Нови обећавајући терапеутски путеви куркумина у болестима мозга

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Апстрактан:Куркумин, дијететски полифенол изолован из Цурцума лонга (куркума), се обично користи као биљка и зачин широм света. Због својих биофармаколошких ефеката, куркумин се назива и "зачин живота", у ствари, познато је да куркумин поседује важна својства као што су антиоксидантна, антиинфламаторна, антимикробна, антипролиферативна, антитуморска, и против старења. Неуродегенеративне болести као што су Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест и мултипла склероза су група болести које карактерише прогресивни губитак структуре и функције мозга услед смрти неурона; тренутно не постоји ефикасан третман за лечење ових болести. Заштитни ефекат куркумина против неких неуродегенеративних болести је доказан ин виво и ин витро студијама.величина пениса цистанцхеСадашњи преглед наглашава најновија открића о неуропротективним ефектима куркумина, његовој биорасположивости, његовом механизму деловања и његовој могућој примени у превенцији или лечењу неуродегенеративних поремећаја.

Кликните овде да бисте сазнали више

Кључне речи:куркумин; природни флавоноид; неуроинфламација; антиинфламаторно; неуродегенеративне болести; Алцхајмерове болести; Паркинсонове болести; Мултипла склероза; мултиформни глиобластом; епилепСи

1. Представљање

Недавни докази сугеришу да употреба нутрацеутика и дијететских суплемената може донети заштиту централном нервном систему (ЦНС) очувањем неурона од оштећења изазваних стресом, сузбијањем неуроинфламације и повећањем неурокогнитивних перформанси.

Куркумин је један од куркуминоидних састојака присутних у куркуми (Цурцума лонга Лимн) и вишегодишња је биљка из породице Зингиберацеае. Куркума, такође названа „златни зачин“, користи се као лек у традиционалној медицини, а такође се широко користи у азијској кухињи као адитив за храну и као средство за бојење у индустрији пића [1].

(1Е,6Е)-1,7-бис(4-хидрокси-3-метоксифенил)-1,6-хептадиен-3, 5-дион је ИУ-ПАЦ назив куркумина, његова хемијска формула је ЦанХзоОг и има молекулску тежину од 368,38 г/мол. Различите биолошке активности и терапеутска својства куркумина су последица његове хемије, а посебно фенолне хидроксилне групе, централни бис-, -незасићени -дикетон, двоструко коњуговане везе и метокси групе су одговорне за његове биофармаколошке ефекте. Куркумин је липофилни молекул, са слабом растворљивошћу у води или хидрофилним растворима, уместо тога, лако је растворљив у органским растварачима као што су метанол, етанол, ацетон и диметил сулфоксид, хлороформ [2].

Куркуминоидни комплекс садржи куркумин, деметоксикуркумин и бис-дем токсикуркумин [3].

Цистанцхе може против старења

Куркумин, као и друге фитокемикалије, има плеиотропну активност на ћелије, у ствари, због своје способности да реагује са многим протеинима, куркумин може да изазове ћелијске одговоре на спољашње стимулусе. Поред тога, куркумин нагоре и наниже регулише различите миРНА и може изазвати епигенетске промене у ћелијама. Неколико ин витро, ин виво и клиничких испитивања фокусирало се на потенцијалне терапеутске ефекте куркумина, укључујући антиоксиданс [4], имуномодулаторни, кардио-протективни [5], нефропротективни [6], хепатопротективни [7,8], анти-неопластични [9] ,10], антимикробна, антидијабетичка [11] антиреуматска[12] анти-агинг [13], анти-инфламаторна, посебно анти-неуроинфламаторна [14], као и инхибирајућа својства за микроглију [15].

Упркос бројним терапеутским предностима, ово биоактивно једињење има слабу биорасположивост због недовољне апсорпције, хемијске нестабилности и брзог метаболизма у телу.

У циљу повећања биорасположивости куркумина, наноносиоци су се показали као обећавајућа стратегија за побољшање његових терапеутских ефеката.

Због своје нанометријске величине и хемијских својстава, наночестице [16], мицеле липозома [17,18], фосфолипидне везикуле [19] и полимерне наночестице [20,21] могу да повећају ефикасност куркумина.

Међу природним наноносачима, екстрацелуларни везикули, посебно егзосоми, користе се као систем за испоруку лекова.цистанцхе прахЕгзозоми се ослобађају из ћелија егзоцитозом након сазревања мултивезикуларних тела.

Егзозоми су у стању да посредују у ћелијској комуникацији својим саставом протеина, липида и нуклеинских киселина [22]. Липидна мембрана егзозома садржи куркумин кроз интеракцију између хидрофобних репова и хидрофобног активног састојка. Уметање у липидни двослој гарантује заштиту куркумина од разградње [23]. У ствари, куркумин са егзозомалном формулацијом је ефикаснији у односу на липозомални куркумин и слободни куркумин [23].

Зханг ет ал. су показали да интраназално давани ек са куркумином долазе у моделима болести посредованих упалом, као што су модел запаљења мозга изазваног липополисахаридом (ЛПС), експериментални аутоимуни енцефалитис и модел тумора мозга ГЛ26, изазивају неуропротекцију смањењем величине неуроинфламације [24 или ].

У повредама исхемије-реперфузије (И/Р), егзосоми пуњени куркумином су у стању да регулишу производњу реактивних врста кисеоника (РОС) у лезијама, смање оштећење крвно-мождане баријере (БББ) и сузбијају неуронску апоптозу посредовану митохондријама [25]. ]. Липозоми су нановезикуле састављене од једног или више двослоја фосфолипида који обухватају хидрофилне, липофилне и амфифилне молекуле [26], који се могу користити за испоруку лекова до циљних места.

Мохаџери и др. су показали антиинфламаторне и антиоксидативне ефекте полимеризованог нанокуркумина који је имао позитивне ефекте на експериментални модел аутоимуног енцефаломијелитиса мултипле склерозе и индуковао механизме поправке мијелина [27].

Нано-куркумин има неуропротективне ефекте на ране повреде мозга, у ствари је у стању да ублажи БББ дисфункцију након субарахноидалног крварења спречавањем уништавања протеина чврстог споја (ЗО-1, оклудин и клаудин-5) . Поред тога, нано-куркумин појачано регулише транспортер глутамата-1 који смањује концентрацију глутамата у цереброспиналној течности (ЦСФ) након субарахноидалног крварења и инхибира активацију микроглије [28]. Комбинација в-3 масних киселина и нано-куркумина значајно смањује учесталост напада мигрене модулацијом експресије ИЛ-6гена и нивоа Ц-реактивног протеина, као што је доказано у низу клиничких испитивања [29 ]. Липозоми напуњени ЦУР смањују активност ензима који конвертује ангиотензин у циљним регионима мозга и потенцирају обнављање памћења код пацова са Алцхајмеровом болешћу (АД) [30].

Како се животни век повећава широм света, неуродегенеративне болести се повећавају и то доводи до већег терета социо-економске нелагодности за пацијенте, породице и заједнице [31]. Неуродегенеративне болести карактеришу поремећаји који доводе до прогресивног поремећаја структуре и/или функције неурона и њихове синаптичке мреже, што коначно доводи до губитка функције мозга.

