Против старења: сенолитика или геростатика (неконвенционалан поглед)

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

АПСТРАКТАН

Аналитика је у основи лекови против рака, пренамењени да селективно убијају старе ћелије. Још је теже селективно убити старе ћелије него убити ћелије рака. На основу лекција из терапије рака, овде предлажем како искористити зависност од онкогена и комбиновати лекове да би се постигла селективност. Међутим, чак и ако се развију селективне сенолитичке комбинације, мало је доказа да је неколико старих ћелија одговорно за старење организма. Такође расправљам о гиростатицима, као што су рапамицин и други рапалози, пан-мТОР инхибитори и двоструки ПИ3К/мТОР инхибитори, који инхибирају путеве који подстичу раст и старење. За разлику од аналитике, гиростатик не убија ћелије већ успорава ћелијску сероконверзију до старења. Бројне студије су показале да инхибиција мТОР путева на било који начин (генетски, фармаколошки и дијететски) продужава животни век. Тренутно су само две студије показале да сенолитици (фисетин и комбинација дасатиниба плус кверцетин) продужавају животни век код мишева. Ова аналитика мало инхибира мТОР пут. Стога се продужење живота овим аналитицима може објаснити њиховим благим (жиростатичким) ефектима сличним рапамицину.

УВОД

Зачињене речима као што су „настајуће“ и „обећавајуће“[1-4], бројне одличне критике о аналитици могу се пријатељски пародирати у једној реченици:·Нове обећавајуће стратегије за борбу против разорних болести брзо се појављују, подстичу нове наде и обећавају здравији животни век са потенцијалним предностима за победу у рату против старења коришћењем ксеноморфних и обећавајућих сенолитика.

Кликните овде да бисте сазнали више

Упркос овим обећањима, само две студије су показале продужење животног века сенолитицима код сисара. Наиме, фисетин је продужио животни век у малој студији на мишевима[5]. Комбинација дасатиниба плус кверцетина (Д плус К) повећала је средњи животни век са 937 дана на 996 дана (за 6,3 процента) код мишева (видети слику 6И у реф. [6]). Као што ћемо дискутовати, ово скромно повећање животног века може се објаснити не само убијањем старих ћелија, већ и ефектима ван циља, као што је инхибиција мТОР. Ове аналитике су доступне за људску употребу и, из разлога о којима се говори на другом месту [7], могу се користити за продужење живота код људи без потребе за доживотним клиничким испитивањима.

Аналитика

Термин аналитика, лекови који селективно убијају старе ћелије, увели су Киркланд и Тхкониа 2015. године [8]. Аналитика мора да продужи њихов животни век тако што ће убити старе ћелије, а не механизмима ван циља [8]. Киркланд и сарадници су покушали да развију аналитику користећи биоинформатику праћену скринингом на сиРНА које убијају старе ћелије, након чега је следио скрининг потенцијалних лекова који могу да циљају ове путеве [8]. Претпоставили су да старе ћелије могу бити селективно циљане, јер изражавају путеве за преживљавање, чинећи их отпорним на смрт [8-10]. Иако изгледа парадоксално убијати ћелије, јер су оне отпорне на убијање, постоји релевантна аналогија у онкологији позната као зависност од онкогена.

Раскршће онкологије и геронауке

Област сенолитике налази се на раскрсници две дисциплине: онкологије и геронтологије.екстракт цистанцхе тубулосаРазвој лекова који селективно убијају старе ћелије је задатак сличан онкологији. Сви потенцијални сенолитици су или одобрени за терапију рака (дасатиниб, венетоклакс) или експерименталне лекове против рака (фисетин и кверцетин), укључујући лекове који нису успели (инхибитор Хсп-90 гелданамицин). Али да ли је убијање старих ћелија циљ терапије против старења, то је област геронтологије.

