Хипокампална неурогенеза одраслих у старењу и Алцхајмеровој болести, део 1

Апстрактан

Когнитивни дефицити повезани са Алцхајмеровом болешћу (АД) озбиљно утичу на свакодневни живот милиона погођених појединаца. Прогресивно оштећење памћења код пацијената са АД је повезано са дегенерацијом хипокампуса. Зупчасти гирус хипокампуса, регион критичан за учење и функције памћења, место је неурогенезе одраслих код сисара. Недавни докази код људи указују на то да хипокампална неурогенеза вероватно траје током живота, али опада са годинама и да је упадљиво оштећена у АД. Наше разумевање о томе како неурогенеза подржава учење и памћење код здравих одраслих људи тек почиње да се појављује. Степен у коме смањена неурогенеза доприноси когнитивном паду у старењу и АД остаје слабо схваћен. Међутим, студије на моделима АД глодара и других неуродегенеративних болести повећавају могућност да циљање неурогенезе може побољшати когнитивну дисфункцију у АД. Овде разматрамо недавни напредак у разумевању утицаја на неурогенезу одраслих у контексту старења и АД.

Кључне речи

Алцхајмерова болест; Хипокампална неурогенеза одраслих; Неурогенеза у здравом старењу; АД и неурогена ниша;Цистанцхеови ефекти.

Кликните овде да купитеЦистанцхе пилуле

Увод

Алцхајмерова болест (АД) је исцрпљујућа, немилосрдно прогресивна неуродегенеративна болест која погађа милионе људи широм света. Појединци који пате од АД развијају оштећења памћења која озбиљно утичу на свакодневни живот. Енторхинални кортекс и хипокампус играју кључну улогу у етиологији АД (Браак и Браак, 1991; Тхомпсон ет ал., 2003). Хистолошке и сликовне студије показују да је енторхинални кортекс захваћен рано у АД (Го´мез-Исла ет ал., 1996), након чега следи ширење на хипокампус и церебрални кортекс (Браак ет ал., 2006). Поред дегенерације, АД карактерише накупљање патолошких структура, укључујући екстрацелуларне плакове који се састоје од бета амилоида (Аб), производа цепања амилоидног прекурсора протеина (АПП), и интрацелуларних чворова који садрже хиперфосфориловани тау. Присуство плакова и чворова у хипокампусу је у снажној корелацији са когнитивним падом (Наслунд ет ал., 2000). Међутим, додатне карактеристике хипокампуса ће вероватно бити важне за разумевање когнитивног пада у АД и за развој нових третмана. За разлику од већине региона мозга одраслих сисара, хипокампус садржи неуралне матичне ћелије (НСЦ) које могу да генеришу нове неуроне, процес који се назива неурогенеза. Ипак, наше разумевање о томе како је неурогенеза хипокампуса поремећена у АД или чак у здравом старењу тек почиње да се појављује. Овде разматрамо недавни напредак у разумевању утицаја на неурогенезу хипокампуса одраслих у контексту старења и АД.

Хипокампална неурогенеза одраслих

Неурогенеза одраслих код глодара и нељудских примата је детаљно истраживана деценијама (Алтман и Дас, 1965; Гоулд ет ал., 1999), са неколико студија које су утврдиле степен до којег се доживотна неурогенеза јавља код људи (Болдрини ет ал., 2018; Ерикссон ет ал., 1998; Ернст ет ал., 2014; Јоханссон ет ал., 1999а, 1999б; Кнотх ет ал., 2010; Морено-Јименез ет ал., 2019; Спалдинг ет ал., 2013; ал., 2019). НСЦ хипокампуса у субгрануларној зони (СГЗ) првенствено генеришу неуроне зупчасте грануле, који су ексцитаторни неурони који чине највећи део дентатног гируса (ДГ) (Слика 1). Функционално, ДГ прима инпут од енторхиналног кортекса, шаљући информације кроз трисинаптичко коло до ЦА3 и ЦА1, играјући тако критичну улогу у учењу и памћењу. Овде разматрамо динамику неурогенезе одраслих код ДГ глодара и доказе за неурогенезу у овој области код људи.