АД, Паркинсонова болест (ПД), Хантингтонова болест (ХД), мултипла склероза (МС) и амиотрофична латерална склероза (АЛС) су најчешће неуродегенеративне болести присутне код старијих особа.

Фактори који доводе до неуродегенеративних болести укључују генетске полиморфизме, старење, пол, лоше образовање, ендокрине болести, оксидативни стрес, упале, мождани удар, хипертензију, дијабетес, пушење, трауме главе, депресију, инфекције, туморе, недостатке витамина, имунолошке и метаболичке поремећаје и излагање хемикалијама [32].

Инфламаторни одговор унутар мозга или кичмене мождине познат је као неуроинфламација. Неуроинфламација је уобичајена код бројних болести мозга, укључујући АД, ПД, МС и многе друге. Овај процес је посредован кроз производњу цитокина, хемокина, реактивних врста кисеоника и секундарних гласника, који би могли да униште БББ, што доводи до оштећења ћелија и губитка неуронских функција [33]. Глија, ендотелне ћелије и имуне ћелије изведене из периферије произвеле су ове медијаторе. Међу глијалним ћелијама, микроглија и астроцити играју централну улогу у патофизиологији неуродегенеративних болести. Астроцити раде заједно на одржавању хомеостазе ЦНС-а и промовисању преживљавања неурона регулацијом промета метаболита и протока крви. Микроглијалне ћелије перципирају поремећај хомеостазе можданог ткива и функционишу као фагоцити ЦНС-а[34,35]. Сврха овог прегледа је да се нагласи значај куркумина у лечењу АД, ПД, МС глиобластома и епилепсије са фокусом на његов потенцијални механизам деловања у побољшању њиховог тока.

2. Куркумин и АД

АД представља главни узрок деменције широм света, чинећи 60-80 процената случајева којима је дијагностикована деменција [36]. Клинички, АД се обично карактерише губитком памћења, прогресивним когнитивним опадањем и оштећењем претходних нивоа функционисања и учинка на послу или у уобичајеним активностима. Неуродегенерација се приписује и покреће је екстрацелуларним агрегатима амилоидних (А) плакова и интрацелуларних неурофибриларних сплетова (НФИ) направљених од хиперфосфорилисаног тау протеина у кортикалним и лимбичким областима људског мозга [37л. Формирање А плакова почиње аномалном прерадом амилоидног прекурсора протеина (АПП) помоћу -секретазама (БАЦЕ1) и -секретазама, што доводи до производње различитих типова А мономера, међу којима су А 40 и А 42 (високо нерастворљиви и агрегирани). -склон). Као резултат, А мономери настављају да олигомеризују и агрегирају у плакове. НФТ су друго патолошко обележје АД и састоје се од хиперфосфорилисаног тау локализованог у цитоплазми неурона [38]. Тау има домен који се везује за микротубуле и спаја се са тубулином, што резултира формирањем стабилних микротубула. А може активирати неколико киназа, укључујући гликоген синтазу киназу 3 (ГСК-3), циклин зависну киназу 5 (ЦДК5) и друге као што су Протеин Киназа Ц, Протеин Киназа А, киназа 2 регулисана екстрацелуларним сигналом (ЕРК2), серин/треонин киназа, која фосфорилише тау, што доводи до његове олигомеризације [39. Као последица тога, микротубуле постају нестабилне, а њихове подјединице се трансформишу у велике комаде тау филамената, који се даље агрегирају у НФИ. НФИ су веома нерастворљиви и доводе до абнормалног губитка комуникације између неурона и сигнала за процес и коначно до апоптозе у неуронима [40]. Према амилоидној хипотези, патолошке промене тау се сматрају низводним догађајима таложења А. Међутим, такође се претпоставља да А и тау делују паралелним путевима који изазивају АД и појачавају међусобно токсичне ефекте [41]. С обзиром на друштвени и економски утицај, важно је разумети који фактори ризика могу утицати на развој АД и такође пронаћи лекове који могу да спрече настанак или зауставе ток болести. У стању технике постоји ограничен број лекова доступни за лечење АД, као што су инхибитори ацетилхолинестеразе (донепезил, ривастигмин и галантамин) и антагонист глутамата мемантин, који нису ефикасни у заустављању прогресивног тока болести 42].екстракт цистанцхе салсаНедавно је ФДА одобрила употребу првог лека са претпостављеним механизмом за модификацију болести, Адуцанумаб, који је људско моноклонско антитело које селективно реагује са А агрегатима и смањује А плакове у мозгу, предвиђајући тако важне клиничке предности. Међутим, потребна су клиничка испитивања након одобрења да би се потврдила стварна клиничка корист лека [43]. Неколико природних једињења је недавно истражено да би се боље разумела њихова потенцијална ефикасност у „лечењу“ АД[44]. Тренутна истраживања су фокусирана на механизам деловања куркумина и његову улогу у модулацији прогресије АД.

Механизми деловања куркумина су плеиотропни (Табела С1)[45] и циљају и на А и на тау (видети слику 1). Штавише, модулише друге аспекте процеса болести: такође везује бакар, снижава ниво холестерола, модификује активност микроглија, инхибира ацетилхолинестеразу, појачава сигнални пут инсулина и делује као антиоксидант [45]. Чини се да куркумин циља А на различитим нивоима. У ствари, описано је да инхибира производњу А; штавише, куркумин инхибира агрегацију како ин витро тако и код мишјих модела, чиме се спречава стварање плакова и промовише дезагрегација фибриларног облика [46].

Што се тиче производње А, ин витро студије су показале да куркумин делује као инхибитор БАЦЕ1, који је укључен у цепање АПП[47л. Ови резултати су потврђени на мишјим моделима АД, показујући да куркумин смањује експресију БАЦЕ1, чиме се смањује формирање А [48].

Поред тога, чини се да куркумин инхибира ГСК{0}}зависну активацију пресенилина 1(ПС1) и последично смањује производњу А У ствари, ћелије неуробластома СХСИ5И третиране куркумином показале су значајно смањење нивоа ПС1 и ГСК-3 и значајно смањење производње А на начин који зависи од дозе и времена [49]. ГСК-3 се активира када је дефосфорилисан на месту Сер9. Његову активност регулише узводно Акт, серин/треонин-специфична протеин киназа. Фосфатидилинозитол (ПИП) и ПДК посредована фосфорилација Акт на Сер473 и Тхр308 местима доводи до активације Акт и последичне фосфорилације и инхибиције ГСК-3. Акт активност негативно регулише ПТЕН, који катализује фосфоинозитид да дефосфорилише деактивирајући ПИП3 сигнализацију. ПИ3К/Акт/ГСК-3 сигнални пут је такође директно под утицајем изложености А [50], заиста, олигомери активни ГСК-3 кроз дефосфорилацију на месту Сер9. Штавише, А индукује смањење фосфорилације Акт-а и прекомерну експресију ПТЕН-а, његовог негативног регулатора, што доводи до низводне активације ГСК-3. Куркумин инхибира и прекомерну експресију ПТЕН мРНА, смањење активације Акт посредоване фосфорилацијом, као и А-посредовану активацију ГСК-3 [51,52], чиме се смањује производња А и накупљање плакова (Слика 2) .