Лекције из терапије рака

Када би се ћелије рака могле селективно убијати без убијања нормалних ћелија, онда би рак био излечив. Скоро један век, милиони научника широм света радили су на леку за рак, трошећи стотине милијарди долара на истраживање. Ипак, најчешћи карциноми остају неизлечиви хемотерапијом. Тако да, сходно томе, не можемо очекивати чуда од аналитике за тако кратко време. Нарочито имајући у виду да је ћелија рака лакша мета од старе ћелије. У терапији рака, одређена селективност се може постићи циљањем пролиферације ћелија. На пример, лекови активни у микротубулама као што су паклитаксел и винбластин убијају ћелије које улазе у митозу. Али циљање на пролиферацију се не може искористити за убијање старих ћелија.

Други начин да се постигне селективност у терапији рака је циљање на ткиво порекла рака [11]. На пример, циљање на све ћелије простате (нормалне и канцерогене) депривацијом анти-андрогена или епителне ћелије дојке анти-естрогенима. Овај приступ није применљив на терапију против старења.

Трећи приступ је циљање на онкогене који подржавају опстанак ћелија рака. На пример, онкопротеин Бцр-Абл, анти-апоптотичка киназа, покреће хроничну мијелогену леукемију [12]. Дасатиниб, инхибитор Бцр-Абл, одобрен је за лечење леукемија изазваних БЦР-АБЛ [13].

Зависност од онкогена и одговарајући циљеви (технички опис)

Инхибитори Бцр-Абл(иматиниба и дасатиниба) индукују апоптозу у ћелијама које експримирају Бцр-Абл[12]. Парадокс је да Бцр-Абл није неопходан за опстанак ћелија ако га ћелије немају, али постаје неопходан ако га ћелије имају. Нормално, ниједна ћелија нема Бцр-Абл. На пример, ћелије леукемије ХЛ60 немају и не требају Бцр-Абл. Инхибитори Бцр-Абл немају ефекта на ХЛ60 ћелије[14]. Али када се ћелије ХЛ60 трансфектују са Бцр-Абл, оне постају зависне од Бцр-Абл. Инхибитори Бцр-Абл индукују апоптозу у БЦР-Абл-трансфектованим ХЛ60 ћелијама, док немају ефекта на родитељске ХЛ60 ћелије [14]. А ово је још више изненађујуће јер Бцр-Абл чини ХЛ60 отпорним на стандардну хемотерапију. Зависност од онкогена може се објаснити моделом бране[15]. Пошто Бцр-Абл блокира апоптотичку каскаду, други механизам за преживљавање (на пример, Бцл-2) може постати неопходан. Конкретно, док родитељске ћелије ХЛ60 експримирају високе нивое Бцл-2, ћелије које експримирају Бцр-Абл немају Бцл-2 [16]. Због губитка Бцл-2, каспаза-9 се активира (слика 2 у реф. [17]). Међутим, ова активација не изазива апоптозу због бране Бцр-Абл. Када је Бцр-Абл брана инактивирана дасатинибом или деградирана гелданамицином, тада се ток прелива, убијајући ћелију [15]. Комбиновано циљање БЦЛ-2 и БЦР-АБЛ искорењује матичне ћелије хроничне мијелоичне леукемије [18].

Цистанцхе може против старења

Приметно је да су ови лекови против рака развијени за канцере зависне од онкогена поново откривени као аналитика: инхибитор Бцр-Абл киназе дасатиниб, Бцл-2/БцлкЛ инхибитори Венетоцлак(АБТ-199) и Навитоцлак (АБТ-263) и Хсп-90 инхибитори (гелданамицин).

Друга страна истог новчића је синтетичка смртност [19, 20]. Године 1997. синтетичка смртност је дефинисана као стање када је „губитак било ког од два гена одржив за ћелију, али је истовремена инактивација оба гена смртоносна“[21]. Другим речима, губитак једне мете чини ћелије осетљивим на инхибицију њихове одговарајуће мете.

