Процена односа између високоосетљивог Ц-реактивног протеина и функције бубрега применом Менделове рандомизације у Ј-МИЦЦ студији у јапанској заједници

За више информација:emily.li@wecistanche.com

Риосуке Фујии, Асахи Хисхида, Такесхи Нисхииама, Масахиро Накатоцхи, Кеитаро Мацуо, Хидеми Ито, Иуицхиро Нисхида, Цхисато Схиманое, Иасуиуки Накамура, Танвир Цховдхури Турин, Танвир Цховдхури Турин, Танвир Цховдхури Турин, Такау Харабу Сузуки4, Такау Мики, Накау, Мики, Наки, Наки, Мики, Наки Наки, И. Икезаки, Масајуки Мурата, Кијонори Курики, Нагато Куријама, Даисуке Мацуи, Кокичи Арисава, Сакурако Кацуура-Камано, Минеко Цукамото, Такаши Тамура, Јоко Кубо, Такааки Кондо1, Јукихиде Момозава, Јукихиде Момозава, Јукихиде Момозава,18, Мичи Кечи Ваки,18 -МИЦЦ Студијска група плус

1 Одељења за патофизиолошке лабораторијске науке, Медицински факултет Универзитета у Нагоји, Нагоја, Јапан

2 Одељење за превентивне медицинске науке, Факултет медицинских наука Универзитета здравља Фујита, Аицхи, Јапан

3 Одсек за превентивну медицину, Медицински факултет Универзитета у Нагоји, Нагоја, Јапан

4 Одељење за јавно здравље, Градски универзитет Нагоиа Градуате Сцхоол оф Медицал Сциенцес, Нагоиа, Јапан

5 Јединица за информатику јавног здравља, Одељење за интегрисане здравствене науке, Медицински факултет Универзитета у Нагоји, Нагоја, Јапан

6 Одсек за епидемиологију и превенцију рака, Центар за рак Аицхи, Нагоја, Јапан

7 Одељење за епидемиологију рака, Медицински факултет Универзитета у Нагоји, Нагоја, Јапан

8 Одсек за информације и контролу рака, Центар за рак Аицхи, Нагоја, Јапан

9 Катедра за превентивну медицину, Медицински факултет, Универзитет Сага, Сага, Јапан

10 Одељење за здравствене науке, Универзитет медицинских наука Схига, Отсу, Јапан

11 Одељење за породичну медицину, Медицински факултет Цумминг, Универзитет у Калгарију, АБ, Канада

12 Одељење за међународну острвску медицину и медицину у заједници, Факултет медицинских и стоматолошких наука Универзитета Кагошима, Кагошима, Јапан

13Центар за превенцију рака, Институт за истраживање рака центра Чиба, Чиба, Јапан

14 Одељење за геријатријску медицину, Факултет медицинских наука, Универзитет Кјушу, Фукуока, Јапан

15 Лабораторија за јавно здравље, Школа за храну и нутритивне науке, Универзитет Шизуока, Шизуока, Јапан

16 Одељење за епидемиологију за здравље и медицину у заједници, Медицински универзитет префектуре Кјото, Кјото, Јапан

17 Одељење за превентивну медицину, Институт за здравствене бионауке, Универзитет Токусхима Градуе Сцхоол, Токусхима, Јапан

18РИКЕН Центар за интегративне медицинске науке, Јокохама, Јапан

АПСТРАКТАН

Позадина: Упаласматра се фактором ризика забубрегаболест. Међутим, остаје контроверзно да ли је инфламаторни статус или узрок или исход хроничне болести бубрега. Циљ нам је био да истражимо узрочну везу између Ц-реактивног протеина високе осетљивости (хс-ЦРП) и процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР) коришћењем Менделовог приступа рандомизације (МР).

Методе:У овој студији анализирано је укупно 10.521 учесника Јапанске мулти-институционалне колаборативне кохортне студије. Користили смо МР приступе са два узорка (пондерисану инверзном варијансом (ИВВ), пондерисану медијану (ВМ) и МР-Еггер метод) да проценимо ефекат генетски одређеног хс-ЦРП на функцију бубрега. Изабрали смо четири и три једнонуклеотидна полиморфизма (СНП) повезана са хс-ЦРП-ом као две инструменталне варијабле (ИВ): ИВЦРП и азијски, на основу СНП-а који су претходно идентификовани у европским и азијским популацијама. ИВЦРП и Асиан објаснили су 3,4 посто и 3,9 посто варијације у хс-ЦРП, респективно.

