Примена Ц5 инхибитора у гломеруларним болестима 2021

Апстрактан

Пут комплемента је суштински механизам урођеног имунитета, али је такође укључен у више патологија. За болести бубрега, јаки докази о дисрегулацији алтернативног пута код атипичног хемолитичко-уремичког синдрома (аХУС) довели су до употребе екулизумаба, првог анти-Ц5 инхибитора доступног у клиничкој пракси. Интензивна фундаментална истраживања резултирала су развојем нових нових лекова, као што су инхибитори Ц5 дугог дејства, орални лекови или антагонисти Ц5аР, рецептора за Ц5а. Нови подаци у домену Ц5-инхибиције код гломеруларних болести су још увек ограничени и углавном се фокусирају на 1) ефикасност екулизумаба, дугоделујућег инхибитора Ц5 у аХУС, и 2) употребу авакопана, Ц5аР антагониста , код васкулитиса антинеутрофилних цитоплазматских антитела. Неколико нових студија које су у току или су планиране за наредних неколико година процениће ефикасност инхибиције Ц5 код секундарне тромботичке микроангиопатије, Ц3 гломерулопатије, мембранске нефропатије или имуноглобулинске А нефропатије.

Кључне речи

Васкулитис повезан са АНЦА, инхибитори комплемента, инхибитори Ц5, хемолитичко-уремијски синдром, болести бубрега, тромботичке микроангиопатије

Увод

Антикомплементне терапије су прво развијене за лечење пароксизмалне ноћне хемоглобинурије (ПНХ), клонског поремећаја хематопоетских матичних ћелија, који резултира одсуством ЦД59, регулатора система комплемента, на површинама захваћених црвених крвних зрнаца. Пацијенти са ПНХ доживљавају интраваскуларну хемолизу зависну од комплемента која се углавном решава применом екулизумаба, хуманизованог анти-Ц5 антитела [1]. Ово је била прва индикација за пробој за овај лек.

Други пробој се десио када је екулизумаб уведен у област нефрологије. Након што се показало да постоји дисрегулација алтернативног пута код атипичног хемолитичко-уремичког синдрома (аХУС), за лечење болести је примењен екулизумаб. Показао је импресивне резултате, са смањењем у завршној фази болести бубрега са 50 процената на 1 годину у историјским кохортама на 6 процената –15 процената након третмана [2–5].

Блокирањем терминалног дела система комплемента, урођени имунитет је делимично инактивиран, посебно против инкапсулираних бактерија. Иако су ове терапије тада фактор ризика за инвазивне менингококне инфекције, инфекција се може ефикасно спречити вакцинацијом и профилактичком антибиотерапијом.

Овај преглед ће се фокусирати на најновија открића у вези са употребом анти-Ц5 лекова у гломеруларној болести. Неколико других инхибитора комплемента (инхибитори лектинског пута, фактор Б, итд.) је развијено и тренутно се процењује — или ће бити процењено у будућности — за гломеруларне болести. Међутим, о њима се неће расправљати у овом прегледу.

Кликните овде да бисте сазнали шта је Цистанцхе

Систем комплемента: основе

Систем комплемента се може активирати кроз три пута: класични пут, пут лектина који везује манозу и алтернативни пут (слика 1). Од њих, класични пут се активира након препознавања имунских комплекса од стране Ц1к, а лектински пут се активира углавном микробним површинама, док се алтернативни пут спонтано активира феноменом "тицк-овер". Алтернативни пут појачава одговор прва два пута или га може активирати пропердин.

Слика 1. Систем комплемента: резиме. Систем комплемента се може активирати кроз три пута: класични пут, пут лектина који везује манозу и алтернативни пут. Класични пут се активира након препознавања имуних комплекса, а лектински пут се активира углавном микробним површинама, док се алтернативни пут спонтано активира феноменом "тицк-овер". Алтернативни пут појачава одговор прва два пута. Ови путеви доводе до формирања Ц3 конвертазе, која цепа Ц3 на Ц3а и Ц3б. Ц3б се затим уграђује да би се формирала Ц5 конвертаза, која цепа Ц5 на Ц5а и Ц5б. Ц3а и Ц5а су проинфламаторни молекули. Ц5б, заједно са Ц6, Ц7, Ц8 и Ц9, доводи до формирања комплекса напада на мембрану (МАЦ), што доводи до лизе ћелије.

Ови путеви доводе до формирања Ц3 конвертазе (Ц4бЦ2а за класичне и лектинске путеве или Ц3бБб за алтернативни пут) која цепа Ц3 на Ц3а и Ц3б. Ц3б се затим уграђује да би се формирала Ц5 конвертаза (Ц4бЦ2аЦ3б за класичне и лектинске путеве или Ц3бБбЦ3б за алтернативни пут) која цепа Ц5 у Ц5а и Ц5б. Ц3а и Ц5а, названи анафилатоксини, су проинфламаторни молекули који, након везивања за рецепторе својих инфламаторних ћелија, покрећу ослобађање проинфламаторних цитокина и вазоактивних агенаса. У међувремену, сам Ц3б промовише опсонизацију. Заједно са Ц6, Ц7, Ц8 и Ц9, Ц5б доводи до формирања комплекса напада на мембрану, што доводи до лизе ћелија (ендотелне ћелије, бактерије, итд.) [6].