Хајдемо још један корак даље: комбинације усмерене на обе мете (Слика 1). Одговарајуће комбинације лекова могу селективно да убију ћелије са познатим генетским/епигенетским пореклом док поштеде друге ћелије [22,23]. Раније сам расправљао о комбинацијама против рака [23, 24]. И то је

невероватно да је од два сенолитичка модалитета који продужавају животни век код мишева, један емпиријска комбинација лекова. Такође, невероватно, један лек у овој комбинацији је Бцр-Абл инхибитор који се користи за леукемије зависне од онкогена. Следећи корак би био дизајнирање комбинација заснованих на механизмима усмерених ка подударним и добро дефинисаним циљевима.

Аналитика: од онкологије назад до геронтологије

Главни проблем у терапији рака је како селективно убити ћелије. Сенолитици се суочавају са сличним проблемом. Венетоцлак(АБТ-199) и Навитоцлак(АБТ-263), инхибитори Бцл-2 и Бцл-кл, одобрени су као лекови против леукемије [25]. Ови лекови имају озбиљне нежељене ефекте због оштећења неутрофила и крвних плочица. Инхибитори ХСП-90 (нпр. гелданамицин), који циљају на зависност од више онкогена[14, 26], тестирани су за лечење канцера, али нису били одобрени због своје токсичности чак и при повременим дозама типичним за терапију рака.

Али токсичност није једини проблем. У онкологији, ћелија рака је неоспорна мета, која мора бити убијена или барем трајно ухапшена. Али да ли је стара ћелија права мета за успоравање старења организма?[27,28]. Да ли старе ћелије подстичу старење или су само маркери старења? Да ли је могуће убити старе ћелије уместо да их подмлађујемо? И још фундаменталнија питања: Шта је ћелијско старење? Да ли је то губитак функције? Ако јесте, зашто смо онда одлучили да додатно смањимо њихово функционисање убијањем ових ћелија? Или насупрот томе, да ли је старење хиперфункција, као што је секреторни фенотип повезан са старењем (САСП), у ком случају има смисла убити ове ћелије? Да ли је старење узроковано оштећењем? И ако јесте, неки аналитици су штетни лекови и могу сами да изазову старење [29]. Или старење није функционални пад због акумулације молекуларног оштећења? Шта онда узрокује ћелијско старење и старење организма?

Старење у ћелијској култури

Програм ћелијског старења се састоји од два корака: заустављања ћелијског циклуса праћеног ергогеном конверзијом из првобитно реверзибилног заустављања у старење (сероконверзија)[30,31]. Заустављање ћелијског циклуса може бити изазвано разним средствима: лековима који оштећују ДНК и лековима против рака, скраћивањем теломера, хиперактивацијом онкогених путева (Рас, Раф, Акт) и ектопичном експресијом п21 и п16. У свим овим случајевима, хапшење је на крају посредовано п21 и пл6, који инхибирају ЦДК [30,31].

Када се ћелијски циклус заустави од стране пл6 или п21, онда путеви који подстичу раст као што су мТОР и МАПК претварају ово заустављање у иреверзибилно старење (сероконверзија). Ћелијско старење је узроковано сероконверзијом, а не заустављањем ћелијског циклуса. Сероконверзија је наставак ћелијског раста када је стварни раст ограничен због заустављања ћелијског циклуса [32]. Сероконверзија је повезана са активношћу мТОР и МАПК путева сличном пролиферацији. Сероконверзија је пролиферативно стање ћелија које се не размножавају [30, 31].цистанцхе тубулоса критикеХиперфункционални путеви који подстичу раст доводе до ћелијске хипертрофије (велика равна морфологија), хиперсекреције (секреторни фенотип повезан са старењем, САСП) и лизозомалне хиперфункције (бета-галактозидазе повезане са старењем, СА- -гал), акумулације липида (црвено-О-бојење), прекомерна експресија циклина Д1, хиперпродукција лактата, као и секундарни фактор раста и резистенција на инсулин[30, 31]. Ово су обележја ћелијског старења, предвидљива по моделу да је ћелијско старење наставак ћелијског раста [33]. Када се ћелија заустави у присуству рапамицина, сероконверзија се успорава [34]. Рапамицин одржава реверзибилно мировање (или Г), одлагањем старења. Рапамицин инхибира ћелијски раст у величини и на тај начин успорава сероконверзију, што је наставак раста [30, 31].