Резултати:Користећи ИВЦРП, генетски детерминисани хс-ЦРП није био значајно повезан са еГФР у ИВВ и ВМ методама (процена по 1 јединици повећања лн(хс-ЦРП), 0.000; 95 процената интервал поверења [ЦИ], −0.019 до {{10}}.020 и −{{2{{22 }}}}.003; 95 процената ЦИ, −0.019 до 0.014, респективно) . За Азијате смо пронашли сличне резултате користећи ИВВ и ВМ методе (процена, {{40}}.005; 95 процената ЦИ, −0,020 до 0,010 и −0,004; 95 процената ЦИ , −0,020 до 0,012, респективно). МР-Еггер метода такође није показала узрочну везу између хс-ЦРП и еГФР (ИВЦРП: -0,008; 95 процената ЦИ, -0,058 до 0,042; азијски: 0,001; 95 процената ЦИ, -0,036 до 0,036).

Закључци:Наше МР анализе са два узорка са различитим ИВ нису подржале узрочни ефекат хс-ЦРП на еГФР.

Кључне речи:хс-ЦРП; еГФР; Менделова студија рандомизације; генетска епидемиологија;упала

Цистанцхе може побољшати функцију бубрега

УВОД

Системска упала се сматра једним од фактора ризика за уобичајене хроничне болести, укључујући дијабетес мелитус,1 хипертензију,2 кардиоваскуларне болести,3 и хроничну болест бубрега (ЦКД).4 Генерално, Ц-реактивни протеин (ЦРП) се користи као биомаркер системске инфламације у клиничким и основним истраживањима. Иако су претходне лонгитудиналне студије испитивале повезаност између нивоа ЦРП и ЦКД у различитим популацијама, докази о узрочности ове повезаности су и даље контроверзни.5–7 Међутим, неки истраживачи су показали ефекат биолошких функција оријентисаних на ЦРП набубрегафункција.8,9 Један истраживач је такође објавио мета-анализу сугеришући да би додаци витамина Д могли да смање нивое ЦРП у циркулацији.10 Узето заједно, ове студије сугеришу да интервенције на ЦРП-у могу помоћи да се побољшабубрежнифункција.

У последњих неколико година, приступ Менделове рандомизације (МР) привукао је велику пажњу у генетској епидемиологији. Највећа предност ове методе је истраживање узрочне везе између изложености (Кс) и исхода (И) из скупа података опсервације користећи генетске варијанте као инструменталне варијабле (Г: ИВ).11 Развој МР анализе одвијао се узастопно након идентификације појединачни нуклеотидни полиморфизми (СНП) у студијама асоцијација на нивоу генома (ГВАС). Као и код других здравствених исхода, претходни ГВАС је идентификовао СНП-ове повезане са нивоима ЦРП-а, укључујући ЦРП ген у хромозому 1.12,13 Занимљиво је да је познато да на нивое ЦРП-а у серуму утичу генетски полиморфизми,14 што указује да СНП-ови повезани са нивоима ЦРП-а могу одражавати дуготрајна изложеност вишем=нижем нивоу ЦРП-а. Стога су СНП-ови повезани са нивоима ЦРП-а у серуму погодни за ИВ како би се истражиле узрочне везе између ЦРП-а и неколико патофизиолошких стања, и коришћени су у претходним МР студијама међу одраслима у европским земљама.15–17

У азијским земљама, велике кохортне студије су прикупиле људске геноме и извршиле генотипизацију у последњих неколико деценија. Неколико истраживача је спровело ГВАС и пронашло нове локусе повезане са нивоима ЦРП-а у азијским популацијама.18–20 Ове студије омогућавају истраживачима да спроводе МР студије користећи СНП-ове повезане са ЦРП-ом у азијским популацијама, што се чини важним у смислу етничких разлика. Стога смо истражили да ли су генетски одређени нивои хс-ЦРП користећи два различита ИВ, на основу СНП идентификованих у европској и азијској популацији, узрочно повезани сабубрегафункцијау јапанској популацији која користи МР приступе.