Неурогенеза одраслих код глодара

Већина нашег знања о неурогенези хипокампуса одраслих потиче од рада на глодарима. Рани експерименти на пацовима који су користили тимидин-Х3 идентификовали су формирање нових неурона гранула код одраслих ДГ (Алтман и Дас, 1965; Цамерон ет ал., 1993). Касније студије су комбиновале инкорпорацију аналога тимидина са маркером зрелих неурона (НеуН), додатно потврђујући да се НСЦ деле и могу да се диференцирају у неуроне зрелих гранула у СГЗ ДГ (Кухн ет ал., 1996). Користећи сличне методологије, други су пронашли доказе доживотне неурогенезе у субвентрикуларној зони (СВЗ) латералних комора (Лускин, 1993). Блокирање континуираног формирања нових неурона ремети когнитивне перформансе, што указује да је неурогенеза одраслих критична компонента кола хипокампуса (Имаиосхи ет ал., 2008). Неколико студија даље подржава ову идеју и показује да неурогенеза хипокампуса одраслих генерише неуроне који су важни за учење и памћење, као и за емоционалну регулацију (Сахаи ет ал., 2011; Схорс ет ал., 2001). Нарочито, неурогенеза одраслих је регулисана еколошким и бихевиоралним знацима. Познато је да вежбање и обогаћивање животне средине (ЕЕ) повећавају неурогенезу и когнитивне перформансе код здравих глодара. Поред тога, обука о задацима учења и памћења зависних од хипокампуса доводи до значајног повећања преживљавања нових ћелија гранула у ДГ (Аимоне ет ал., 2006; ван Прааг ет ал., 2005). Насупрот томе, стрес, старење и неуродегенерација су моћни негативни регулатори неурогенезе одраслих (Гоулд и Танапат, 1999; Кухн ет ал., 1996).

Већина НСЦ у мозгу одраслих је у стању мировања и не размножава се активно. Мирни НСЦ се могу активирати и поделити да би генерисали ћерке ћелије које се или враћају у мировање (самообнављање) или се диференцирају у неуроне или глију (Цодега ет ал., 2014). Код мишева, процес неурогенезе се одвија током отприлике 7 недеља и може се поделити у четири фазе: (1) активација прекурсора ћелија, (2) рано преживљавање, (3) рано постмитотично сазревање и (4) касно сазревање (Амброгини ет. ал., 2004; Кемперманн ет ал., 2015) (Слика 1). Током фазе прекурсора, мирни НСЦ-ови слични астроцитима се активирају и или се деле симетрично да би генерисали нове НСЦ или асиметрично да би генерисали прогенитор и НСЦ (Бонд ет ал., 2015). НСЦ се могу самообнављати, док прогениторне ћелије имају ограничен пролиферативни капацитет и могу се диференцирати у неуроне или глију. Новогенерисани неуробласти, прогенитори са неуронском судбином, примају ГАБАергички улаз и развијају се у незреле неуроне (Тозука ет ал., 2005). Током ране фазе преживљавања, до 50 процената ћелија се елиминише апоптозом, смањујући број новогенерисаних неурона (Даиер ет ал., 2003). Нови неурони који преживе дуже од 2 недеље мигрирају у слој ћелија гранула (ГЦЛ), почињу да развијају аксоне и дендрите и на крају се интегришу у хипокампалну мрежу (Кемперманн ет ал., 2003). Фаза раног постмитотског сазревања укључује елонгацију аксона, формирање дендритичне кичме и формирање синапсе (Сун ет ал., 2013), што је у великој мери регулисано мрежном активношћу, као што су ГАБАергични улази (Пиатти ет ал., 2011). Коначно, касну фазу сазревања карактерише прелазак са експресије калретинина на експресију калбиндина и развој електрофизиолошких потписа старијих ћелија гранула (Амброгини ет ал., 2004; Брандт ет ал., 2003). Током овог времена, нови неурони формирају глутаматергичне синапсе и улазе у критични период са смањеним прагом за дуготрајну потенцирање у поређењу са неуронима новорођенчета. Ове промене су важне за преживљавање ћелија, посредовање у синаптичкој пластичности и кодирање меморије (Аимоне ет ал., 2006; Сцхмидт-Хиебер ет ал., 2004).