Героконверзија ин виво

У Г/мирујућим ћелијама, мТОР је неактиван. Тада активација мТОР доводи или до пролиферације или до сероконверзије [35]. У организму, мТОР активација може довести до делимичне сероконверзије као што је транзиција матичних ћелија из Г. у Г, што је повезано са растом величине ћелије [36]. Продужени Г, доводи до исцрпљивања матичних ћелија [37]. Алтернативно, мирне матичне ћелије могу бити подвргнуте сероконверзији у старење[38, 39]. мТОР је укључен у старење матичних ћелија, а инхибиција мТОР одржава мировање матичних ћелија [37,40-42].

Стареће и ергогене ћелије у организму

Према главним теоријама старења, ћелијско старење је трајно заустављање раста узроковано оштећењем ДНК и другим стресовима. САСП подстиче старење организма и његове болести (Слика 2А). Убијајући старе ћелије, сенолитици одлажу болести и/или старење [43-45].

Према теорији хиперфункције, ћелијско старење је наставак ћелијског раста и ћелијских функција, што доводи до хиперфункција [46]. САСП је само једна од бројних хиперфункција, које су специфичне за ткиво (ћелије различитих ткива имају различите функције. Иако приметне, потпуно старе ћелије су ретке у организму. Према теорији хиперфункције (Слика 2Б), већина ћелија пролази кроз делимичну сероконверзију, али само неке ћелије (углавном везивно ткиво и макрофаги) добијају класичну морфологију старења Већина ћелија пролази кроз делимичну сероконверзију (или нема сероконверзије уопште). Према теорији хиперфункције, кључна карактеристика старачких ћелија је хиперфункција узрокована вишом од оптималне активности сигнализације путеви као што је мТОР. Ови путеви покрећу развој и раст, али нису довољно деактивирани у пост-развоју [46]. Хиперфункционалне ћелије су ергогене, производе болести повезане са старењем. Стареће ћелије са експресијом пл6 и СА- -гал су подгрупа ергогених ћелија.

П16 је маркер застоја ћелијског циклуса, али заустављање ћелијског циклуса још није старење. СА- -гал је обележје хиперфункцијских лизозома [47-49]. Ћелије заустављене гладовањем у серуму и инхибицијом контакта су такође СА- -гал-позитивне [47], (Слика 4 у [50]).

Теорија хиперфункције заснива се на моделу ћелијске културе нивоа сигналних путева сличних пролиферацији у ћелијама које се не размножавају. Ово је најједноставнија хиперфункција. Квазипрограмирана природа старења није апсолутно суштински елемент теорије хиперфункције.

Нестареће ћелије у старењу организма

Према теорији хиперфункције, фенотипски старе ћелије су подгрупа ергогених ћелија. Потпуно стари фенотип се развија када су путеви који подстичу раст (на пример, мТОР, МАПК) активни у ћелијама које су акутно заустављене (оштећењем ДНК, на пример) [31]. Неке друге ергогене ћелије су производ делимичне сероконверзије. А неке ергогене ћелије нису нужно различите од младих, нормалних ћелија; довољно је да њихова функција није довољно смањена када постане непотребна у пост-развоју. На пример, ћелије које олакшавају умрежавање колагена (важна функција у развоју), то не би требало да раде у пост-развоју (осим у посебним случајевима, као што је зарастање рана [51]. Или, нематода Цаенорхабдитис елеганс сенесцес без ћелија старења). Једноставно, ћелије настављају своје развојне и репродуктивне функције у постразвојном периоду и на тај начин покрећу квазипрограмиране (старостне) болести [52,53] На пример, настављају да производе жуманце када више није потребно, што доводи до цревних болести. атрофија и ектопично таложење жуманца [54] Као други пример, тумори слични тератому се развијају из неоплођених ооцита које улазе у материцу и постају хипертрофичне након исцрпљивања залиха сперме [55,56].