Што се тиче улоге куркумина у инхибицији агрегације А , сугерисано је да куркумин дестабилизује привлачне силе потребне за формирање -листова у амилоидним плаковима кроз своју хидрофобност или интеракцију између кето или енол прстенова и ароматичног прстена А димера [53]. На дестабилизацију -листова такође утиче интеракција између хидроксилних група куркумина на ароматичним прстеновима и поларним џеповима А [54].

Занимљиво је да су се недавне ин витро студије фокусирале на улогу куркумина у превенцији неуротоксичности А. Тхапа ет ал. су показали да куркумин смањује брзину уметања А у плазма мембрану и последично делује као заштитни фактор против токсичности А мембране. Детаљније, куркумин је смањио поремећај плазматске мембране услед А, чиме је избегао повећан прилив калцијума и смрт ћелија [55]. Неуропротективни ефекат куркумина, вероватно посредован мембраном, изгледа да делује тако што смањује токсичност изазвану широким спектром А конформера, укључујући мономерне, олигомерне, префибриларне и фибриларне А [56]. Занимљиво је да је такође описано да куркумин промовише формирање растворљивих олигомера и пре-фибриларних агрегата који нису токсични [56]. Друга студија Хуанга ет ал. показало је да куркумин може да ублажи А-посредовану активацију НМДА рецептора глутамата и тако инхибира интрацелуларно повећање Ца² плус, који је укључен у токсичност глутамата. Чини се да ефекат куркумина на депресију НМДА рецептора/Ца2 плус пута спречава оштећење ћелија изазвано А [57]. Упркос овим занимљивим резултатима, ин виво студије су још увек неопходне да би се ови налази превели и пронашла потенцијална клиничка употреба. Што се тиче НФИ, ГСК-3 регулише фосфорилацију тауа додавањем фосфатних група на остатке аминокиселина серина и треонина. Показало се да куркумин спречава хиперфосфорилацију тау делујући као ГСК-3 инхибитор [45,47]. Детаљније, Хуанг ет ал.[51] показали су да куркумин инхибира А-индуковану тау хиперфосфорилацију која укључује ПТЕН/Акт/ГСК-3 пут у културама људских ћелија и последично утиче на инхибицију хиперфосфорилације тауа спречавајући агрегацију у НФИ.

Куркумин такође може да игра улогу у клиренсу НФТ са последичним смањењем токсичности изазване тауом. Заиста, у културама ћелија неурона миша, куркумин, у ниској концентрацији, повећава експресију атаногена 2 (БАГ2) повезаног са БЦЛ2, молекуларног пратиоца који испоручује тау протеазому ради разградње [58].цистанцхе стемМеђутим, пошто ова студија није спроведена на патолошким неуронима, ови резултати морају бити потврђени. Друга студија Мииасака ет ал. описао је да су нивои ацетилираног -тубулина, индикатора стабилизације микротубула, значајно већи код нематода третираних куркумином, што сугерише да куркумин може ублажити неуротоксичност посредовану тау побољшавањем стабилизације микротубула [59]. Поред А и НФТ, у патогенези АД треба узети у обзир и друге факторе. Мицроглиа има критичну улогу у урођеном имунолошком одговору ЦНС-а и може се класификовати у М1 (који лучи неуротоксичне цитокине, простагландине, РОС и азот оксид) и М2 фенотип (који ослобађа неуропротективне и антиинфламаторне медијаторе и фагоцитни токсични протеин а ). Улога микроглије у АД је дубоко проучавана [60]. А одступа микроглију од неуропротективног М2 до неуротоксичног М1 фенотипа [61]. Поред тога, акумулација А активира микроглију, која производи инфламаторне медијаторе, чиме промовише даљу акумулацију А, што доводи до ове позитивне повратне спреге. Чини се да куркумин игра улогу у смањењу неуротоксичности услед А-индуковане активације микроглије [62]. С тим у вези, објављено је да куркумин блокира сигнализацију ЕРК1/2 и п38 киназе у микроглији активираној А, чиме се смањује производња ТНФ-к, ИЛ-1 и ИЛ-6 [63] и, поред тога, смањује ослобађање азотног оксида ]64]. Штавише, куркумин потискује фосфоинозитид 2 киназе (ПИ3К)/Акт фосфорилацију и активацију нуклеарног фактора-кБ (НФ-кБ), који покрећу активацију микроглије и путеве неуроинфламације [64]. Занимљиво је да куркумин индукује повећање нивоа протеина и(ППАРи) рецептора активираног пролифератором пероксизома, чиме се повећава ППАРи антиинфламаторна активност у смањењу регулације НФ-кБ и ЕРК путева. С друге стране, куркумин може да појача неуропротективни ефекат М2 микроглије: у ствари, изгледа да је А фагоцитоза повећана у микроглијама код пацијената са АД леченим куркуминоидима ин витро [65].

Значајно смањење неурогенезе је широко описано код АД и других неуродегенеративних болести [66]. Претходни радови су открили да куркумин регулише неурогенезу кроз активацију Внт пута ин витро и у хипокампусу и субвентрикуларној зони одраслих пацова. Внт ступа у интеракцију са 7-трансмембранским Фриззлед рецептором и фосфорилисаним корецептором липопротеина ниске густине (ЛРП-5/6), што доводи до активације цитоплазматског разбарушеног (Двл) протеина. Једном активиран, Двл протеин реагује са комплексом разарања Акин/АПЦ/ГСК-3 и инхибира ГСК-3. Инхибиција ГСК-3 доводи до акумулације цитоплазматског катенина и његове транслокације у језгро ћелије. У језгру, -катенин ступа у интеракцију са ТЦФ/ЛЕФ промоторским комплексом, што доводи до активације циљних гена који су укључени у пролиферацију и диференцијацију ЦНС-а. Чини се да куркумин утиче на овај пут на различитим нивоима. Детаљније, куркумин ступа у интеракцију са Виф-1 и Дкк-1, који су Внт инхибиторни молекули, чиме се повећава ниво Внт. Штавише, куркумин вероватно може да ступи у интеракцију са ГСК-3, повећавајући на тај начин нивое цитоплазматског -катенина и повећавајући нуклеарну транслокацију -катенина, што доводи до побољшане активности промотора ТЦФ/ЛЕФ и ​​циклин-Д1 и повећане неурогенезе. Занимљиво је да је показано да иако ниске концентрације куркумина у мозгу (500 нМ) стимулишу неурогенезу, високе концентрације у мозгу (10 μМ) инхибирају неурогенезу и неуропластичност [67]. Стога, избор концентрације куркумина треба пажљиво одабрати. Претклинички модели су углавном показали позитиван ефекат куркумина на АД, међутим, само ограничен број клиничких студија је испитао ефекат куркумина на људско когнитивно функционисање у АД и резултати су мање конзистентни. Налази о смањењу А су двосмислени пошто нису нађене значајне промене у нивоима А или тау у плазми или ЦСФ између куркумина и плацеба [68,69]. С друге стране, неуроимагинг потврђује да куркумин смањује депозите А у мозгу на 2-(1-{6-[(2-[Ф-18]флуороетил) (метил)амино-2-нафтил}етилиден) малононитрил позитронска емисиона томографија (ФДДНП-ПЕТ) код пацијената без деменције [70]. Ове недоследности могу бити повезане са разликама у методологији и укљученој популацији |71. Штавише, куркумин показује ниску биорасположивост и његове ефекте на антиоксидативне путеве и неурогенезу је вероватно потребно више времена да изазове значајно побољшање когнитивног капацитета и смањење А. Дакле, благи ефекти који су претходно описани такође могу бити последица релативно кратког трајања лечења. Потребне су даље студије да се побољша биодоступност куркумина и да се боље истражи ефекат куркумина на А и НФТ, како би се разумело да ли куркумин може бити нови потенцијални допринос превенцији и лечењу АД.