МЕТОДЕ

Мерење хс-ЦРП и еГФР

Узорци серума су прикупљени од свих учесника. Измерили смо хс-ЦРП коришћењем нефелометрије побољшане латексом. Серумски креатинин је у основи мерен ензимском методом. Неки институти су мерили креатинин у серуму користећи Јаффе метод, а затим га трансформисали у еквивалентну вредност ензимске методе. еГФР је израчунат коришћењем јапанске једначине коју је предложило Јапанско друштво за нефрологију: еГФР (мЛ= мин=1.73 м2)=194 × креатинин у серуму (мг=дЛ) −1.{{10}}94 × старост −0,287 (× 0,739 за жене).24

Избор инструменталних варијабли

Листа кандидата СНП-ова за ИВ приказана је у табели 1. Прво смо одабрали четири СНП-а (рс3093077, рс1205, рс1130864 и рс1800947) у оквиру ЦРП гена који је коришћен као ИВ у претходним МР студијама.15 Ови СНП-ови су одабрани као минимални подскуп за добијање разноликости на гену ЦРП у европским популацијама и назван ИВЦРП у овој студији. Затим смо сматрали да је неопходно одабрати СНП и развити оригиналне ИВ у азијској популацији јер је ИВЦРП развијен на основу СНП-а идентификованих код људи европског порекла. Стога смо претражили реч 'ЦРП' у ГВАС каталогу и сузили је на студије према следећим критеријумима: 1) студија спроведена на азијској популацији и 2) студија са фазом откривања и репликације. Након одабира заснованог на вебу, коначно смо одабрали 13 СНП-ова. За 151233628, због ниског квалитета импутације (МАФ<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">бубрегафункција. рс3093059 је искључен због високе неравнотеже везе (ЛД) са рс3093068 у скупу података ЦРП (р2 > 0,9). Коначно, три СНП-а (рс30933068, рс7553007 и рс7310409) укључена су у нашу анализу и названа су азијски (табела 2)

РЕЗУЛТАТИ

Табела 1 показује основне карактеристике скупова података о ЦРП и еГФР. Просечна старост учесника се није значајно разликовала између скупа података ЦРП (55,5; стандардна девијација [СД], 9,6) и скупа података еГФР (55,1; СД, 9,2), и скоро половина субјекти су биле жене у оба скупа података (ЦРП: 64,7 процената и еГФР: 53,4 процената). Медијан и интерквартилни опсег [ИКР] нивоа хс-ЦРП и еГФР је био 0.04 мг=дЛ (ИКР, 0.02–0.08) и 77.2 мЛ =мин=1.73 м2 (ИКР, 68.7–86.7).

Асоцијације између инструменталних варијабли и основног хс-ЦРП

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 и 22.5, респективно), што указује да су два ИВ испуњавала критеријум за претпоставку о релевантности. Четири СНП-а у ИВЦРП-у и три СНП-а у ИВАсиан-у објаснили су 3,4% и 3,9% варијације у хс-ЦРП-у, респективно.

Конвенционална анализа за повезаност између хс-ЦРП и еГФР

Пре МР анализе, урадили смо конвенционалну статистичку анализу за везу попречног пресека између хс-ЦРП и еГФР. Међу 1.598 учесника који су били доступни и за хс-ЦРП и за еГФР, лн(хс-ЦРП) је био снажно повезан са лн(еГФР) (= −0.{{10 }}15; 95 процената интервала поверења [ЦИ], -0,024 до -0,007; П=3,26 × 10−4), након прилагођавања за пол, старост и места истраживања. Дијаграм расејања за повезаност између лн(хс-ЦРП) и лн(еГФР) приказан је на слици 2.