Верујем да фенотипски старе ћелије доприносе неким болестима везаним за старење код неких (али не свих) организама. Старење покрећу све ергогене ћелије заједно (слика 2Б).

Геростатика у продужетку живота

Пре једне деценије, увео сам термин гиростатик или геро-супресант (погледајте за референце [30,31]). Имуносупресив рапамицин је прототип геро-супресива (жиростатик). Термин гиростатик наглашава статичке ефекте рапамицина и на пролиферацију и на сероконверзију.цистанцхе УКУ малим дозама, инхибитори мТОР киназе [57-59], ПИ3К и МЕК

[60. 61л. С6К [61]. ПДК1 [62] и МДМ-2, као што је Бутлин-3Б [63,64] су нулте статике. Дубока хипоксија [65] и контактна инхибиција [50] су физиолошка нулта статика. Насупрот томе, метформин није гиростатичан јер не утиче на сероконверзију и ћелијско старење. Геростатику не треба мешати са сеностатиком. Термин гиростатик има прецизно значење: лек који успорава сероконверзију.

Као што је ћелијско старење наставак раста ћелијске масе [46], старење организма је наставак развојног раста, делимично вођен путевима који подстичу раст [46,52,53,55,56, 66,67]. Сигнални путеви који покрећу сероконверзију у ћелијској култури такође подстичу старење код животиња. Инхибиција ИГФ-1/ПИ3К/мТОР/С6К пута одлаже старење и продужава животни век код животиња, укључујући сисаре. На пример, мишеви са смањеном експресијом мТОР [68] и ниском активношћу мТОРЦ1 због резистенције на хормон раста [69, 70] су мали и живе дуже [68-70].

Као гиростатик, рапамицин потискује раст и старење ћелија квасца [71] и сисара [32,40-42. 72-82]. Рапамицин успорава старење. исцрпљивање матичних ћелија и продужава животни век у најједноставнијем организму: Хидри [83]. Рапамицин продужава животни век Ц. елеганс [84] и Дросопхила [85,86]. Рапамицин продужава животни и здравствени век код мишева [42,87-121].

Фисетин инхибира ПИ3К/мТОР пут

Фисетин (3,7,3',4'-тетрахидроксифлавон) инхибира вишеструке сигналне киназе, укључујући ПИ3К/м ТОР пут, и сматра се природним двоструким инхибитором ПИ3К/Акт и мТОР сигнализације[122-131]. Фисетин инхибира мТОР пут и индиректно и директно везивањем за мТОР и његов низводни циљ, п70С6К [129]. Фисетин изазива смрт ћелија рака, што је повезано са инхибицијом м ТОР [124-129]. Фисетин испољава вишеструке ефекте сличне рапамицину код животиња. Спречава хипертрофију срца инхибицијом мТОР [131]. Фисетин инхибира Акт, С6К1 и мТОРЦ1, С6К1 у масном ткиву и спречава диференцијацију адипоцита и гојазност код мишева храњених ХФД [130].

Кверцетин инхибира више киназа

У бројним студијама, кверцетин је инхибирао пут ПИ3К/Акт/мТОР вишеструким механизмима у ћелијској култури и животињама [132-143]. У концентрацијама које такође инхибирају ПИ13К/Акт/мТОР-сигнални пут, кверцетин потискује раст ћелија рака [137-138]. Кверцетин инхибира вишеструке киназе укључујући АБЛ1.Аурора-А.-Б. -Ц.ЦЛК1.ФЛТ3.ЈАК3.МЕТ. НЕК4. НЕК9, ПАК3. ПИМ1.РЕТ.ФГФ-Р2, ПДГФ и може да убије ћелије у митози [144]. Инхибиција вишеструких мета, када је само један циљ, може повећати нежељене ефекте без повећања терапеутског ефекта.

Комбинација дасатиниба и кверцетина (Д плус К).