Систем комплемента, посебно спонтани тицк-овер, захтева строгу контролу, коју претпостављају инхибитори као што су фактор Х, фактор И, моноцитни хемотактички протеин (МЦП) и ЦД55. Ови протеини су укључени на више контролних тачака да би задржали реакцију [6].

Депозиција гломеруларног комплекса напада мембране је пријављена код великог броја пацијената са различитим обољењима бубрега, али се налази различито у зависности од болести, као што је дуж зида капилара код мембранске нефропатије и лупуса; у мезангијуму код нефропатије имуноглобулина А (ИгА) и лупуса; или у целом гломерулу код Ц3 гломерулопатије (Ц3Г), аХУС-а и васкулитиса повезаног са антинеутрофилним цитоплазматским антителом (АНЦА). Примамљиво је тестирати ефикасност анти-Ц5 терапије у овим стањима, али узрочна улога система комплемента остаје нејасна у већини ових болести (Табела 1) [7].

Већина до сада развијених терапија за циљање Ц5 инхибира цепање Ц5 у Ц5а и Ц5б, али други лекови имају другачији механизам деловања - на пример, авацопан блокира Ц5а рецептор, а цемдисиран инхибира производњу Ц5 у хепатоцитима. Особине ових лекова инхибитора Ц5 су приказане на слици 2.

Слика 2. Анти-Ц5 терапије. (А) Резиме различитих механизама инхибиције терминалног пута. Цемдисиран, инхибитор РНК, блокира производњу Ц5 у хепатоцитима. Екулизумаб, екулизумаб, кровалимаб и номакопан инхибирају цепање Ц5 на Ц5а и Ц5б. Авакопан је антагонист Ц5а рецептора који је укључен у путеве упале. (Б) Резиме различитих карактеристика анти-Ц5 терапија код болести бубрега.

аХУС, атипични хемолитичко-уремијски синдром; АНЦА, антинеутрофилно цитоплазматско антитело; ИгАН, нефропатија имуноглобулина А; ИВ, интравенозно; МАб, моноклонско антитело; МАЦ, мембрански нападни комплекс; РНАи, инхибитор рибонуклеинске киселине; СЦ, субкутано; ТМА, тромботичка микроангиопатија.

Екстракт Цистанцхе

Атипични хемолитичко-уремијски синдром

Скоро 10 година анти-Ц5 терапија за аХУС је дала импресивне резултате, уз значајан пад броја пацијената на хроничној дијализи након аХУС-а, истовремено повећање броја пацијената са очуваном функцијом бубрега и слично повећање број пацијената са функционалним графтом након трансплантације за аХУС [8]. Године 2021. постали су доступни нови подаци у вези са безбедносним профилом, последицама прекида и предностима екулизумаба, новог анти-Ц5 инхибитора.

Што се тиче безбедности екулизумаба, безбедносна анализа {{0}} године из групе од 865 пацијената (535 одраслих и 330 деце) лечених већим или једнаким 1 пријављена је доза екулизумаба за индикацију аХУС-а [9]. Ова група је упоређена са 456 аХУС пацијената који никада нису били лечени (307 одраслих и 149 деце). Менингококна инфекција се јавила код једног детета и две одрасле особе, што представља 0,11 односно 0,17 догађаја на 100 пацијент-година. Од три пацијента са инвазивним менингококним обољењима, два нису примила антибиотску профилаксу. Други пацијенти су такође били изложени ризику од озбиљне инфекције (нпр. инфекције аспергилусом или инфекције изазване инкапсулираним бактеријама као што су Неиссериа гоноррхеа, Стрептоцоццус пнеумониае и Хаемопхилус инфлуензае), са стопом од 7,48 догађаја на 100 пацијент-година код одраслих и 5,15 догађаја по 100 пацијент-година код деце. За поређење, контролна група је имала 6,17 односно 1,12 догађаја на 100 пацијент-година. Смрт се догодила код 4,7 одсто лечених одраслих и 1,8 одсто лечене деце. Инфекција је и даље главни узрок смрти, одговорна за 33 одсто случајева. У леченој кохорти, смрт је била ређа у групи нелечених одраслих (9,9 процената), али чешћа него код нелечене деце (0 процената). Ова разлика се може објаснити хипотетичком слабошћу нелечених одраслих пацијената и мање тешком болешћу у педијатријском окружењу [9].

Значајне информације о инвазивним менингококним инфекцијама потврђене су у студији регистра која укључује пацијенте са ПНХ и аХУС [10] и оне са неуромијелитисом оптица [11]. Пријављен је као 0.25 и 0,54 догађаја на 100 пацијент-година. Због систематске вакцинације против различитих серотипова менингокока, АЦИВ и Б, и због употребе пеницилинске профилаксе, стопа инфекције се рутински смањивала од 2010. године, а стопа смртности је остала веома ниска.