МР анализа са два узорка

Користећи ИВЦРП, генетски детерминисани хс-ЦРП није био значајно повезан са еГФР у ИВВ методи (процена по 1 јединици повећања лн(хс-ЦРП)=0.000; 95 процената ЦИ, −{ {6}}.019 до 0.020; П {{10}}.97) (Слика 1, црни блокови ). У складу са резултатом у ИВВ методи, није пронађена узрочна веза у ВМ методи (процена по 1 јединици повећања лн(хс-ЦРП)=−0.0{{ 39}}3; 95 процената ЦИ, −0.019 до 0,014, П=0.77) и МР-Еггер метода (процена по 1 јединици повећања лн(хс) -ЦРП)=-0,008; 95 процената ЦИ, -0,058 до 0,042; П=0,75). Пресрет процењен у МР-Еггер методи је вероватно био нула (процена, 0,003; 95 процената ЦИ, -0,011 до 0,016; П=0,71). Дијаграм расејања који користи ИВЦРП је дат на слици 3А.

Процењена узрочна веза коришћењем генетских инструмената пријављених у азијским популацијама (ИВ Азија) није била значајна, што је било у складу са резултатом коришћењем ИВЦРП (Слика 1, црвени блокови). Процене лн(еГФР) по прирасту од 1 јединице генетски одређеног лн(хс-ЦРП) у ИВВ и ВМ методи биле су −0.005 (95 процената ЦИ, −0.020 до 0.010; П {{10}}.54 ) и −0.004 (95 процената ЦИ, −0,020 до 0,012; П=0,61), респективно. Резултат у МР-Еггер-у је био у директној супротности са две друге методе, али и даље безначајан (процена, 0,001; 95 процената ЦИ, -0,036 до 0,036; П=0,99). Пресрет у МР-Еггер методи био је једнак нули (процена, -0,001; 95 процената ЦИ, -0,010 до 0,008; П=0,77). Дијаграм расејања који користи ИВАсиан је дат на слици 3Б.

ДИСКУСИЈА

Процењивали смо узрочност између генетски условљене упале и функције бубрега применом МР приступа у јапанској популацији. У овој студији користили смо четири и три СНП-а као различите генетске инструменте (ИВЦРП и ИВ азијски). Ниједна од две инструменталне варијабле за хс-ЦРП није била повезана са нивоима еГФР у МР анализи са два узорка. Ови резултати сугеришу да нема значајне узрочне везе између хсЦРП и еГФР у овој популацији.

Открили смо да ИВЦРП није значајно повезан са еГФР, што указује да нема узрочне везе између генетски одређенихупалаи функцију бубрега. У овој студији користили смо четири СНП-а (рс3093077, рс1205, рс1130864 и рс1800947) унутар ЦРП гена као инструменталне варијабле. Претходна студија је известила да су ова четири СНП изабрана као скуп означавања СНП у ЦРП гену.17 Једна од претходних МР студија на белцима известила је да генетски одређен ЦРП није значајно повезан са еГФР заснованим на креатинину (= 0 0,004; 95 процената ЦИ, -0,01 до 0,02). Занимљиво је да је ова претходна студија користила исти СНП сет (ИВЦРП) као и у овој студији, а величина ефекта ИВ на еГФР била је слична оној уоченој у овој студији. Према томе, ова безначајна повезаност између генетски одређених нивоа ЦРП и еГФР ће вероватно бити конзистентна код различитих етничких група.

СНП-ови у ИВЦРП-у су првобитно одабрани међу појединцима европског порекла. Штавише, добро је познато да је ниво ЦРП-а у азијској популацији био нижи него код белаца.31 Стога смо покушали да развијемо ИВ специфичан за људе из Азије и одабрали три СНП-а повезана са ЦРП-ом (рс3093068, рс7553007 и рс7310409). у претходним ГВАС у азијским популацијама.18–20 Међутим, нису пронађени докази да је ИВ Асиан био повезан са еГФР у испитиваној популацији.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), резултати су вероватно били емпиријски проверљиви за претпоставку о релевантности. Узимајући у обзир да смо усвојили највише значајно повезане СНП као ИВ ЦРП, који није био повезан са бубрежним функцијама, доприноси генетски детерминисаног ЦРП на ризик од бубрежне болести могу бити релативно ограничени у поређењу са вишеструким факторима ризика ове сложене болести.32 ,33

