модела (Табела 1). На пример, док модели прекомерне експресије 3кТг, 5кФАД и неколико АПП имају јасне дефиците неурогенезе, повећана неурогенеза је примећена у АППсв трансгеном моделу (Јин ет ал., 2004а). ПС-1 модели прекомерне експресије и АПП/ПС-1 двоструки трансгени мишеви открили су и повећање и смањење неурогенезе у зависности од старости и стадијума прогресије болести (Цхеваллиер ет ал., 2005; Демарс ет ал., 2010. ; Соттхибундху ет ал., 2009; Зенг ет ал., 2016). Штавише, фаза у којој је неурогенеза погођена разликује се од студије до студије, при чему неки модели показују дефекте само у фази сазревања неурогенезе (Холландс ет ал., 2017). Ове разлике наглашавају изазове који су повезани са коришћењем модела миша да би се разумело како АД утиче на мозак и потребу за бољим моделским системима за проучавање болести.

Цистанцхе прах

Студије неурогенезе на мишјим моделима тауопатије пружају додатни увид у то како патологија АД утиче на неурогенезу. Иако МАПТ мутације нису посебно повезане са АД, тау замршености су кључно обележје болести, а код људи, број неурофибриларних чворова корелира са когнитивним падом и неуродегенерацијом боље од Аб плакова (Гианнакопоулос ет ал., 2003). Тау игра кључну улогу у неурогенези хипокампуса здраве одрасле особе. Како новорођени неурони у СГЗ сазревају, тау протеини олакшавају динамику микротубула потребну за раст аксона (Фустер-Матанзо ет ал., 2012). Аблација тау у хипокампусу одраслих узрокује значајно оштећење моторичке координације и просторне меморије (Велазкуез ет ал., 2018). Насупрот томе, хиперфосфорилација тау је повезана са когнитивним дефицитима и падом неурогенезе одраслих (Боекхоорн ет ал., 2006). Занимљиво је да је прекомерна експресија хуманог тау у ДГ интернеуронима нарушила неурогенезу хипокампуса код одраслих. Број НСЦ-а је остао константан, али прекомерна експресија тау-а је утицала на морфологију и транскрипционе профиле НСЦ-а и изазвала дезинхибицију ГАБАергичних инхибиторних интернеурона. Важно је да овај рад сугерише да агонисти ГАБА могу бити потенцијални терапеутици за решавање дефеката неурогенезе хипокампуса код одраслих у АД (Зхенг ет ал., 2020). Неколико студија које су посебно испитивале неурогенезу у контексту тауопатија или измењене тау фосфорилације откриле су дефекте у пролиферацији НСЦ и сазревању неурона (Комуро ет ал., 2015; Ллоренс-Мартин ет ал., 2011, 2013). Заједно, ове студије указују на то да хиперфосфориловани тау може утицати на неурогенезу хипокампуса одраслих независно од Аб патологије.

Побољшање неурогенезе кроз промене животне средине код здравих и АД мишева

Когнитивне користи повезане са ЕЕ и добровољним вежбањем су познате деценијама (Јонес анд Смитх, 1980; ван Прааг ет ал., 2005). Студије ЕЕ типично пореде животиње смештене у обогаћеном окружењу (нпр. различити предмети, а често и са точком за трчање) са животињама у стандардном смештају (Слатер и Цао, 2015). Неколико студија које користе моделе АД код глодара показују да ЕЕ и вежбање доводе до повећане неурогенезе и побољшања перформанси у задацима просторне меморије (Ким ет ал., 2019; Сун ет ал., 2018; Валеро ет ал., 2011). У неким студијама примећено је смањење амилоидне и/или тау патологије (Ху ет ал., 2010). Докази сугеришу да ЕЕ резултира не само повећаном пролиферацијом прогенитора већ и повећаним преживљавањем и диференцијацијом, као и променама у дендритској арборизацији (Мироцхниц ет ал., 2009; Валеро ет ал., 2011). Посебно, неке студије на мишевима показују ограничен или никакав ефекат након ЕЕ (Цотел ет ал., 2012). Иако је ових извештаја релативно мало, они наглашавају сложеност интеракција гена и окружења које могу бити јединствене за сваки модел и ЕЕ метод (Кемперманн ет ал., 2018). На пример, трајање ЕЕ интервенције је променљиво и чини се да дужина интервенције утиче на степен у коме се ефекат одржава (Родригуез и Веркхратски, 2011; Валеро ет ал., 2011).