Процес неурогенезе се одвија у специјализованој ниши која укључује карактеристичне компоненте екстрацелуларног матрикса, различите структуре васкулатуре и мноштво секретираних фактора. Док је потпун опис архитектуре нише и њеног утицаја на неурогенезу ван оквира овог прегледа (видети Бонд ет ал., 2015), та ниша је критична за подршку здравој неурогенези. Поремећаји неурогене нише могу довести до оштећења учења и памћења, док подмлађивање старе нише може спасити спознају (Наварро Негредо ет ал., 2020).

Цистанцхе суплементи

Неурогенеза у мозгу одраслог човека

За процену пролиферације и неурогенезе у мозгу одраслог човека коришћене су три независне методе: уградња бромодеоксиуридина (БрдУ), имунохистохемија са маркерима за незреле неуроне и мерење ДНК радиоактивног угљеника{0}} (Болдрини ет ал., 2018; Ерикссон ет. 1998; Ернст ет ал., 2014; Кнотх ет ал., 2010; Морено-Јименез и сарадници, 2019; Сорреллс ет ал., 2018; Спалдинг ет ал., 2013). Први докази за неурогенезу одраслих код људи дошли су из студије Ериксона ет ал. (1998) у коме је уградња тимидинског аналога БрдУ коришћена за идентификацију пролиферирајућих ћелија у мозгу. БрдУ-позитивне ћелије које ко-експримирају неуронске маркере примећене су и у ГЦЛ-у ДГ-а и у СВЗ-у. Од тог почетног извештаја, неколико студија је пријавило неурогенезу одраслих код људи (Болдрини ет ал., 2018; Ернст ет ал., 2014; Јоханссон ет ал., 1999а, 1999б; Кнотх ет ал., 2010; Морено-Јименез ет ал. , 2019; Спалдинг ет ал., 2013). Историјски гледано, апсолутни ниво формирања нових неурона код људи је било тешко квантификовати, а било је и контроверзи око величине неурогенезе постнатално. Једна процена на основу података о инкорпорацији угљеника{20}} указује да се континуирана неурогенеза хипокампуса одраслих дешава са процењеном годишњом стопом обрта од 1,75 процената у овом региону (Спалдинг ет ал., 2013).

Међутим, треба напоменути да неке студије нису успеле да открију значајну генерацију нових неурона након развоја код људи (Циприани ет ал., 2018; Санаи ет ал., 2011; Сорреллс ет ал., 2018). Иако додатни фактори могу играти улогу, немогућност откривања нових неурона у мозгу одрасле особе може бити последица различитих метода фиксације ткива и недоследности у условима дуготрајног складиштења узорака аутопсије. Недавна студија бавила се овим основним техничким питањима, која могу бити посебно важна за откривање незрелог неуронског маркера ДЦКС (Флор-Гарциа ет ал., 2020). Овај рад, заједно са недавним напретком у развоју иновативних технологија, као што је једноћелијска геномика, утире пут будућим студијама како би се прецизно утврдило у којој мери се неурогенеза одраслих јавља код здравих и болесних особа.

Неурогенеза у здравом старењу

Добро је документовано да неурогенеза одраслих опада у физиолошком старењу код сисара. Код глодара, неурогенеза се значајно смањује са узрастом у нишама СВЗ и ДГ, са озбиљним губитком пролиферације за 20–24 месеца (Енвере ет ал., 2004; Кемперманн ет ал., 1998). Ране студије које су користиле инкорпорацију БрдУ код пацова пријавиле су значајно смањену пролиферацију прогенитора у остарјелом хипокампусу, чак 10 процената нивоа одраслих, што је резултирало смањеном генерацијом нових ћелија гранула. Такође је примећено да се релативна пропорција вожње бициклом до мирних НСЦ-а мења током старења, са мање НСЦ-а у стању активног деле (Дı´аз-Морено ет ал., 2018; Каламакис ет ал., 2019). Штавише, укупан скуп НСЦ-а ће вероватно бити исцрпљен и однос симетричних и асиметричних ћелијских деоба постаје искривљен (Енцинас ет ал., 2011; Мооре ет ал., 2015). Даља истраживања су потврдила да постоји смањење неурогенезе до старости од 6 месеци код миша, што је у корелацији са падом когнитивних и сензорних функција (Имаиосхи ет ал., 2008; Кемперманн ет ал., 1997).