3. Терапеутски ефекти куркумина у ПД

ПД је друга најчешћа неуродегенеративна болест после АД. Процењује се да 10 милиона људи пати од ПБ широм света 2020. године (хттпс://ввв.епда.еу.цом/, приступљено 27. октобра 2021.)[72]. ПД претежно утиче на неуроне који производе допамин у супстанцији нигра средњег мозга што доводи до тешке моторичке и когнитивне дисфункције. Код идиопатске ПД, патофизиолошки механизми укључују производњу -синуклеина и комплекса који утиче на митохондријску респираторну дисфункцију, узрокован РОС [73]. Такође га карактерише акумулација протеинских агрегата, који се углавном састоје од -синуклеина, због неуспеха механизама деградације протеина као што је лизозомски систем [74,75]. Већина постојећих метода лечења је само симптоматска. Ово укључује додатак допамина који привремено контролише моторну дисфункцију узроковану дегенерацијом допаминергичког нигростриаталног система. Дубока мождана стимулација (ДБС) се користи у ПД резистентној на лекове.

Да би се спречио оксидативни стрес и смањила прогресија болести, употреба природних антиоксиданата остаје потенцијална алтернативна терапија. С обзиром на неуропротективне, анти-неуроинфламаторне и антиоксидативне ефекте против неуродегенерације куркумина изазване стресом, овде разматрамо недавне налазе у вези са корисним ефектима куркумина у смањењу прогресије и превенцији ПД [12].

Иако је патогенеза ПД још увек прилично нејасна, предложено је неколико механизама и различити докази подржавају важну улогу митохондријалне дисфункције у патогенези ПД [76].

Недавна студија извештава о заштитним ефектима куркумина против митохондријалне дисфункције и ћелијске смрти у ПИНК1-посредованом ПИНК1 моделу ПД [77]. Друга студија описује ефекте куркумина на митохондријалну дисфункцију у моделу токсичности ПД изазване паракватом, у фибробластима изведеним из ЛРРК2-позитивне ПД-е и здравствене контроле. У ствари, претходно третирање овог ћелијског модела куркумином пре третмана паракватом, побољшало је максимално дисање и дисање повезано са АТП-ом без утицаја на респираторни капацитет. Након третмана паракватом, накнадни третман фибробласта куркумином није побољшао митохондријално дисање преко три параметра (максимално дисање, дисање повезано са АТП-ом и резервни респираторни капацитет), што указује на превентивни ефекат куркумина пре појаве ПД [ 78].

Недавна студија Мотавија и др. [79] истражујући ефекте куркумина и дијететских суплемената на ротенонски мишји модел ПД показало је опште статистички значајно побољшање. Заиста, примена куркумина код мишева третираних ротеноном побољшала је нивое -синуклеина и смањила Левијева тела. Понашање животиња је такође побољшано и нивои инфламаторних медијатора су значајно смањени код мишева третираних куркумином у поређењу са контролном групом. То укључује ИЛ-6, ЦРП и Анг Ил, који су раније показани са про-инфламаторним и профибротичним ефектима који доприносе прогресивном погоршању функције органа у ПД[80]. Приликом процене ПД маркера, значајно смањење нивоа експресије гена аденозина А2АР нађено је код миша третираног куркумином у поређењу са групом која је примала ротенон. Још једно обећавајуће побољшање нивоа допамина и серотонина примећено је код мишјих модела ПД који су третирани куркумином. Поред тога, третман куркумином доводи до смањеног оксидативног стреса код ПД мишјих модела [79]. Други докази који подржавају показују сличне резултате на моделима ПД пацова са већим одговорима пацова на третмане куркумином у погледу оксидативног стреса и енергетских индекса. Према томе, куркумин је ублажио тешке ефекте ПД у моделу пацова и може се посматрати као потенцијални додатак исхрани [81].

Докази из литературе су показали да оштећење пута аутофагије-лизозома (АЛП) игра кључну улогу у патогенези ПД. Недавна студија фокусирана на ефекат куркумина на алфа-синуклеин(С) олигомер путем методе симулације молекуларне динамике показала је да куркумин смањује структурну стабилност С-олигомера реметећи његова општа својства. Штавише, куркумин је спречио агрегацију олигомера -синуклеина и инхибирао формирање фибрила [82].

Због способности куркумина да смањи погрешно савијени -синуклеин промовисањем аутофагије, недавне студије су истраживале његове ефекте на регулацију аутофагије. Стога је третман ћелијског модела за ПД показао повећану експресију лаког ланца 3 (ЛЦ3-ИИ) протеина 1 повезаног са микротубулама, одређивање протеина нуклеарне плазме ЕБ(ТФЕБ) и аутофагију. сродни протеин лизозомски мембрански протеин 2 (АЛАМП2А). Ово доводи до промовисања синтезе аутофагије-лизозома и аутофагног клиренса -синуклеина [83,84].

ТФЕБ је идентификован као један од критичних кључних регулатора аутофагије и биогенезе лизозома[8586]. Ово је појачало хипотезу да се ТФЕБцан сматра новом терапијском метом за ПД. У ствари, дериват куркумина, назван Е4 (аналог куркумина), био је у стању да активира и промовише транслокацију ТФЕБ из цитоплазме у језгро. Ова транслокација је праћена стимулацијом аутофагије и лизозомалне биогенезе. Механички, једињење Е4 је активирало ТФЕБ преко инхибиције АКТ-МТОРЦ1 пута. Поред тога, у моделима ПД ћелија, показало се да Е4 смањује нивое -синуклеина и штити од цитотоксичности МПП плус (1-метил-4-фенилпиридинијум јона) у нервним ћелијама. Ови обећавајући подаци који показују ин витро заштитне ефекте Е4 ипак захтевају даље ин виво експерименталне тестове пошто биодоступност Е4 у мозгу још увек није позната. Неуропротективну ефикасност Е4 треба даље истражити на животињским моделима ПД [87].

Поред тога, ин виво интраперитонеална ињекција куркумина је подстакла експресију протеина ЛЦ3-ИИ и инхибирала експресију П62 у корист аутофагије. Куркумин је инхибирао експресију а-синуклеина и апоптозу допаминских неурона у моделу ПД миша изазваног МПТП (куркумин 80 мг/кг током 14 дана) и побољшао поремећај кретања код миша 33]. Показало се да анестезија севофлураном изазива когнитивно оштећење активирањем аутофагије у хипокампусу младих мишева [88]. Занимљиво је да је куркумин био у стању да модулише аутофагију при 300 мг/кг током шест дана и инхибира оштећење памћења код мишева изазвано севофлураном [89]. Заштитни ефекти куркумина су испитивани у оралној примени у 6-хидрокси допамину (6-ОХДА) - индукованом животињском моделу ПД.користи и нежељени ефекти цистанцхе тубулосаНеуропротективни ефекти куркумина у (200 мг/кг) 2 недеље пре и после операције процењени су морфолошком и бихевиористичком анализом. Моторна функција је процењена три недеље након операције. Куркумин је значајно побољшао абнормално моторичко понашање и показало се да штити од смањених допаминергичких неурона у супстанциа нигра и цаудате-путамен језгру, што показује имунореактивност тирозин хидроксилазе (ТХ).