С обзиром на ризик од инфекције и трошкове лечења, мора се разговарати о прекиду терапије екулизумабом и одмерити га у односу на ризик од поновног појаве аХУС-а. Недавна проспективна студија [12] која је укључивала 55 пацијената (и педијатријских и одраслих) са историјом аХУС-а лечених екулизумабом проучавала је исход након укидања лека. Међу овим пацијентима, 51 посто је имало варијанту гена комплемента повезану са аХУС-ом. Од пацијената без генетских варијанти, само један је доживео рецидив. Овај јединствени случај је после студије рекласификован као конгенитална тромботична тромбоцитопенична пурпура (активност АДАМТС13 на 5 процената и патогена варијанта у гену АДАМТС13). Међу пацијентима који имају варијанту гена комплемента, рецидиви су били чешћи (12 од 28 пацијената, 42,9 одсто). Ови рецидиви су се углавном јављали током или након инфекције. Стога пацијенте треба пажљиво пратити, посебно у вези са заразним епизодама. Стопа релапса могла би бити прецењена јер је 16 процената пацијената већ искусило већи или једнак 1 релапсу пре укључивања [13]. Мултиваријантна анализа је показала повећан ризик од релапса код пацијената лечених екулизумабом са Ц5б9 растворљивим у плазми већим или једнаким 300 нг/мЛ на почетку студије. Ови рецидиви су лечени екулизумабом, а 11 од 13 пацијената повратило је почетни ниво креатинина. Током читаве студије, екулизумаб није примењиван у просеку од 24 месеца, а уштеде су процењене на 32 евра,000,000 [12].

Равулизумаб, још једно хуманизовано моноклонско антитело које циља на исти епитоп на протеину Ц5 као екулизумаб, показало је обећавајуће резултате у аХУС [14]. Овај лек је направљен од екулизумаба тако да има дужи полуживот, што резултира брзином инфузије сваких 8 недеља уместо сваке 2 недеље са екулизумабом. Ова студија фазе ИИИ (АЛКСН1210-аХУС-311) показала је да екулизумаб може да изазове потпуни одговор на тромботичку микроангиопатију (ТМА) код 53,6 процената пацијената у року од 26 недеља. Побољшање функције бубрега примећено је код 68 процената пацијената, а одвикавање од дијализе било је могуће код 58 процената пацијената на дијализи на почетку. Ова студија је била једноструко испитивање и није била дизајнирана да упореди натализумаб и екулизумаб. У Ц10-004 студији која процењује ефекат екулизумаба на аХУС, добијени су следећи резултати [2]: потпуни ТМА одговор је постигнут код 56 процената пацијената, свако побољшање бубрежне функције код 54 процената пацијената и међу онима који су дијализовани на почетној линији, 83 процента би се могло одвикнути од ове технике. Међутим, разлика у стопама одвикавања од дијализе између натализумаба и екулизумаба (58 процената наспрам 83 процента) изазвала је забринутост [15]. Ово се може објаснити различитим дефиницијама и популацијама укљученим у две студије. Популације су се разликовале укључивањем 1) азијских центара са значајно мање потпуним бубрежним одговором и 2) мање пацијената са патогеном варијантом гена повезаних са комплементом (57 процената у групи екулизумаба наспрам 31 процената у групи екулизумаба) [16 ]. Средње време за постизање потпуног ТМА одговора је такође повећано међу пацијентима леченим екулизумабом (86 дана у односу на 57 дана). У периоду продужења АЛКСН1210- аХУС-311 студије [16], још четири пацијента су постигла потпуни ТМА одговор, повећавајући групу са одговором на третман на 61 проценат укупног броја пацијената, а бубрежни одговор је био дуготрајан. Безбедносни профил ранибизумаба је сличан екулизумабу у почетним и проширеним студијама, али и даље захтева потврду у већим групама. Равулизумаб је такође проучаван код деце и адолесцената и чини се безбедним и ефикасним у проспективној неконтролисаној студији која укључује 18 пацијената који раније нису примали инхибиторе комплемента [17].

Цровалимаб са једним молекулом ће бити испитан у фази ИИИ студије (ЦОММУТЕ-а и -п) за индикацију аХУС-а код одраслих или педијатријских пацијената. Цровалимаб је Ц5 инхибитор дугог дејства који се може применити субкутано.

Закључак је следећи.

• Анти-Ц5 терапије носе ризик од инфективних компликација у стварном животу, али ризик од инвазивне менингококне инфекције може се модулисати одговарајућом вакцинацијом и антибиотском профилаксом.

• Екулизумаб се може прекинути код пацијената са аХУС-ом, што доводи до стопе релапса од<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Равулизумаб, друга анти-Ц5 терапија, са дужим полуживотом, је ефикасан у аХУС-у, али његова неинфериорност у поређењу са екулизумабом до сада није утврђена у компаративним студијама.

Цистанцхе прах

Друге тромботичке микроангиопатије

Док је узрочна улога алтернативног пута добро описана у аХУС-у, она је мање јасна у другим облицима ТМА, на пример, хемолитичко-уремијски синдром повезан са Схига токсином (СТЕЦ-ХУС) или секундарни ТМА [18]. Ако алтернативни пут није примарно кретање лезија бубрега, онда анти-Ц5 терапије не би биле ефикасне.

Током избијања СТЕЦ-ХУС-а 2011. године у северној Европи (углавном у Немачкој), екулизумаб је процењен у две велике ретроспективне студије и није показао ефикасност у погледу исхода бубрега или морталитета [19,20]. Вишеструки извештаји о случајевима и серије случајева су показали потенцијалну корист од екулизумаба у секундарним ТМА, али сви извештаји су ретроспективни, немају контролне групе, а релативна ефикасност је подложна пристрасности у публикацији [21,22].