Још једна кључна претпоставка за МР анализу је претпоставка ограничења искључења.34 Овај методолошки преглед дао је више сценарија који крше ову претпоставку (нпр. неадекватна дефиниција фенотипа и изложеност која варира у времену). За сценарије неадекватне дефиниције фенотипа и грешке мерења, користили смо нивое хс-ЦРП као променљиву изложености. Ово је јасна дефиниција изложености и може довести до мање грешке мерења у поређењу са фенотипизацијом заснованом на упитнику. За сценарио присуства ЛД-а, пажљиво смо искључили било који од СНП-а у ЛД-у, за који се чини да је адекватно решио проблем. Сценарији изложености која варира у времену и обрнута узрочност су уско повезани и обично су забрињавајући за ретроспективну студију случај-контрола, где се подаци о изложености прикупљају након дијагнозе исхода. Као што је горе наведено, ми смо се адекватно позабавили овим проблемима, или наша анализа нема значајну могућност да испуни ове сценарије. Поред ових сценарија, хоризонтална плеиотропија може нарушити претпоставку ограничења искључења. ИВ Асиан састојао се од СНП-а не само у ЦРП гену већ и у ХНФ1А. Иако су претходне студије сугерисале да СНП у ХНФ1А може имати друге плеиотропије,35–37 анализе осетљивости (МР-Еггер и ВМ методе) у овој студији показују да ИВВ процена није била пристрасна просечним хоризонталним плеиотропским ефектом (познатим као усмерена плеиотропија).

Главна снага ове студије је у томе што смо користили ИВ посебно за азијске популације. С обзиром на то да је ниво ЦРП-а различит у свакој популацији, конструкција ИВ Азијског би могла да пружи смислен приступ каузалном закључивању у азијској популацији. Ова студија такође има ограничења о којима треба расправљати. Прво, креирали смо ИВАсиан у овој студији, али смо истражили повезаност само у јапанској популацији. Стога, остаје нејасно да ли је овај резултат конзистентан у азијским групама. Потребне су даље студије да би се испитала ова повезаност у другим азијским популацијама. Друго, број СНП-ова коришћених у ИВ је био мали. Обе две ИВ су испуниле претпоставку релевантности ИВ у МР, али су биле релативно слабе. Имајући у виду релативно ниску варијансу нивоа ЦРП-а у крви и постојање низа других детерминанти ЦРП-а у људском окружењу, као што су бактеријске инфекције или друге инфламаторне болести које нису изведене из наследних нивоа ЦРП-а, допринос генетски одређених нивоа ЦРП-а у крви може бити ограничен. у развоју бубрежне болести људи. Потенцијално, што је већи број СНП-а у ИВ, то је већа објашњена варијанса изложености. Напротив, са повећањем СНП-а у ИВ, плеиотропни ефекти ће се такође повећати. У недавном раду, истраживач је сугерисао да нема потребе да се искључују СНП-ови са плеиотропним ефектима.37,38 У овој студији, међутим, дали смо приоритет одабиру СНП-а унутар ЦРП гена у односу на стопу објашњења (тј. број СНП-ова у ИВ ). У будућим студијама, избор ИВ ће бити важнији. Треће, величина узорка студије била је релативно велика у азијским популацијама, али ова величина узорка може довести до ограничене снаге за МР са два узорка (еМатеријал 1). Због тога, резултат треба да се потврди у већем скупу података. Поред тога, тешко је закључити да нема узрочне везе између хс-ЦРП и еГФР јер је процењени коефицијент у конвенционалној анализи укључен у интервале поверења МР метода.

У закључку, ове МР анализе су истраживале узрочну везу између хс-ЦРП и функције бубрега. Наша два узорка МР анализе са два различита ИВ нису подржала узрочни ефекат хс-ЦРП на еГФР у овој популацији.

ЗАХВАЛНИЦЕ

Аутори желе да се захвале Кјоти Ашикави, Томоми Аоију и другим члановима Лабораторије за развој генотипизације, Центра за геномску медицину, РИКЕН, на помоћи у генотипизацији. Аутори су захвални Јоко Мицуди и Кеико Шибати на Одељењу за превентивну медицину Медицинског факултета Универзитета у Нагоји на техничкој помоћи, а такође су захвални др Хидео Танаки из Центра за јавно здравље града Кишивада и др Нобујуки Хамајима на Одељење за администрацију здравствене заштите, Медицински факултет Универзитета у Нагоји за бригу о Ј-МИЦЦ студији као бивши главни истраживачи.