Интраперитонеална примена 7-нАЦхР-селективног антагониста метилаконитина поништила је ове неуропротективне ефекте. Ово је потврдило утицај 7-нАЦхР на ефекте посредоване куркумином. У овој студији је показано да куркумин има неуропротективни ефекат у 6-хидрокси допамин (6-ОХДА) моделу ПД пацова преко 7-нАЦхР-посредованог механизма [90]. Зханг ет ал. су показали да експресија Г2385Р-ЛРРК2 изазива неуродегенерацију у хуманом неуробластому СХ-СИ5И и примарним неуронима миша. Ова неуротоксичност посредована оксидативним стресом доводи до активације апоптотичког пута. Куркумин, који показује антиоксидативну активност, значајно је заштитио од комбиноване Г2385Р-ЛРРК2-индуковане неуродегенерације тако што је смањио нивое РОС у митохондријима, активацију каспазе-3/7 и цепање ПАРП-а и смањио ћелијски стресор животне средине Х. , О, (Слика 2). Ови резултати пружају нови увид у механизме неуродегенерације повезане са Г2385Р-ЛРРК2-и потенцијални терапеутски ефекат куркумина код пацијената са ПД који носе Г2385Р [91].

Поред горе поменутих куркумин-неуропротективних механизама против ПД, ново растуће интересовање за осовину црева и мозга у ПД могло би да објасни неуропротективна својства куркумина упркос његовој ограниченој биодоступности. У ствари, куркумин може да делује индиректно на ЦНС преко осе микробиота-црева. Сложени двосмерни систем који игра суштинску улогу у здрављу мозга и даље није у потпуности схваћен.

Недавне студије су показале да куркумин обнавља дисбиозу цревног микробиома. Дисбиоза се дефинише као стабилно стање микробне заједнице које функционално доприноси етиологији, дијагнози или лечењу болести [92]. Међутим, модификације куркумина од стране бактерија не формирају активније метаболите куркумина [93]. Ова међусобна интеракција могла би одржати уравнотежене физиолошке функције и играти кључну улогу у неуропротекцији и превенцији развоја и прогресије ПД. Упркос повећаном, истраживачком интересовању за немоторне симптоме повезане са ПД, као што су депресија, олфакторни дефицит, затвор, спавање и поремећај понашања, ефекти куркумина на ПД захтевају даља истраживања.

Узето заједно, куркумин је показао обећавајуће ефекте у лечењу ПД (табела С1) (видети слику 1). Међутим, истраживање више формулација куркумина ин виво модела и у клиничким испитивањима би омогућило даљи напредак у употреби куркумина као превентивне терапије за блокирање или успоравање појаве ПД.

4. Куркумин као терапеутски кандидат у МС

МС је хронична, неуроинфламаторна, аутоимуна демијелинизирајућа болест ЦНС-а код младих одраслих особа која погађа милионе људи [94]. МС је повезана са неколико патофизиолошких процеса укључујући хроничну упалу, измењен имуни систем, кршење БББ као релапсно-ремитентне (РР) епизоде, инфилтрацију великог броја леукоцита, оксидативни стрес, демијелинизацију која последично доводи до оштећења аксона, ренеуроелинала и активирање система за поправку [95-98]. Иако је основни узрок МС још увек непознат, научници верују да је МС мултифакторска болест која укључује комбинацију генетских, еколошких и аутоимунолошких фактора који доприносе ризику од развоја МС [99]. Почетну фазу упале карактерише допринос ИЛ-22, ИЛ-17 и Т ћелија што доводи до активације инфламаторне каскаде и других патофизиолошких карактеристика МС, које су узрок демијелинизације и оштећење аксона [100].