Слични профили пацијената нису приказани у генетским студијама аХУС-а или других облика ТМА. Док се ретка варијанта (учесталост алела < 0.1 процената) у генима комплемента или антителима против фактора Х налази код ~50 процената до 60 процената пацијената са аХУС, присутна је само у ~5 процената СТЕЦ -ХУС и секундарни случајеви ХУС-а [23,24]. Насупрот томе, примарни аХУС се може појавити након трансплантације бубрега као рецидив почетне болести, током или након трудноће, и током малигне хипертензије; у овим случајевима, ретке варијанте се налазе код, респективно, 29 процената, 56 процената и 51 проценат пацијената [25–27]. Важно је запамтити да су генетске анализе у ТМА сложене за тумачење и да захтевају стручност специјализоване лабораторије. Поред тога, пошто резултати нису брзо доступни, терапијско управљање не може бити одложено док се не изврши генетска анализа.

Да би се заобишао овај проблем, различите студијске групе су развиле функционални тест као што је ек виво анализа [28]. Састоји се од инкубације серума пацијента ин витро на култивисаним ендотелним ћелијама (углавном овековечене људске дермалне микроваскуларне ендотелне ћелије [ХМЕЦ-1]) и квантификовање депозита Ц5б9 коришћењем конфокалне микроскопије. Обећавајући резултати су објављени у вези са аХУС-ом, са високим таложењем Ц5б9 забележеним у акутној фази аХУС-а, који се смањује након ремисије. Занимљиво је да када се ХМЕЦ-1 ћелије активирају аденозин дифосфатом, пацијенти у ремисији или чак они који су асимптоматски носиоци патогених варијанти у генима комплемента показују повећано таложење Ц5б9 [28]. Овај тест је процењен код пацијената са малигном хипертензијом и показао је да је код 26 пацијената 18 имало масивно таложење Ц5б9; даље, ова подгрупа је укључивала све пацијенте са патогеном варијантом у генима комплемента (9 од 18, 50 процената) [29]. Овај тест је такође процењен у другим секундарним ТМА, а ек виво активација комплемента је пронађена код пропорција пацијената који варирају између 59 процената и 100 процената [30–32], са неким индиректним доказима о ефикасности екулизумаба. Треба нагласити да је овај функционални тест тешко извести и репродуковати у неспецијализованим лабораторијама, тако да робусни тест који омогућава брзу идентификацију аХУС-а посредованог комплементом тек треба да се развије. Поред тога, недостају јаки клинички докази о ефикасности анти-Ц5 лекова у секундарном ХУС-у.

Ове године, Алекион Пхармацеутицалс (Бостон, МА, САД) покренуо је рандомизовано, плацебом контролисано клиничко испитивање за процену ефикасности екулизумаба у неким секундарним ТМА (НЦТ04743804), али искључујући, на пример, пацијенте који су трудни или имају рак. АКАРИ Тхерапеутицс (Њујорк, Њујорк, САД) ће такође проценити номакопан у педијатријском ТМА повезаном са трансплантацијом хематопоетских матичних ћелија током фазе ИИИ, отвореног, неконтролисаног испитивања (НЦТ04784455). Ове студије ће повећати наше знање о инхибицији Ц5 у секундарним ТМА.

Цистанцхе додатак

Ц3 гломерулопатија

Ц3Г, укључујући болест густих наслага (ДДД) и Ц3 гломерулонефритис (Ц3ГН), је још једна болест која имплицира дисрегулацију алтернативног пута. Неки пацијенти носе ретку варијанту гена повезаних са комплементом, а други имају ауто-антитела која потенцијално потенцирају Ц3 и/или Ц5 конвертазу, као што су Ц3 и Ц5 нефритични фактори [33]. Ова болест би теоретски могла имати користи од инхибиције Ц5.

Учесталост ове ретке болести је тешко проценити и може да варира између 1 и 3 случаја, респективно, на 1,000,000 особа [33] и пошто класификација у Ц3Г још није добро дефинисана , проблематично је извођење рандомизираних контролисаних испитивања. До сада су две ретроспективне студије [34,35] и две проспективне неконтролисане студије покушале да процене ефикасност екулизумаба у овој индикацији [36,37]. Прва студија у 2012. била је студија доказа о концепту која је процењивала ефикасност екулизумаба код шест пацијената (три са ДДД и три са Ц3ГН) са биопсијом протокола након 1 године лечења. Као потенцијални предиктивни маркер одговора на лечење, аутори су предложили повишен ниво растворљивог Ц5б9 у серуму на почетку примене екулизумаба. Ово повишено сЦ5б9 односило се на само три пацијента од шест; од којих су два имала добар клинички одговор [36]. Следећа два испитивања су била ретроспективна серија, прва је извештавала о седам пацијената (пет са Ц3ГН и два са ДДД) [35], а друга је процењивала свих 26 пацијената са Ц3Г лечених екулизумабом из француског регистра [34]. Велте ет ал. [35] су известили о повољним исходима (побољшање или стабилизација бубрежне функције) код пет од својих седам пацијената. Студија француског регистра пријавила је укупан клинички одговор код 23 процента и делимичан клинички одговор код још 23 процента пацијената, респективно. Фактори повезани са укупним клиничким одговором укључивали су већи удео брзо прогресивног гломерулонефритиса, са ниском процењеном стопом гломеруларне филтрације на почетку екулизумаба и присуством ћелијских полумесеца на биопсијама. У овој студији није уочена статистичка разлика у серумском нивоу растворљивог Ц5б9 [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 г. Само три од 10 пацијената су постигла одговор на лечење (два делимична и једна потпуна ремисија), дефинисано смањењем протеинурије од 50 процената и излучивањем<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Остаје да се утврди да ли проксимални део каскаде комплемента, на пример, Ц3, Ц3а и Ц3б, заправо нема значајну улогу у овој болести. Да би се одговорило на ово питање, постоје планови за проучавање три молекула у Ц3Г: иптакопан, инхибитор фактора Б; даницопан, инхибитор фактора Д; и нарсоплимаб, инхибитор лектинског пута.