Чланови одбора овог конзорцијума (Ј-МИЦЦ студијска група): Кењи Вакаи, 3 Кењи Такеуцхи, 3 Асахи Хисхида, 3 Такасхи Тамура, 3 Кеитаро Мацуо, 6,7 Кеитаро Танака, 9 Катсуиуки Миура, 10 Иосхикуни Кита, 10 Садао Сузуки, 4 Тосхиро Такезаки, 12 Хироки Нагасе, 13 Харуо Миками, 13 Хироаки Икезаки, 14 Киионори Курики, 15 Ритеи Уехара, 16 Кокицхи Арисава,17 и Хирото Нариматсу19 (Припадности на списку аутора, осим 19 Цанцер Цонтрол Цанцер Центер, Канага Дивисион Цанцер Превентион Истраживачки институт, 1-1-2 Накаонага, Асахи-Ку, Јокохама 241-0815 Јапан)

Финансирање: Ову студију су подржали грантови помоћи за научна истраживања за приоритетне области рака [број гранта: 17015018] и иновативне области [број гранта: 221С0001] и грантови ЈСПС КАКЕНХИ [бројеви грантова: 16Х06277, 2256, 16Х06277, 2256 и 19К10659] од јапанског Министарства образовања, културе, спорта, науке и технологије. Ова студија је делимично подржана финансирањем пројекта БиоБанк Јапан од стране Јапанске агенције за медицинска истраживања и развој од априла 2015. године и Министарства просвете, културе, спорта, науке и технологије од априла 2003. до марта 2015. године.

Доприноси аутора (имена морају бити наведена као иницијали): Одговорности аутора су биле следеће—КВ је надгледао ову кохортну студију сарадње; РФ, АХ, ТН, КМ, Х. Ито, И. Нисхида, ЦС, Иасуиуки Накамура, ТЦ, СС, МВ, РИ, Т. Такезаки, ХМ, Иохко Накамура, Х. Икезаки, ММ, КК, НК, ДМ, КА, СК, МТ, Т. Тамура, ИК, ТК, ИМ, МК, КТ, КВ и Ј-МИЦЦ Студијска група је спровела истраживање на сваком месту истраживања; РФ организовани подаци из сваке студије; АХ и МН су организовали податке за генетску анализу; РФ концептуализовани и анализирани подаци; РФ је написао оригинални нацрт; АХ, ТН, КМ, ТЦ и КВ критички су прегледали рукопис у погледу важног интелектуалног садржаја; РФ је имао примарну одговорност за коначни садржај, а сви аутори су прочитали и одобрили коначни рукопис.

Сукоби интереса:Др Накатоцхи извештава о грантовима од Боехрингер Ингелхеима ван послатог рада.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Дехгхан А, Кардис И, де Маат МП, ет ал. Генетске варијације, нивои креативних протеина и учесталост дијабетеса. дијабетеса. 2007; 56:872–878.

2. Сессо ХД, Буринг ЈЕ, Рифаи Н, Блаке ГЈ, Газиано ЈМ, Ридкер ПМ. Ц-реактивни протеин и ризик од развоја хипертензије. ЈАМА. 2003;290:2945–2951.

3. Ридкер ПМ, Цусхман М, Стампфер МЈ, Траци РП, Хеннекенс ЦХ. Упала, аспирин и ризик од кардиоваскуларних болести код наизглед здравих мушкараца. Н Енгл Ј Мед. 1997;336:973–979.

4. Михаи С, Цодрици Е, Попесцу ИД, ет ал. Механизми повезани са инфламацијом у предвиђању, прогресији и исходу хроничне болести бубрега. Ј Иммунол Рес. 2018;2018:2180373.

5. Кубо С, Китамура А, Имано Х, ет ал. Серумски албумин и високоосетљиви Ц-реактивни протеин су независни фактори ризика од хроничне болести бубрега код средовечних јапанских појединаца: студија о циркулаторном ризику у заједницама. Ј Атхеросцлер Тхромб. 2016;23:1089–1098.