До данас је доступан само симптоматски третман за МС, који се фокусира на лечење релапса и ремитирајућих епизода болести. Тренутни третман МС је познат као терапија која модификује болест (ДМТ) у којој су развијена различита једињења. Већина ових терапија су имуномодулаторна једињења, одобрена за лечење различитих типова МС и циљају различите патофизиолошке путеве [101,102]. Користе се и друге стратегије лечења које укључују примењену терапију матичним ћелијама, као што је трансплантација аутологних хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ) и моноклонске терапије које исцрпљују Б-ћелије [102]. Релапси су доминантна клиничка карактеристика РРМС-а, али се такође јављају у почетној фази секундарно прогресивне МС [103]. Избор стратегије лечења за релапсирајућу и ремитентну МС (РРМС), присутне код 85-90 процената пацијената са МС, остаје контроверзан [104] Ово је због варијабилности повезаних симптома са МС за сваког појединца. Упркос бројним доступним терапијама, појавили су се нови изазови у вези са идентификацијом одговарајуће терапијске стратегије за сваки појединачни случај. Поред тога, профил безбедности и ефикасности ових једињења, као и разумевање могућих нежељених ефеката остају изазовни. Нежељени ефекти, неуспеси терапије, извештаји о токсичности и висока цена савремених хемијских лекова су фактори који фаворизују разматрање лековитих биљака, укључујући куркумин, у терапеутске сврхе. Недавно је идентификовано неколико својстава куркумина, од којих нека могу бити ефикасна у лечењу МС, посебно његова антиинфламаторна својства инхибирањем лучења проинфламаторних цитокина (Слика 1)[103]. Овде ћемо прегледати различита својства и главне ефекте куркумина за лечење МС (табела С1). С обзиром на незаменљиву улогу астроцита у побољшању и опоравку од МС, ћелијска линија хуманих астроцита (У373-МГ) је коришћена као ћелијски модел МС у ранијој студији [105]. У ћелијама које су претходно третиране ЛПС-ом, куркумин је смањио ослобађање активности и ИЛ6 и ММП9, иако није утицао ни на ниво фактора раста сличног инсулину (ИГФ)-1 ни на нивое мРНА неуротрофина-3. Ово подржава антиинфламаторни ефекат куркумина на астроците у ЦНС[106]. Експериментални аутоимуни енцефаломијелитис (ЕАЕ) произведен ињекцијом мијелина у мишеве коришћен је као експериментални модел за проучавање МС. Интересовање за куркумин као потенцијалног терапеутског кандидата за МС такође расте. Занимљиво је да су недавни налази о ефектима куркумина на моделе ЕАЕ код Левис пацова показали да је полимеризовани наноЦУР(ПНЦ) примењен у дози од 12,5 мг/кг имао ефикасан терапеутски ефекат са значајним ефектима на ЕАЕ резултате и показао механизме поправке мијелина. У ствари, ПНЦ је повећао мијелинизацију кроз побољшани механизам поправке који индукује појачане неуротрофне факторе. Поред тога, преокренуо је неуроинфламацију изазвану ЕАЕ тако што је инхибирао експресију проинфламаторног гена НФ-кБ, ИЛ-1, ИЛ-17, ТНФ-, МЦП-1 и повећао антиинфламаторну експресија гена ИЛ-4, ИЛ-10, ФОКСП3 и ТГФ-. Поред тога, ПНЦ је модулирао експресију маркера оксидативног стреса. Још интересантније, предтретман са ПНЦхас-ом повећао је маркере прогениторних ћелија и одложио развој ЕАЕ [27,107,108]. С обзиром на значај олигодендроцита и њихових незрелих прогенитора, који су важни циљеви терапијских стратегија за лечење демијелинизујућих болести, проучавани су ефекти куркумина на олигодендроците. Истраживање ефеката куркумина на диференцијацију олигодендроцита прогенитора (ОП), посебно код инфламаторних болести, показало је да куркумин побољшава диференцијацију ОП кроз повећану експресију маркера повезаних са различитим развојним фазама. Куркумин је био у стању да активира ППАР-и у ОП тако што је показао нуклеарну транслокацију ППАР- 【109】 зависну од куркумина. Способност куркумина да промовише диференцијацију ОП у (незреле олигодендроците) ОЛ укључује неколико механизама, укључујући активацију ППАР-и и ЕРК1/2 и превенцију штетних ефеката изазваних ТНФ- -. Недавна студија је потврдила ефикасност наноформулације куркумина на инфламаторне карактеристике код пацијената са МС. Заиста, куркумин је значајно смањио експресију миРНА укључујући миР-145, миР-132 и миР-16, као и медијаторе упале као што су СТАТ-1, НФ-кБ, АП-1, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-и, ЦЦЛ2, ЦЦЛ5, ТНФ-. Са друге стране, наноЦУР је изазвао значајно повећање нивоа експресије Сок2, Сиртуина -1, Фокп3 и ПДЦД1. Поред тога, нивои секреције ИФН-, ЦЦЛ2 и ЦЦЛ5 су драстично смањени у групи пацијената лечених куркумином у поређењу са групом која је примала плацебо [110]. Т хелпер 1 (Тх1) и Т хелпер 17 (Тх17) ћелије су укључене у патогенезу МС и верује се да су терапијске мете [111] (видети слику 2). Недавна истраживања на моделима ЕАЕ и пацијентима са МС истакла су критичну улогу Тх17 ћелија у посредовању аутоимуне неуроинфламације. Верује се да је Тх17, проинфламаторна линија ефекторских Тх ћелија, најважнији произвођач цитокина ИЛ17 [112]. Дакле, ове ћелије су укључене у демијелинизацију и аксоналну/неуронску дегенерацију. Занимљиво је да су у поређењу са плацебо групом, удео Тх17 ћелија и ниво експресије РОРит и ИЛ-17 значајно смањен код пацијената са МС који су примали недељне ињекције интерферона -1а(Ацтовек) и суплементације са НаноЦУР током 6 месеци [113]. Претежно, ЕДСС резултати у групи пацијената са МС који су добијали наноЦУР су показали бољи квалитет у односу на плацебо групу. Све у свему, наноЦУР може инхибирати напредовање болести код пацијената са МС. У закључку, наноЦУР би се потенцијално могао посматрати као неуропротективни агенс против прогресије МС, првенствено усмерен на инфламаторна својства МС. Друге студије које користе ЕАЕ моделе сугеришу централну улогу ЦД4 плус регулаторних Т(Трег) ћелија у патогенези и егзацербацији МС [114-117]. Важно је нагласити да је фреквенција и супресивна функција Трег ћелија поремећена код пацијената са МС[118,119]. Још једна недавна студија Долати ет ал. описали ефекте наноЦУР-а на функцију и учесталост Трег код пацијената са МС. Група њих је примала ефекте наноЦУР капсула најмање шест месеци, друга група је примала плацебо као контролну групу. Повећана учесталост циркулишућег Трег-а са већом експресијом ФокП3 примећена је код пацијената са МС. Све у свему, нано-формулација куркумина је успела да смањи ЕДСС скор код пацијената са МС у поређењу са почетном линијом, што указује на опоравак од релапса пре него на стварно побољшање. На основу горе наведених резултата, утврђено је да се наноЦУР сматра имуномодулаторним агенсом тако што регулише функцију функције имуног система и спречава аутореактивност модулацијом пропорције и функције Трег ћелија код пацијената са МС [120]. Ова запажања показују да је наноЦУР у стању да обнови учесталост и функцију Трег ћелија код пацијената са МС, наглашавајући нове терапијске механизме куркумина у лечењу МС као стратегију за промовисање ремијелинације.

5. Терапеутски ефекти куркумина у мултиформном глиобластому

Глиобластом (ГБМ) је најагресивнији дифузни глиом астроцитне лозе и класификован је као глиом ИВ степена према класификацији СЗО [121]. ГБМ је најчешћи малигни примарни тумор мозга и чини 54% свих глиома и 16% свих примарних тумора мозга [122]. ГБМ остаје неизлечив тумор са стопом преживљавања од 14-15месеца након дијагнозе [123,124]. Упркос напретку у хируршкој ресекцији, прогноза за пацијенте са ГБМ остаје лоша и суморна [125]. Стандардни приступ за лечење ГБМ је максимална хируршка ресекција праћена свакодневним постоперативним зрачењем и хемотерапијом. Темозоломид, орални алкилирајући агенс који може да пређе БББ, најчешћи је третман прве линије за ГБМ након операције. Користи се у комбинацији са терапијом зрачењем [126].

С обзиром на инвазивну природу метастатског потенцијала ГБМ, потпуна ресекција тумора је тешка. Многи фактори могу утицати на ефикасност ових комбинованих терапијских средстава, укључујући слабу ефикасност циљања на мозак и резистенцију на више лекова (МДР), што узрокује да ГБМ ћелије показују значајно слаб одговор на монотерапију чак и када се релапсирају из ресециране маргиналне шупљине 127. У ствари, ефикасност хемотерапијског лека темозоломид (ТМЗ) често је ограничен резистенцијом на лекове и све већим нежељеним ефектима [128,129]. Стога, ГБМ лечење остаје изазовно када постоји хитна потреба да се побољшају резултати хемотерапије и да се идентификују нови потенцијални циљеви за ГБМ лечење.

Недавне студије су показале да куркумин не само да има антиканцерогене ефекте код рака плућа, ректума и дојке, углавном због својих антиоксидативних и антиинфламаторних својстава, већ и због тога што повећава ефикасност зрачења и хемотерапије, што доводи до побољшања у преживљавање као и експресија анти-метастатских протеина[130], и истовремено смањење њихових нежељених ефеката[131-134]. Занимљиво је да куркумин појачава и покреће апоптотичку активност против туморских ћелија које укључују унутрашње и спољашње путеве као што је претходно описано [10,135]. Због тога би комбинација куркумина са хемотерапијом или радиотерапијом могла побољшати осетљивост ћелија рака на хемотерапију или терапију зрачењем и побољшати ефикасност лекова за хемотерапију. Заиста, експресија каспазе-3 и Бака је повећана, али је експресија Бцл-2 и ХИФ1 у У251 ћелијама смањена након третмана са 20 и 30 μМ куркумина. И експресија ХИФ-1 и ЕНО1 у У251 ћелијама је смањена. У хипоксичним условима, ХИФ-1 може да делује као главни транскрипциони фактор који активира кодиране гликолитичке ензиме укључујући ЕНО1.