У закључку, екулизумаб би могао бити од користи неким пацијентима, као што су они са полумесечастим облицима Ц3Г. Међутим, ова запажања су заснована на малом броју пацијената и не треба их сматрати препорукама.

Васкулитис антинеутрофилних цитоплазматских антитела

Познато је да патогенеза васкулитиса повезаног са АНЦА укључује систем комплемента. Неутрофили играју централну улогу у овој болести и, након што су припремљени цитокинима, одговорни су за ендотелне лезије. У исто време, неутрофили индукују ослобађање пропердина и фактора Б, који су кључни за активацију алтернативног пута. Алтернативни пут доводи до стварања Ц5а, који појачава инфламаторни одговор регрутовањем и применом других неутрофила [38,39].

У експерименталном моделу адено-асоцираних вируса код мишева, откривено је да су Ц5а и Ц5аР кључни играчи у васкуларним лезијама [40]. Након тога, авацопан, орални антагонист Ц5а рецептора, процењен је у две студије фазе ИИ (ЦЛЕАР и ЦЛАССИЦ). ЦЛЕАР студија је показала неинфериорност авакопана за клинички одговор и безбедносни профил у овој патологији [41]. Упркос томе што је испитивање означено као студија неинфериорности, било је знакова веће ефикасности за авакопан када се узме у обзир резултат активности васкулитиса у Бирмингему (БВАС). Студија је обухватила 67 пацијената подељених у три студијске групе: високе дозе преднизона (60 мг дневно), ниже дозе преднизона (20 мг дневно) плус 30 мг авакопана два пута дневно и 30 мг авакопана два пута дневно самостално. Студија ЦЛАССИЦ процењивала је две различите дозе авакопана (10 или 30 мг два пута дневно) у комбинацији са стандардном неге (СОЦ) у односу на само СОЦ [42]. Такође је показао добар безбедносни профил и чинило се да већа доза авакопана смањује време до ремисије.

Недавно су објављени извештаји из студије фазе ИИИ (АДВОЦАТЕ) [43] која је осмишљена да упореди кортикостероиде и авакопан, оба са циклофосфамидом или ритуксимабом. Група која је примала кортикостероиде примала је дозу преднизона у смањењу до 140. дана, прилагођену тежини и старости сваког пацијента. Ово је одговарало почетној дози од 60 мг преднизона за одраслу особу чија је тежина већа или једнака 55 кг. Група авакопана примала је 30 мг два пута дневно током 52 недеље периода испитивања. Обе групе су такође примале плацебо и ритуксимаб током 4 недеље или циклофосфамид током 12 недеља, а затим азатиоприн у 15. недељи. Употреба глукокортикоида је одобрена током периода скрининга, а 75 процената пацијената је добило дозу еквивалентну преднизону од 46,7 ± 53,2 мг/дан у групи авакопана.

Нису примећене разлике између две групе у погледу ремисије у 26. недељи (72,3 процената наспрам 70,1 процената, респективно, за авацопан и кортикостероиде), али је авакопан био бољи у постизању трајне ремисије у 52. недељи (65,7 процената према 54,9 процената, респективно) . Ово је важан напредак у терапији против комплемента јер би могло да смањи инфективни морбидитет повезан са овом болешћу (свака инфекција у 68,1 процената наспрам 75,6 процената, респективно, и свака озбиљна опортунистичка инфекција у 3,6 процената наспрам 6,7 процената, респективно; авакопан и преднизон).

Међутим, режим сужавања преднизонске групе је упитан са прекидом узимања глукокортикоида у 20. недељи. Прекид је био бржи него у другим студијама о АНЦА васкулитису, што је илустровано у ПЕКСИВАС студији, која је чувала глукокортикоиде најмање до 52. недеље, чак и у режим смањене дозе [44]. Мета-анализа је такође показала да су дужи курсеви глукокортикоида били повезани са мањим бројем рецидива [45]. Ово брзо одвикавање од глукокортикоида могло би повећати стопу рецидива у 52. недељи када је, у исто време, био доступан континуирани третман у групи која је примала авакопан. С друге стране, то би могло потценити инфективни ризик дужег режима узимања глукокортикоида.

У закључку, авацопан би могао делимично да замени глукокортикоиде у АНЦА васкулитису како би смањио добро познате нежељене ефекте кортизона, уз ограничења као што је претходно описано - наиме, инфузија глукокортикоида код пацијената са авакопаном и брзо одвикавање од глукокортикоида у другој групи.