6. Фок ЕР, Бењамин ЕЈ, Сарпонг ДФ, ет ал. Однос Ц-реактивног протеина и хроничне болести бубрега код Афроамериканаца: студија Јацксон Хеарт. БМЦ Непхрол. 2010;11:1.

7. Лее ЈЕ, Цхои СИ, Хух В, Ким ИГ, Ким ДЈ, Ох ХИ. Метаболички синдром, Ц-реактивни протеин и хронична болест бубрега код недијабетичара, нехипертензивних одраслих. Ам Ј Хипертенс. 2007;20:1189–1194.

8. Росс Р. Атеросклероза—инфламаторна болест. Н Енгл Ј Мед. 1999;340:115–126.

9. Зханг Л, Схен ЗИ, Ванг К, ет ал. Ц-реактивни протеин погоршава епително-мезенхимску транзицију кроз Внт= -катенин и ЕРК сигнализацију код дијабетичке нефропатије изазване стрептозоцином. ФАСЕБ Ј. 2019;33:6551–6563.

10. Цхен Н, Ван З, Хан СФ, Ли БИ, Зханг ЗЛ, Кин ЛК. Ефекат додатка витамина Д на ниво циркулишућег високоосетљивог Ц-реактивног протеина: мета-анализа рандомизованих контролисаних студија. Нутриентс. 2014;6:2206–2216.

11. Смитх ГД, Ебрахим С. 'Менделијанска рандомизација: може ли генетска епидемиологија допринети разумевању еколошких детерминанти болести? Инт Ј Епидемиол. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 субјеката идентификује више локуса за нивое Ц-реактивног протеина. Циркулација. 2011;123:731–738.

13. Ридкер ПМ, Паре Г, Паркер А, ет ал. Локуси повезани са путевима метаболичког синдрома, укључујући ЛЕПР, ХНФ1А, ИЛ6Р и ГЦКР, повезани са Ц-реактивним протеином плазме: Здравствена студија женског генома. Ам Ј Хум Генет. 2008;82:1185–1192.

14. Реттерстол Л, Еиквар Л, Берг К. Двострука студија Ц-реактивног протеина у поређењу са другим факторима ризика за коронарну болест срца. Атеросклероза. 2003;169:279–282.

15. Принс БП, Аббаси А, Вонг А, ет ал. Истраживање узрочне везе Ц-реактивног протеина са 32 сложена соматска и психијатријска исхода: велика студија рандомизације унакрсног конзорцијума Менделија. ПЛоС Мед. 2016;13:е1001976.

16. Хартвиг ​​ФП, Боргес МЦ, Хорта БЛ, Бовден Ј, Давеи Смитх Г. Инфламаторни биомаркери и ризик од шизофреније: 2-узорак Менделове студије рандомизације. ЈАМА Психијатрија. 2017;74:1226–1233.

17. ЦРП ЦХД Генетицс Цоллаборатион. Колаборативна обједињена анализа података о варијантама гена Ц-реактивног протеина и коронарној болести: процењивање узрочности на основу Менделове рандомизације. Еур Ј Епидемиол. 2008;23:531–540. 18. Канаи М, Акииама М, Такахасхи А, ет ал. Генетска анализа квантитативних особина у јапанској популацији повезује типове ћелија са сложеним људским болестима. Нат Генет. 2018;50:390–400.

19. Окада И, Такахасхи А, Охмииа Х, ет ал. Студија асоцијације на нивоу генома за нивое Ц-реактивног протеина идентификовала је плеиотропне асоцијације у локусу ИЛ6. Хум Мол Генет. 2011;20:1224–1231.

20. Винаиагамоортхи Н, Ху ХЈ, Иим СХ, ет ал. Нове варијанте укључујући полиморфизме АРГ1 повезане са нивоима Ц-реактивног протеина идентификоване анализом асоцијације и пута на нивоу генома. ПЛоС Оне. 2014;9:е95866.

21. Хамајима Н; Ј-МИЦЦ студијска група. Јапанска мулти-институционална колаборативна кохортна студија (Ј-МИЦЦ студија) за откривање интеракција гена и околине за рак. Асиан Пац Ј Цанцер Прев. 2007; 8:317–323.