Добро је документовано да се повећана гликолиза сматра једним од метаболичких својстава ГБМ [136]. Енолаза је важан гликолитички ензим, а ЕНО1 је његова главна изоформа, која се изражава у ГБМ. У истој студији, ЕНО1 је смањен што је резултирало супресијом раста, миграције и инвазивне прогресије ћелија глиома. У закључку, ЕНО1 би могао бити потенцијални циљни ген за куркумин и његови механизми против рака могу бити повезани са гликолитичким и апоптотичким путевима [137]. Ови налази су поткрепљени недавним подацима истраживања који показују да и наномицел-куркумин и куркумин у комбинацији са ерлотинибом смањују одрживост, миграцију и инвазију ћелија хуманог глиобластома У87 ин витро. И инвазија и миграција играју важну улогу у метастазама рака. Занимљиво је да је експресија фактора повезаних са ангиогенезом, укључујући ВЕГФ, ХИФ-1, бФГФ и Цок-2, била значајно смањена у У87 ћелијама хуманог глиобластома. С друге стране, куркумин сам или у комбинацији са Ерлотинибом повећава експресију протеина повезаних са аутофагијом (ЛЦ3-И, ЛЦ3-И и Бецлин1) и модулише експресију про-апоптотичких фактора Бак, каспаза 8 и Бцл-2 са проинфламаторним НФ-кБ (видети слику 2) [138].

Поред тога, изгледа да је експресија гена повезаних са Внт путевима као што су циклин Д1, ЗЕБ1, -катенин и Твист значајно смањена куркумином [139]. На молекуларном нивоу, показало се да куркумин сузбија пролиферацију пролиферације ГБМ ћелија преко АКТ/мТОР сигналног пута и да повећава експресију ПТЕН. Ин витро експерименти ове студије су доследно потврдили да куркумин инхибира миграцију и инвазију ћелија У251 добијених из хуманог малигног мултиформног глиобластома и стимулише апоптозу [140].

Предложени су различити приступи како би се постигла побољшана пенетрација БББ-а и ефикасно интрацефалично ослобађање лека и да би се обезбедили ефикасни, циљани терапеутски агенси за ГБМ. У овим приступима, куркумин је инкапсулиран у површински модификованим полиамидоамин (ПАМАМ) дендримерима четврте генерације. Приметно је да је ин витро употреба инкапсулираног куркумина у терапијским дозама значајно смањила виталност различитих ћелија глиобластома из три различите врсте (У98, Ф98 и ГЛ261)[141]. Познато је да ћелије рака захтевају високо оксидативно стање да би одржале свој раст и пролиферацију. Као што је горе описано, куркумин је нутрицеутско једињење познато по својим антиинфламаторним и антиоксидативним активностима и стога би могао бити нови алтернативни потенцијални кандидат за лечење разорног ГБМ. Међутим, процена потенцијала куркумина за ГБМ је повезана са другим постојећим третманима, али захтева будућу ин виво студију са моделима глиобластома глодара. Да би се побољшала пенетрација БББ-а и постигла ефикасна испорука лека глиобластому миша, коришћена је наномицела осетљивости на смањење осетљивости (ДОКС/РВГ-ЦСЦ) која је усмерена на дериват полипептида полипептида вируса беснила (РВГ). Одговарајући унос куркумина стимулише укупну реполаризацију микроглије, што заузврат стимулише трансформацију ГБМ ћелија из имуносупресивног стања М2 у осетљиви фенотип М1[142]. Због своје јединствене компатибилности са микрооколином и афинитета за интрацеребралне глиоме, хондроитин сулфат (ЦХС) је коришћен као хидрофилни сегмент [143] и коњугован са куркумином преко дисулфидних веза. То је довело до спонтано самосастављених полимерних мицела језгро-љуска у води. ДОКС/РВГ-ЦСЦ посредован РВГ продире у БББ, стиже до циљних региона туморске ћелије и затим, након стимулације високом концентрацијом глутатиона у ГБМ, ослобађа активни лек [144]. Поред тога, недавна открића показују да куркумин може да игра суштинску улогу у елиминисању резидуалних ћелија ГМБ стимулишући имуни систем [145,146].

Ова нова улога куркумина у контексту ГБМ-а истражена је кроз серију механичких студија спроведених на мишјим моделима ГБМ-а. Недавно су Баидоо ет ал. проучавали су употребу урођеног имуног система у терапијском приступу елиминацији ћелија рака. Открили су да тумори носе макрофаге и микроглију у својим нишама, али углавном у стању М2 који промовише тумор под контролом цитокина који се ослобађа тумора. Најзначајнији налаз који произлази из њихових резултата је да је куркумин изазвао реполаризацију макрофага повезаних са тумором (ТАМ) у туморицидни М1 фенотип који производи азот оксид (НО). Овај М2→М1 прекидач је укључивао потискивање СТАТ-3 посредовано куркумином и индукцију и активацију СТАТ-1. Ово регрутује активиране природне ћелије убице (НК) и цитотоксични Т (Тц) у тумор и последично елиминише и ћелије рака и матичне ћелије рака. Као такав, овај приступ може да пружи општу стратегију за борбу против ГБМ, али је потребно више студија да би се боље разумеле импликације различитих сродних фактора на путеве куркумина и против рака [147-150]. Поред тога, ово је отворило могућност клиничког испитивања фазе И/ИИ код пацијената са ГБМ како би се истражила ефикасност њихове терапије засноване на куркумину да изазове реполаризацију ТАМ-а.

Укратко, куркумин је у стању да модулише путеве повезане са ГБМ. На пример, куркумин потискује раст тумора блокирањем путева који промовишу тумор НФ-кБ, ПИ3к/Акт/мета рапамицина (ПИ3К/Акт/мТОР), Јанус киназе/претварача сигнала и активатора транскрипције (ЈАК/СТАТ3) и митогена. -активирани путеви протеин киназе, док су главни гени за супресију тумора (тј. п53 и п21 и каспаза) били појачано регулисани [151].

У складу са свим ин витро налазима куркумина, пријављени су и други корисни ин виво ефекти куркумина на ГБМ (Табела С1), укључујући инхибицију миграције ћелија зависне од матриксних металопротеиназа (ММП) и инвазивне ћелијске пролиферације, што је касније довело до смањен волумен тумора и, у исто време, дуже време преживљавања[137].

Сви разматрани ефекти куркумина указују на то да су функције/активности ћелија глиобластома модулиране и да је њихов напредак одложен (Слика 1). Међутим, профилисање генома тумора глиобластома и идентификација специфичних циљева куркумина за лечење ГБМ остају важни у разумевању његових фармаколошких механизама и, што је још важније, могу пружити теоријску основу за рационалну употребу куркумина у клиничкој пракси. Требало би размотрити даља истраживања за коначни коначан извештај о терапијским ефектима куркумина у клиничкој пракси самог или у комбинацији са лековима. Могући индиректни ефекти на здравље мозга и превенцију глиобластома преко осовине црева и мозга захтевају даље истраживање.