Цистанцхе цапсулес

Имуноглобулин А нефропатија и лупус нефритис

ИгА нефропатија (ИгАН) је веома чест узрок гломерулонефритиса широм света и последично хроничне болести бубрега. Чини се да је систем комплемента умешан у болест, са студијама значаја за цео геном које идентификују породицу гена ЦФХР као локус осетљивости, са супротним ефектима забележеним за појединачне ЦФХР гене; на пример, хомозиготни недостатак ЦФХР1/ЦФХР3 је протективан, док је повећан ниво ФХР5 у плазми независан фактор ризика [46]. Уочене су честе мезангијалне депозиције ИгА са Ц3 и Ц5б9, а постоји чак и могућа корелација између интензитета депозиције Ц5б9 и тежине болести [7].

Експерименталне студије на ИгАН мишјем моделу су такође показале да су нокаут сојеви за Ц3аР или Ц5аР имали ниже таложење ИгА у мезангијуму. Употреба Ц3аР и Ц5аР антагониста смањила је ин витро пролиферацију ћелија изазвану ИгА и производњу интерлеукина-6 и МЦП-1, који су укључени у путеве упале [47]. Неколико извештаја о случајевима извештава о потенцијалном позитивном ефекту инхибиције Ц5 [48,49], али још увек нису објављена рандомизована контролна испитивања.

Студија фазе ИИ покренута је 2015. године за процену антагониста Ц5аР авакопана у ИгАН (НЦТ02384317), али резултати још нису доступни. За ову индикацију је планирана студија цемдисирана (НЦТ03841448). Цемдисиран је РНК инхибитор који специфично циља на јетру и блокира производњу Ц5 у јетри. Ефикасност и безбедност екулизумаба (НЦТ04564339) биће процењена код пацијената са пролиферативним лупус нефритисом или ИгАН у клиничким испитивањима фазе ИИ.

Лупусни нефритис је честа клиничка манифестација системског еритематозног лупуса. Ова болест је повезана са депозицијом имуног комплекса са компонентом комплемента класичног пута („образац пуне куће“) у бубрезима. Неки модели мишева су показали да би могло бити корисно циљати Ц3аР или Ц5аР за смањење упале бубрега [50].

У закључку, друге гломеруларне болести као што су ИгАН или лупус нефритис могу имати користи од терапије против комплемента, али до сада нема доказа о ефикасности.

Закључак

Последњих година, дошло је до изузетних резултата инхибиције Ц5 у примарном аХУС-у, укључујући оне изазване трудноћом или после трансплантације бубрега, а било је и занимљивих резултата од Ц5аР антагониста у АНЦА васкулитису. Ефикасност ових лекова треба проучавати у већим клиничким испитивањима и проценити у контексту секундарне ТМА. Тренутно је у току неколико суђења. Нови инхибитори Ц5 дугог дејства, као што су ранибизумаб или кровалимаб, могу да ублаже терет хроничног лечења. Субкутани и орални облици инхибитора комплемента такође могу побољшати толеранцију и усклађеност са третманом. Важно је да блокада Ц5 захтева пажљиво праћење, као и вакцинацију против менингокока и профилактичку антибиотерапију како би се смањио инфективни ризик својствен овим лековима.

Референце

1. Хиллмен П, Иоунг НС, Сцхуберт Ј, ет ал. Инхибитор комплемента екулизумаб код пароксизмалне ноћне хемоглобинурије. Н Енгл Ј Мед 2006;355:1233–1243.

2. Факхоури Ф, Хоурмант М, Цампистол ЈМ, ет ал. Инхибитор терминалног комплемента екулизумаб код одраслих пацијената са атипичним хемолитичко-уремичним синдромом: једноструко, отворено испитивање. Ам Ј Киднеи Дис 2016; 68:84–93.

3. Факхоури Ф, Зубер Ј, Фремеаук-Баццхи В, Лоират Ц. Хемолитичко уремијски синдром. Ланцет 2017;390:681–696.

4. Легендре ЦМ, Лицхт Ц, Муус П, ет ал. Инхибитор терминалног комплемента екулизумаб у атипичном хемолитичко-уремичком синдрому. Н Енгл Ј Мед 2013;368:2169–2181.

5. Лицхт Ц, Греенбаум ЛА, Муус П, ет ал. Ефикасност и безбедност екулизумаба код атипичног хемолитичко-уремичког синдрома из 2-годишњих продужетака фаза 2 студија. Киднеи Инт 2015;87:1061–1073.

6. Валпорт МЈ. Допуна. Први од два дела. Н Енгл Ј Мед 2001;344:1058–1066.

7. Коопман Ј, ван Ессен МФ, Реннке ХГ, де Вриес А, ван Коотен Ц. Депозиција комплекса напада на мембрану у здравим и болесним људским бубрезима. Фронт Иммунол 2021;11:599974.

8. Зубер Ј, Фримат М, Цаиллард С, ет ал. Употреба високо индивидуализоване блокаде комплемента је револуционирала клиничке исходе након трансплантације бубрега и бубрежну епидемиологију атипичног хемолитичко-уремичког синдрома. Ј Ам Соц Непхрол 2019; 30:2449–2463.