Сам кверцетин не продужава животни век код мишева [145], али комбинација дасатиниба и кверцетина(Д плус К) продужава животни век. Прва емпиријска сенолитичка комбинација укључује Д, првобитно развијен за циљање зависности од онкогена код леукемије, и К, који инхибира мТОР пут, између бројних других. Дасатиниб је инхибитор вишеструких тирозин киназа укључујући Бцр-Абл и АБЛ.СРЦ,ц-КИТ, ПДГФР и ефрински рецептор. Због инхибиције вишеструких киназа, он потискује коштану срж, што доводи до панцитопеније [13] и изазива апоптозу плућних ендотелних ћелија, плућну васкуларну токсичност, плеуралне изливе и предиспозицију за плућну хипертензију [146]. Као дугорочни нежељени ефекат, дасатиниб повећава морталитет од исхемијске болести срца[147, 148].

Код људи, Д 100 мг и К1000 мг давани током три дана смањили су број п16- и СА- -гал-позитивних ћелија у масном ткиву [9]. Код пацијената са идиопатском плућном фиброзом, хемолитички ефекат овог третмана на релевантне маркере био је неуверљив [149]. Међутим, Ковачовићева и др. открили да је Д плус К неефикасан у чишћењу ћелија изазваних хемотерапијом. Штавише, Д плус К је испољио акутне протумогене ефекте [150]. Штавише, третман дасатинибом и кверцетином довео је до погоршања прогресије болести јетре у зависности од гојазности и старости [151].

Да ли аналитика постоји?

По строгој дефиницији коју је дао Киркланд [8], постојање аналитике још није доказано. Иако Ф и Д плус К смањују број СА- -гал и пл6-позитивних ћелија у неким ткивима, нема доказа да је ово смањење последица убијања старих ћелија у организму. То би могло бити због смањења ових маркера по ћелији. или чак подмлађивање ћелија. У ствари, рапамицин, који не убија старе ћелије, смањује експресију СА- -гал и п16 [73, 74,152]. У организму, ниске дозе рапамицина смањују нивое пл6 и имају тенденцију да смање активност СА- -гал [153]. С обзиром да тренутна аналитика (Ф, Д плус К) може инхибирати мТОР, овај сценарио је могућ. Да би се показало да сенолитици делују као сенолитици, неопходно је детектовати мртве и апоптотичне старе ћелије, а не само смањење СА- -гал и пл6. Управо на овај начин се цитотоксична терапија потврђује у онкологији [154-156].

Неко може тврдити да због тога што се аналитика може применити повремено – приступ „удри и бежи“, а не непрекидно (свакодневно) — то доказује да убија ћелије. Овај аргумент није убедљив. На пример, рапамицин (жиростатик, који не убија ћелије) се ипак може давати повремено и пролазно да би се продужио животни век и спречио рак [88,104,111,112, 157-160]. Чак и једна доза има дуготрајне ефекте. На пример, једнократна примена смањује повећање телесне тежине за најмање 10 недеља, померајући постављену тачку на дужи рок[161].цистанцхе виркунгТретман рапамицином у трајању од 2 недеље код младих мишева доводи до дуготрајног очувања примордијалних фоликула и продужења животног века јајника код старих мишева[162].

Хиперфункционалне старе ћелије прекомерно луче цитокине и факторе раста који могу покренути старење других ћелија и учинити их хиперфункционалним. Међусобна прекомерна стимулација успоставља самоодржаване позитивне повратне спреге. Предлажем да прекид таквих петљи, чак и једном (али високом) дозом рапамицина, може имати продужене ефекте без убијања ћелија.

СА- -гал-позитивне/п16-ћелије које експримирају нису увек старе [163-166]. СА- -гал и пл6 могу бити реверзибилно индуковани у макрофагима физиолошким стимулусима [163-166]. У револуционарним студијама, Гудков и сарадници су открили да су „значајан део п16/БГал-позитивних ћелија код старијих мишева активирани макрофаги“[163-165]. С обзиром на то да су активирани (хиперфункцијски) макрофаги и пенасте ћелије добијене из макрофага укључене у болести повезане са старењем, ово може објаснити зашто елиминација пл6/СА- -гал позитивних ћелија може бити корисна.