6. Куркумин и епилепсија

Болести ЦНС-а су тренутно велики друштвени и индивидуални проблем. Конкретно, најновији епидемиолошки докази сугеришу да епилепсија представља све распрострањену групу болести широм света. Из тог разлога, током година, све више лекова и терапија је развијено за сузбијање симптома и учесталости епилептичких напада; међутим, многи од ових лекова су се показали ефикасним, али су такође одговорни за озбиљне и честе нежељене ефекте. У ствари, многе лековите биљке су проучаване недавно, а куркумин је једна од њих. Чини се да куркумин игра улогу у регулацији нивоа моноамина у мозгу и то би сугерисало могуће заштитне ефекте на контролу нападаја и когнитивна оштећења (посебно у погледу поремећаја памћења). Показало се да куркумин има антиоксидативни ефекат 10 пута већи од витамина Е и представља валидну алтернативу самом витамину Е [152].

Куркумин је заиста способан да инхибира транскрипцију посредовану НФ-кБ, инфламаторне цитокине, индуцибилни иНОС и Цок{1}}, што резултира његовим антиоксидативним и антиинфламаторним својствима[153]. Ова својства сугеришу његову улогу у неуропротекцији и неуромодулацији у описаним процесима епилептогенезе (Табела С1) (Слика 1).

Антиепилептичко дејство куркумина се такође може постићи повећањем антиинфламаторних гена као што су бета ген подјединице интерлеукина-10 рецептора и хемокински лиганд16(ЦКСЦЛ16), ЦКСЦЛ17 и НЦСТН[154]. Недавне претклиничке студије су показале да куркумин може играти корисну улогу у епилепсији и повезаним поремећајима без нежељених ефеката или нежељених ефеката [155,156]. Неке експерименталне студије засноване на моделу индуковане епилепсије су известиле о ефикасности куркумина у одлагању или потпуном инхибицији појаве напада [157].

Такође се сугерише да куркумин игра улогу у одређивању смањења регулације неких протеина канала (ЦАЦНА1А и ГАБРД), што резултира накнадном инхибицијом напада изазваних ФеЦлг (Слика 2). Примена куркумина репродукује људске моделе посттрауматске епилепсије [158]. Микронизовани куркумин је показао ефикасност упоредиву са оном антиепилептичког лека валпроата у инхибицији тоничко-клоничних напада у ПТЗ-индукованим моделима епилепсије и код ларви и код одраслих зебрица [159]. У другој студији, процена антиинфламаторног и антиконвулзивног ефекта куркумина након високих доза ФеЦл; примењено уз исхрану и мерено у деловима на милион (1500 ппм) показало је супериорну ефикасност у инхибицији генерализованих напада у поређењу са малим дозама (500 ппм)[160].

У моделу теста електрошокова са повећањем напона код мишева, куркумин у дози од 100 мг/кг орално је повећао праг напада и код акутне и код хроничне епилепсије (21 дан) [161]. Овај ефекат је упоредив са применом фенитоина (25 мг/кг ПО)[161]. У овој студији је пронађено смањење морталитета чак и уз хроничну примену куркумина, објашњавајући антиконвулзивни ефекат ове супстанце. Даља претклиничка испитивања потврдила су његов антиконвулзивни и антиинфламаторни ефекат. Штавише, утврђено је да куркумин игра заштитну улогу у преокрету различитих промена оксидативног стреса повезаних са стимулацијом пилокарпином [162]. Ови подаци су такође потврђени у другој студији која је проценила дозе куркумина између 10 и 300 мг/кг за које је утврђено да су корисне у смањењу напада изазваних пилокарпином [163]

Куркумин је такође показао своје ефекте у епилептичном стању. Заиста, студија Гупта ет ал.[164], предвиђа давање куркумина у дози од 50-200мг/кг отприлике 30 минута пре стимулације каинском киселином. Аутори ове студије су приметили заштитни ефекат куркумина у повећању латенције почетка напада када се примењује у дозама између 100 и 200 мг/кг. Иста група је показала статистички значајно смањење инциденције напада [164]. Ниже дозе нису показале клиничку ефикасност. Анализа животињског мозга је затим показала како су дуготрајни напади подигли нивое МДА и снизили нивое глутатиона. Овај ефекат се могао поништити само са дозама од 100 и 200 мг/кг куркумина. Ниже дозе нису биле клинички корисне [164].

Куркумин се такође показао ефикасним у смањењу когнитивног пада и оксидативног стреса изазваног хроничном употребом антиепилептичких лекова као што су фенобарбитал и карбамазепин који се широко користе у клиничкој пракси [165].

Поред тога, ефикасност куркумина код поремећаја повезаних са епилепсијом је такође потврђена студијама са мужјацима Вистар пацова у ПТЗ-индукованој методи. У овој студији, примена 300 мг/кг куркумина је резултирала и побољшањем почетка напада изазваних ПТЗ-ом и смањењем оксидативног стреса, као и смањењем когнитивног пада [165].

Као што је познато, хронична примена неких антиепилептичких лекова као што су карбамазепин и фенобарбитал може изазвати когнитивни пад за који се верује да је узрокован оксидативним стресом. Показало се да куркумин, када се примењује заједно са овим антиепилептичким лековима, преокреће овај когнитивни пад, као и параметре оксидативног стреса [165]

Друге студије, које су испитивале ефикасност куркумина код неуролошких и психијатријских поремећаја, укључујући когнитивни пад, показале су да није примећена прогресија когнитивног пада код мишева који су уносили куркумин у поређењу са когнитивним падом код мишева који су уносили фенитоин [166]. Ињекција пиперина заједно са куркумином може побољшати његову биорасположивост и учинити његово антиепилептичко дејство још ефикаснијим [167].

Ове студије су веома охрабрујуће и представљају основу за будућа истраживања упркос томе што постоје ограничења у погледу тешке поновљивости људских епилептогених мрежа почевши од експерименталних модела и потешкоћа у претварању доза које се примењују у експерименталним моделима у дозе за људе.

7. Закључци

Природно једињење куркумин има антиоксидативна и антиинфламаторна својства и има заштитно дејство делујући на различите ћелијске путеве. У овом прегледу смо фокусирали нашу пажњу на терапеутске ефекте куркумина код неуродегенеративних поремећаја као што су АД, ПД, МС, глиобластом и епилепсија модулацијом различитих молекуларних путева у можданим ћелијама (видети табелу С1 и слику 2). Екстрацелуларне везикуле или нановезикуле могу побољшати растворљивост и биорасположивост куркумина у мозгу, али до сада, примена ових нових начина испоруке куркумина није у потпуности истражена код неуродегенеративних болести. Стога, више истраживања која користе ове терапеутске биомолекуле могу довести до позитивног исхода за неуропротекцију. Ове нове студије могу бити фокусиране на (1) побољшање система за испоруку лекова како би се побољшала биорасположивост и БББ пермеабилност куркумина; (2) даље клиничке студије како би се установила ефикаснија доза ових биомолекула који транспортују куркумин за лечење неуродегенеративних поремећаја;(3) ) истраживање сигналних путева које терапеутски биомолекули користе да изазову неуропротекцију. Резултати описани у овом прегледу су охрабрујући, али су потребна даља истраживања како би се оптимизовала употреба куркумина у превенцији и лечењу неуродегенеративних болести.

Овај чланак је извучен из Молецулес 2022, 27, 236. хттпс://дои.орг/10.3390/молецулес27010236 хттпс://ввв.мдпи.цом/јоурнал/молецулес