9. Рондеау Е, Цаталанд СР, Ал-Даккак И, Миллер Б, Вебб Н, Ландау Д. Безбедност екулизумаба: петогодишње искуство из глобалног регистра атипичних хемолитичко-уремичних синдрома. Киднеи Инт Реп 2019;4:1568–1576.

10. Социе Г, Цаби-Тоси МП, Марантз ЈЛ, ет ал. Екулизумаб код пароксизмалне ноћне хемоглобинурије и атипичног хемолитичко-уремичког синдрома: 10-годишња анализа фармаковигиланце. Бр Ј Хематол 2019; 185:297–310.

11. Вингерцхук ДМ, Фујихара К, Палаце Ј, ет ал. Дугорочна безбедност и ефикасност екулизумаба у аквапорин-4 ИгГ-позитивном НМОСД-у. Ен Неурол 2021; 89: 1088–1098.

12. Факхоури Ф, Фила М, Хуммел А, ет ал. Прекид примене екулизумаба код деце и одраслих са атипичним хемолитичко-уремичним синдромом: проспективна мултицентрична студија. Крв 2021;137:2438– 2449.

13. Бродски РА. Екулизумаб и аХУС: зауставити или не. Блоод 2021; 137:2419–2420.

14. Рондеау Е, Сцулли М, Арицета Г, ет ал. Инхибитор Ц5 дугог дејства, екулизумаб, ефикасан је и безбедан код одраслих пацијената са атипичним хемолитичко-уремијским синдромом који нису допунили терапију инхибиторима. Киднеи Инт 2020;97:1287–1296.

15. Менне Ј. Да ли је равулизумаб нови третман избора за атипични хемолитичко-уремијски синдром (аХУС)? Киднеи Инт 2020;97:1106–1108.

16. Барбоур Т, Сцулли М, Арицета Г, ет ал. Дуготрајна ефикасност и безбедност инхибитора Ц5 Ц5 дугог дејства екулизумаба за лечење атипичног хемолитичко-уремичког синдрома код одраслих. Киднеи Инт Реп 2021;6:1603–1613.

17. Арицета Г, Дикон БП, Ким СХ, ет ал. Инхибитор Ц5 дугог дејства, екулизумаб, ефикасан је и безбедан код педијатријских пацијената са атипичним хемолитичко-уремијским синдромом који нису наивни надопуњавали терапију инхибиторима. Киднеи Инт 2021; 100:225–237.

18. Палма Л, Сридхаран М, Сетхи С. Комплемент у секундарној тромботичкој микроангиопатији. Киднеи Инт Реп 2021; 6:11–23.

19. Киелстеин ЈТ, Беутел Г, Флеиг С, ет ал. Најбоља потпорна нега и терапијска размена плазме са или без екулизумаба код Е. цоли О104:Х4 изазваног хемолитичко-уремичким синдромом који производи Схига токсин: анализа немачког СТЕЦ-ХУС регистра. Непхрол Диал Трансплант 2012; 27: 3807–3815.

20. Менне Ј, Нитсцхке М, Стингеле Р, ет ал. Валидација стратегија лечења ентерохеморагичне Есцхерицхиа цоли О104:Х4 индукованог хемолитичко уремијског синдрома: студија случај-контрола. БМЈ 2012;345:е4565.

21. Цараваца-Фонтан Ф, Прага М. Инхибитори комплемента су корисни код секундарних хемолитичко-уремичних синдрома. Киднеи Инт 2019; 96:826–829.

22. Дуиневелд Ц, Ветзелс Ј. Инхибитори комплемента нису корисни код секундарних хемолитичко-уремичних синдрома. Киднеи Инт 2019; 96:829–833.

23. Фремеаук-Баццхи В, Селлиер-Лецлерц АЛ, Виеира-Мартинс П, ет ал. Варијанте гена комплемента и хемолитичко-уремијски синдром повезан са Есцхерицхиа цоли који производи Схига токсин: ретроспективна генетска и клиничка студија. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2019; 14:364–377.

24. Ле Цлецх А, Симон-Тиллаук Н, Провот Ф, ет ал. Атипични и секундарни хемолитичко-уремични синдроми имају различите презентације и немају уобичајене генетске факторе ризика. Киднеи Инт 2019;95:1443–1452.

25. Бруел А, Каванагх Д, Норис М, ет ал. Хемолитичко-уремијски синдром у трудноћи и после порођаја. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2017; 12: 1237–1247.

26. Ел Кароуи К, Боудхабхаи И, Петитпрез Ф, ет ал. Утицај хитних хипертензивних и ретких варијанти комплемента на презентацију и исход атипичног хемолитичко-уремичког синдрома. Хаематологица 2019;104:2501–2511.

27. Ле Куинтрец М, Лионет А, Камар Н, ет ал. Де ново тромботичка микроангиопатија повезана са мутацијом комплемента након трансплантације бубрега. Ам Ј Трансплант 2008;8:1694–1701.

28. Норис М, Галбусера М, Гастолди С, ет ал. Динамика активације комплемента у аХУС-у и како пратити терапију екулизумабом. Крв 2014;124:1715–1726.

29. Тиммерманс С, Верион А, Дамоисеаук Ј, Морелле Ј, Реутелингспергер ЦП, ван Паассен П. Дијагностика и фактори ризика за дефекте комплемента у хитној хипертензивној и тромботичкој микроангиопатији. Хипертензија 2020;75:422–430.