И унутрашњи фактори и фактори околине утичу на неурогенезу сисара, укључујући и старе животиње. На пример, добровољно вежбање може да спасе дефекте неурогенезе везане за узраст (ван Прааг ет ал., 2005). Студије парабиозе су откриле да присуство системске упале у старијој средини омета неурогенезу. Насупрот томе, када су старе животиње изложене систематском окружењу млађих животиња кроз парабиозу, неурогенеза и когнитивне перформансе се повећавају (Вилледа ет ал., 2014). Поред тога, потребна је високо интегрисана мрежа сигнала за одржавање здраве доживотне неурогенезе, а промене ових сигналних путева током старења су повезане са падом неурогенезе (нпр. БМП, Нотцх, Внт, ЕГФ и ИГФ). Неколико интринзичних ћелијских промена повезаних са узрастом утиче на неурогенезу код старијих животиња, укључујући транскрипционе, метаболичке, протеостазне и епигенетске промене (за детаљан преглед видети Аудессе и Вебб, 2020). На пример, главна карактеристика НСЦ-а повезана са узрастом је погоршање контроле квалитета протеина, укључујући функцију аутофагије-лизозома, активност пратиоца и укупну обраду агрегата. Сви ови процеси се мењају са старењем НСЦ (Аудессе ет ал., 2019; Лееман ет ал., 2018; Мооре ет ал., 2015; Вонк ет ал., 2020).

Цистанцхе тубулоса

Старење и људска неурогенеза

Слично као код глодара, постоје докази који указују на пад неурогенезе хипокампуса током старења код људи. Морено-Хименез и др. (2019) квантификовали су ДЦКС-позитивне незреле неуроне код 13 здравих пацијената без уочљивих неуролошких болести, старости 43 и 87 година. ДЦКС-позитивне ћелије су идентификоване код сваког од 13 пацијената, при чему се проценат ДЦКС-позитивних ћелија у ДГ смањује са годинама. Додатни маркери прогресивних стадијума неуронске диференцијације (нпр. ПРОКС1, ПСАНЦАМ, НЕУН и бИИИ-тубулин) су показали дефектно сазревање ДЦКС-позитивних ћелија код пацијената са АД. Ови маркери, као и познати маркери сазревања, као што су протеини који везују калцијум калретинин (рани незрели неурони) и калбиндин (касно сазревање), биће корисни у будућим студијама како би се у потпуности сецирала динамика дефектне неурогенезе код старијих особа ( Морено-Хименез и др. 2019). Друга студија која је анализирала хипокампално мождано ткиво од 28 људских субјеката старости између 14 и 79 година закључила је да неурогенеза опстаје у остарјелом мозгу, али да је број неуралних прогенитора и незрелих неурона у ДГ младих и старих пацијената остао сличан. У остарелом ткиву, међутим, било је мање ангиогенезе, неуропластичности и мањег мирног базена у предњем ДГ у поређењу са младим ткивом (Болдрини ет ал., 2018). Стога је у овим студијама пријављено да неурогенеза одраслих траје током одраслог доба код људи и да се смањује са годинама. Остаје нејасно у којој мери су механизми одговорни за овај пад еволутивно очувани. Док проучавање неурогенезе одраслих код људи остаје изазовно због ограниченог приступа НСЦ одраслих људи, недавне технологије, као што су једноћелијска геномика и ћелијско репрограмирање, помоћи ће да се попуни овај важан јаз у нашем разумевању неурогенезе одраслих.

АД и неурогене нише

Симптоми АД укључују прогресивни губитак памћења и озбиљне когнитивне дефиците. Пацијенти са АД подлежу значајном губитку неурона и синаптичких веза, укључујући у енторхиналном кортексу и хипокампусу (Браак ет ал., 2006). Значајно је да енторхинални кортекс даје главни улаз ћелијама зубних гранула, укључујући оне рођене у одраслом добу. Присуство екстрацелуларних плакова и интрацелуларних неурофибриларних чворова се сматрају кључним обележјима АД код пацијената.