Иако је хиперфункција карактеристика фенотипа старења, пл6/ СА- -гал-позитивни макрофаги се разликују од сенесцентних ћелија које се користе за скрининг аналитике у ћелијској култури [163-165].

Активирани макрофаги су ергогени. Оксидовани липопротеин ниске густине (ок-ЛДЛ) активира макрофаге и индукује формирање пенастих старачких ћелија које карактерише експресија СА- -гал и пл6 [167]. Занимљиво је да кверцетин [167] и фисетин [168] инхибирају стварање пенастих ћелија, спречавају индукцију СА- -гал и п16 и одлажу старење [168].

С обзиром на то да тренутна аналитика може да функционише као гиростатична, значај убијања сенесцентних ћелија је нејасан, чак и ако се то догоди (Слика 3). Да ли је то механизам продужења живота или нежељени нежељени ефекат? О штетном убијању сенесцентних ћелија расправљало се у реф. [169].

Два гиростатична као један сенолитички

У ниским концентрацијама, инхибитори МЕК. ПИ3К и мТОР киназа су нулте статике. У високим концентрацијама, могу постати цитотоксични, вероватно због инхибиције вишеструких киназа (ефекат ван циља). (Насупрот томе, рапамицин и други рапалози нису цитотоксични ни у једној достижној дози. Ипак, еверолимус и рапамицин потенцирају цитотоксичност дасатиниба против ћелија рака [170,171]). Комбинација два гиростатика може деловати као сенолитик. На пример, инхибитори МЕК посебно у комбинацији са пан-мТОР инхибиторима су цитотоксични за неке старе ћелије [172, 173]. Било би важно истражити продужење живота код мишева комбинацијом МЕК и пан-ТОР инхибитора, пан-мТОР инхибитора и рапамицина, МЕК инхибитора и рапамицина.

ЗАКЉУЧЦИ

Рапамицин и други гиростатици не убијају старе ћелије, али успоравају раст ћелија, неурогенезу и онкогенезу. Геростатици углавном делују на не-стареће ћелије. смањење њихове хиперфункције и успоравање њихове сероконверзије у старење. Рапамицин снажно продужава животни век и преживљавање без тумора код мишева. Такође је ефикасан када се користи повремено и пролазно. У теорији, инхибиција мТОР пута може објаснити продужење живота тренутним аналитикама као што су Ф, Д плус К. Међутим, није јасно да ли ови сенолитици инхибирају мТОР довољно да успоре старење у дозама које су достижне код људи.

Очекује се да ефекат сличан рапамицину може бити одговоран за терапеутске ефекте аналитике у болести. Неке аналитике се истражују за лечење болести као што је идиопатска плућна фиброза [10,45, 149,174]. Иако је лечење одређених болести веома важно, то је сасвим друга прича. На пример, лекови који оштећују ДНК, као што је доксорубицин, успешно се користе за терапију рака; инсулин је лек који спашава животе у терминалном дијабетесу; глукокортикоиди су корисни за артритис; антибиотици лече бактеријске инфекције уобичајене код старијих особа.биофлавоноиди цитрусаА ова стања су уобичајене болести везане за узраст. Али доксорубицин, инсулин, кортикостероиди и пеницилин нису лекови против старења. И не продужавају животни век код мишева. Осим ако лекови продужавају животни век, они нису лекови за лечење старења као уобичајеног узрока болести повезаних са старењем. Продужење живота код мишева помоћу Д плус О и Ф је приказано у једној студији за сваки од ових модалитета [5,

6]. Пожељно је да се ови резултати репродукују, пожељно на различитим моделима мишева, како би се заговарала њихова употреба (сам или у комбинацији са рапамицином) код људи за дужи и здравији живот. С обзиром да су ови аналитици доступни за људску употребу и да се добро толеришу, могли би се користити под надзором лекара без доживотних клиничких испитивања[7]. Али прво, мора се репродуктивно показати да они доследно продужавају животни век код животиња.

Овај чланак је преузет са ввв.онцотаргет.цом Онцотаргет, 2021, Вол. 12, (бр. 18), стр: 1821-1835