30. Галбусера М, Норис М, Гастолди С, ет ал. Ек виво тест активације комплемента на ендотелу за индивидуализовану терапију екулизумабом код хемолитичко-уремичког синдрома. Ам Ј Киднеи Дис 2019; 74:56–72.

31. Паломо М, Бласцо М, Молина П, ет ал. Активација комплемента и тромботичке микроангиопатије. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2019; 14: 1719–1732.

32. Тиммерманс С, Дамоисеаук Ј, Верион А, Реутелингспергер ЦП, Морелле Ј, ван Паассен П. Функционални и генетски пејзаж дисрегулације комплемента дуж спектра тромботичке микроангиопатије и њене потенцијалне импликације на клиничке исходе. Киднеи Инт Реп 2021;6:1099–1109.

33. Смитх Р, Аппел ГБ, Блом АМ, ет ал. Ц3 гломерулопатија: разумевање ретке бубрежне болести изазване комплементом. Нат Рев Непхрол 2019; 15:129–143.

34. Ле Куинтрец М, Лапеиракуе АЛ, Лионет А, ет ал. Обрасци клиничког одговора на екулизумаб код пацијената са Ц3 гломерулопатијом. Ам Ј Киднеи Дис 2018; 72:84–92.

35. Велте Т, Арнолд Ф, Каппес Ј, ет ал. Лечење Ц3 гломерулопатије екулизумабом. БМЦ Непхрол 2018;19:7.

36. Бомбацк АС, Смитх РЈ, Бариле ГР, ет ал. Екулизумаб за болест густих наслага и Ц3 гломерулонефритис. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2012; 7: 748–756.

37. Руггененти П, Даина Е, Геннарини А, ет ал. Блокада Ц5 конвертазе код мембранопролиферативног гломерулонефритиса: клиничко испитивање са једном руком. Ам Ј Киднеи Дис 2019; 74:224–238.

38. Наказава Д, Масуда С, Томару У, Исхизу А. Патогенеза и терапеутске интервенције за васкулитис повезан са АНЦА. Нат Рев Рхеуматол 2019; 15: 91–101.

39. ван Тиммерен ММ, Хееринга П. Патогенеза васкулитиса повезаног са АНЦА: недавни увиди из животињских модела. Цурр Опин Рхеуматол 2012; 24: 8–14.

40. Ксиао Х, Даирагхи ДЈ, Поверс ЈП, ет ал. Блокада Ц5а рецептора (ЦД88) штити од МПО-АНЦА ГН. Ј Ам Соц Непхрол 2014; 25:225–231.

41. Јаине Д, Бруцхфелд АН, Харпер Л, ет ал. Рандомизовано испитивање инхибитора Ц5а рецептора авакопана у васкулитису повезаном са АНЦА. Ј Ам Соц Непхрол 2017; 28: 2756–2767.

42. Меркел ПА, Нилес Ј, Јименез Р, ет ал. Додатни третман са авакопаном, оралним инхибитором ц5а рецептора, код пацијената са васкулитисом повезаним са антинеутрофилним цитоплазматским антителом. АЦР Опен Рхеуматол 2020; 2: 662–671.

43. Јаине Д, Меркел ПА, Сцхалл ТЈ, Беккер П; Студијска група АДВОЦАТЕ. Авакопан за лечење васкулитиса повезаног са АНЦА. Н Енгл Ј Мед 2021;384:599–609.

44. Валсх М, Меркел ПА, Пех ЦА, ет ал. Размена плазме и глукокортикоиди у тешком васкулитису повезаном са АНЦА. Н Енгл Ј Мед 2020;382:622–631.

45. Валсх М, Меркел ПА, Махр А, Јаине Д. Ефекти трајања терапије глукокортикоидима на стопу релапса у васкулитису повезаном са антинеутрофилним цитоплазматским антителима: мета-анализа. Артхритис Царе Рес (Хобокен) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Зипфел ПФ, Виецх Т, Рудницк Р, Афонсо С, Персон Ф, Скерка Ц. Инхибитори комплемента у клиничким испитивањима за гломеруларне болести. Фронт Иммунол 2019;10:2166.

47. Зханг И, Иан Кс, Зхао Т, ет ал. Циљање на Ц3а/Ц5а рецепторе инхибира пролиферацију људских мезангијалних ћелија и ублажава нефропатију имуноглобулина А код мишева. Цлин Екп Иммунол 2017; 189:60–70.

48. Ринг Т, Педерсен ББ, Салкус Г, Гоодсхип ТХ. Употреба екулизумаба у нефропатији полумесеца ИгА: доказ принципа и загонетка? Цлин Киднеи Ј 2015; 8: 489–491.

49. Росенблад Т, Ребетз Ј, Јоханссон М, Бекасси З, Сартз Л, Карпман Д. Третман екулизумабом за спасавање функције бубрега код ИгА нефропатије. Педиатр Непхрол 2014; 29: 2225–2228.

50. Троув ЛА, Пицкеринг МЦ, Блом АМ. Систем комплемента је потенцијална терапијска мета код реуматских болести. Нат Рев Рхеуматол 2017; 13: 538–547.

Алекис Верион, Ериц Рондеау

Одељење интензивне неге и акутне нефрологије, СИНРА, болница Тенон, помоћ Публикуе-Хопитаук де Парис, Париз, Француска