Постоје две главне класе АД, ретка породична АД (ФАД) и веома распрострањена спорадична АД (САД). ФАД је повезан са мутацијама у генима АПП, пресенилин-1 (ПС-1) и ПС-2 и патологијом која се обично развија између 50 и 60 година (Сцхеунер ет ал. , 1996). САД се обично јавља касније од ФАД-а и често је повезан са специфичним алелом АПОЕ гена (Цордер ет ал., 1993). Важно је да у обе класе АД, пацијенти показују плакове, замршеност и ослабљујућу когнитивну дисфункцију.

Плакови и чворови присутни у АД садрже екстрацелуларне Аб агрегате и неурофибриларни, погрешно савијени тау протеин, респективно. Аб плакови се генерално формирају рано у прогресији болести, пре него што су когнитивни симптоми приметни (Гленнер и Вонг, 1984). Овај налаз је покренуо „амилоидну хипотезу“, што је идеја да су производи цепања АПП, као што је Аб42, основни узрок АД, што на крају доводи до синаптичке дисфункције, глиозе, губитка неурона и тау патологије (Харди, 2009.) . АПП се цепа ензимом бета-секретазе на Н крају и гама-секретазом на Ц-терминалном крају. Цепањем гама-секретазом настају Аб протеини различите дужине, Аб40 и Аб42 (Ецкман и Ецкман, 2007). Нивои Аб42 су повећани у АД и већа је вероватноћа да ће Аб42 од Аб40 таложити и формирати агрегате (Вассар и Цитрон, 2000). Многе мутације повезане са раним почетком ФАД утичу на цепање АПП тако да постоји више Аб42 него Аб40 генерисаног и присутног у АД мозгу (Сцхеунер ет ал., 1996). Докази сугеришу да таложење Аб игра улогу у патологији АД (Харди и Селкое, 2002); међутим, терапеутски приступи који циљају на таложење амилоида и процесе цепања нису успели да ублаже симптоме болести у клиничким испитивањима (Панза ет ал., 2019). Стога, остаје питање да ли је таложење Аб узрочно.

Цистанцхе користи

У скорије време, предложене су алтернативне хипотезе механизму за узрочност АД заснованом на амилоиду. Према „тау хипотези“, хиперфосфорилација протеина тау повезаног са микротубулама (МАПТ) узрокује АД кроз формирање неурофибриларних запетљака. Сматра се да нагомилавање тау заплета ремети критичне ћелијске процесе, као што је транспорт протеина, што на крају доводи до неуронске дисфункције и смрти (Ебнетх ет ал., 1998; Симиц ет ал., 2016). Иако је очигледно да су и Аб плакови и тау заплети присутни у мозгу АД, остаје нејасно како ова два обележја интерагују и доприносе патогенези АД. Штавише, недавне студије на терену имплицирају трајну упалу, оксидативни стрес и микроглијалну активност као доприносе болести (Хуанг ет ал., 2016; Суддутх ет ал., 2013). Други механизми који доприносе и даље се појављују, укључујући дегенерацију узроковану интеракцијама између амилоидних пептида и макромолекула у хипокампалној ниши (нпр. палмитинска киселина, метали) која може изазвати ретроградну дегенерацију у енторхиналном кортексу (Иоунг, 2020). Будуће студије су неопходне да би се у потпуности истражиле ове хипотезе и њихов дугорочни утицај на прогресију болести.

Келсеи Р. Бабцоцк, 1 Јохн С. Паге,2,3 Јустин Р. Фаллон,3,4,5 и Асхлеи Е. Вебб4,5,6,7,

1. Дипломски програм неурологије, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

2. Варрен Алперт Медицал Сцхоол оф Бровн Университи, Провиденце, РИ 02912, САД

3. Одељење за неуронауку, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

4. Царнеи Институте фор Браин Сциенце, Бровн Университи, Провиденце, РИ 02912, САД

5. Центар за транслациону неуронауку, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

6. Одељење за молекуларну биологију, биологију ћелије и биохемију, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД

7. Центар за биологију старења, Универзитет Браун, Провиденс, РИ 02912, САД