22. Такеуцхи К, Наито М, Каваи С, ет ал. Профил студије Јапанске мулти-институционалне колаборативне кохорте (Ј-МИЦЦ). Ј Епидемиол. 2020. дои:10.2188=јеа.ЈЕ20200147. 23. Пиерце БЛ, Бургесс С. Ефикасан дизајн за Менделове студије рандомизације: подузорак и 2-процјени инструменталних варијабли узорка. Ам Ј Епидемиол. 2013;178:1177–1184.

24. Матсуо С, Имаи Е, Хорио М, ет ал. Ревидиране једначине за процењену ГФР из серумског креатинина у Јапану. Ам Ј Киднеи Дис. 2009;53: 982–992.

25. Бургесс С, Буттервортх А, Тхомпсон СГ. Менделова анализа рандомизације са више генетских варијанти коришћењем сумираних података. Генет Епидемиол. 2013;37:658–665.

26. Бовден Ј, Давеи Смитх Г, Хаицоцк ПЦ, Бургесс С. Конзистентна процена у Менделијиној рандомизацији са неким неважећим инструментима користећи пондерисану процену медијане. Генет Епидемиол. 2016; 40:304–314.

27. Бовден Ј, Давеи Смитх Г, Бургесс С. Менделска рандомизација са неважећим инструментима: процена ефекта и детекција пристрасности путем Еггерове регресије. Инт Ј Епидемиол. 2015;44:512–525.

28. Хемани Г, Бовден Ј, Давеи Смитх Г. Процена потенцијалне улоге плеиотропије у Менделовим студијама рандомизације. Хум Мол Генет. 2018;27:Р195–Р208.

29. Стаигер Д, Стоцк Ј. Регресија инструменталних варијабли са слабим инструментима. Ецонометрица. 1997;65:557–586. 30. Иаворска ОО, Бургесс С. МенделианРандомизатион: Р пакет за извођење Менделове анализе рандомизације користећи сумиране податке. Инт Ј Епидемиол. 2017;46:1734–1739.

31. Келлеи-Хедгепетх А, Ллоид-Јонес ДМ, Цолвин А, ет ал. Етничке разлике у концентрацијама Ц-реактивног протеина. Цлин Цхем. 2008; 54:1027–1037.

32. Цхенг Л, Зхуанг Х, Ианг С, Јианг Х, Ванг С, Зханг Ј. Излагање узрочног ефекта Ц-реактивног протеина на ризик од дијабетес мелитуса типа 2: студија рандомизације по Менделији. Фронт Генет. 2018;9:657.

33. Ц Реацтиве Протеин Цоронари Хеарт Дисеасе Генетицс Цоллаборатион (ЦЦГЦ), Венслеи Ф, Гао П, ет ал. Повезаност између Ц реактивног протеина и коронарне болести срца: менделска анализа рандомизације заснована на подацима појединачних учесника. БМЈ. 2011;342:д548. 34. ВандерВееле ТЈ, Тцхетген Тцхетген ЕЈ, Цорнелис М, Крафт П. Методолошки изазови у Менделијиној рандомизацији. Епидемиологија. 2014;25:427–435.

35. Имамура М, Такахасхи А, Иамауцхи Т, ет ал. Студије асоцијације на читав геном у јапанској популацији идентификују седам нових локуса за дијабетес типа 2. Нат Цоммун. 2016;7:10531.

36. Боцхуд М, Маркуант Ф, Маркуес-Видал ПМ, ет ал. Повезаност између Ц-реактивног протеина и адипозности код жена. Ј Цлин Ендоцринол Метаб. 2009;94:3969–3977.

37. Вакил СМ, Муииа НП, Тахир АИ, ет ал. Нови локус осетљивости на инфаркт миокарда, хипертензију, дијабетес мелитус типа 2 и дислипидемију на хромозому 12к24. Дис Маркерс. 2014;2014: 291419.

38. Давиес НМ, Холмес МВ, Давеи Смитх Г. Реадинг Менделове студије рандомизације: водич, појмовник и контролна листа за клиничаре. БМЈ. 2018;362:к601