Утицај упале на неурогенезу у АД

Цистанцхе пилуле

Имунске ћелије у мозгу (нпр. микроглија) доприносе укупној патологији АД, а запаљење је главна карактеристика болести (Итагаки ет ал., 1989). У здравом мозгу, микроглија остаје у „мирујућем“, стационарном стању, али се активира као одговор на повреду или болест. У АД, микроглија се регрутује на место амилоидних плакова, укључујући хипокампус. Укупна улога упале у АД је ван оквира ове расправе и недавно је прегледана на другим местима (Киннеи ет ал., 2018). У контексту неурогенезе, студије указују на то да запаљење може имати различите ефекте у зависности од трајања и интензитета микроглијалне активације (Руссо ет ал., 2011). Студије на глодарима показују да повећана активност микроглије и упала, као што се дешава код АД, корелира са падом пролиферације НСЦ и сазревањем неурона (Аппел ет ал., 2018; Моње ет ал., 2003). Штавише, акутна прекомерна експресија антиинфламаторног цитокина интерлеукина-10 код АПП/ПС-1 мишева значајно побољшава когнитивне функције и спасава дефекте пролиферације и неурогенезе (Кииота ет ал., 2012). Иако је потребно више истраживања, ефикасни третмани за АД могу комбиновати приступе који циљају на патологију Аб и тау, као и на упалу и активност микроглије (Киннеи ет ал., 2018).

Будући рад

Тренутно постоји хитна потреба за бољим разумевањем утицаја на неурогенезу у контексту старења и неуродегенерације. Ову област ометају технолошка и методолошка ограничења, као и недостаци постојећих животињских модела. Концептуално, напредак је успорен ограниченим разумевањем динамике хипокампалне неурогенезе код људи и патологије и прогресије АД. Будући рад би требало да узме у обзир недавна достигнућа у методама руковања и анализе људског ткива, нове моделе миша (нпр. АПП-НЛФ мишеви) (Саито ет ал., 2014) и генетски разнолике сојеве мишева (Неунер ет ал. ., 2019; Онос ет ал., 2019). Нови приступи, у комбинацији са континуираним напретком у нашем разумевању неурогенезе одраслих код људи, неопходни су да би се разјаснили механизми одговорни за дефектну неурогенезу у остарелом и болесном мозгу. Дугорочно, ово знање може бити кључно за борбу против разорних болести, као што су АД и друге деменције.

Цистанцхе Тубулоса

Како екстракт Цистанцхеа може помоћи у побољшању Алцхајмерове болести код старијих особа?

Цистанцхе је биљка која се традиционално користи у кинеској медицини због своје способности да побољша когнитивне функције и памћење. Недавно су студије показале да Цистанцхе такође може помоћи у побољшању Алцхајмерове болести код старијих особа. Алцхајмерова болест је неуродегенеративни поремећај који погађа старије особе, изазивајући губитак памћења, когнитивни пад и губитак функционалних способности.

Показало се да активна једињења у Цистанцхе-у повећавају проток крви у мозгу и појачавају ослобађање ацетилхолина, неуротрансмитера који је неопходан за памћење и учење. Ово помаже да се побољшају когнитивне функције и памћење код особа са Алцхајмеровом болешћу. Поред тога, показало се да Цистанцхе има антиинфламаторна својства, која могу помоћи у смањењу упале у мозгу која је често повезана са Алцхајмеровом болешћу.

Цистанцхе је такође богат антиоксидансима, који могу помоћи у заштити можданих ћелија од оксидативног оштећења, кључног фактора у развоју Алцхајмерове болести. Штавише, показало се да Цистанцхе подржава раст и поправку нервних ћелија, што може помоћи у побољшању когнитивних функција и памћења код особа са Алцхајмеровом болешћу.

У закључку, Цистанцхе има потенцијал да буде вредан природни додатак у лечењу и превенцији Алцхајмерове болести. Његова способност да побољша когнитивне функције, смањи упалу, заштити мождане ћелије од оксидативног оштећења и промовише раст и поправку нервних ћелија чини га обећавајућом опцијом за појединце који желе да подрже здравље свог мозга.

Келсеи Р. Бабцоцк, 1 Јохн С. Паге,2,3 Јустин Р. Фаллон,3,4,5 и Асхлеи Е. Вебб4,5,6,7,

1. Дипломски програм неурологије, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

2. Варрен Алперт Медицал Сцхоол оф Бровн Университи, Провиденце, РИ 02912, САД

3. Одељење за неуронауку, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

4. Царнеи Институте фор Браин Сциенце, Бровн Университи, Провиденце, РИ 02912, САД

5. Центар за транслациону неуронауку, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

6. Одељење за молекуларну биологију, биологију ћелије и биохемију, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

7. Центар за биологију старења, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД