Кардио/бубрежне композитне крајње тачке: пост хоц анализа ЕМПА-РЕГ ИСХОДА суђења

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

Јоао Педро Ферреира, ет ал

ПОЗАДИНА:Кардио/бубрег композитне крајње тачке су клинички релевантне, али се ретко анализирају у кардиоваскуларним испитивањима. Ова пост хоц анализа испитивања ЕМПА-РЕГ ОУТОМЕ (Емпаглифлозин Цардиовасцулар Оутцоме Евент Триал ин Типе 2 Диабетес Меллитус Патиентс) процењивала је кардио/бубрежне композитне крајње тачке помоћу 2 статистичка приступа.

МЕТОДЕ И РЕЗУЛТАТИ:Укупно 7020 пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и утврђеном кардиоваскуларном болешћу лечено је емпаглифлозином од 10 или 25 мг (н=4687) или плацебом (н=2333) поред стандардне неге. Кардио/бубрег композитне крајње тачке које су проучаване су: (1) срчани илибубрегасмрт, отказивање бубрега, хоспитализација због срчане инсуфицијенције, трајни пад процењене брзине гломеруларне филтрације већи или једнак 40 процената у односу на почетну вредност, или трајна прогресија до макроалбуминурије; (2) срчани илисмрт бубрега, затајење бубрега, хоспитализација због срчане инсуфицијенције или трајни пад процењене гломеруларне филтрације Већи или једнак 40 процената од почетне вредности; и (3) срчана или бубрежна смрт, отказивање бубрега, хоспитализација због срчане инсуфицијенције, или трајно удвостручење креатинина у серуму у односу на почетну вредност. Примењена је Коксова регресија коришћењем анализе времена до првог догађаја и односа победа (ВР) користећи хијерархијски редослед догађаја. Емпаглифлозин је смањио ризик од свих кардио/бубрежних композита. Резултати су се незнатно разликовали између Цок-а и ВР (нпр. композитни 1: однос опасности, 0.56 [95 процената ЦИ, 0.49–0.64]; ВР, 1.76 [95 процената ЦИ, 1.53] –2,02]. ВР даје приоритет догађајима према клиничкој важности; посебно се процењују сви фатални догађаји, док Коксова регресија игнорише смртне случајеве када им претходе нефатални догађаји. Од 285 кардио/бубрежних смрти у анализи, 44 до 56 (15 процената –20). проценат ), у зависности од композита, догодио се након нефаталног догађаја и није процењен у Цок регресији, већ је процењен од стране ВР.

ЗАКЉУЧЦИ:Узимајући у обзир клиничку релевантност различитих типова догађаја, ВР представља одговарајући метод за допуну традиционалној анализи времена до првог догађаја у кардио/бубрежним исходима.

РЕГИСТРАЦИЈА:УРЛ: хттпс://ввв.цлиницалтриалс.гов; Јединствени идентификатор: НЦТ01131676.

Кључне речи:кардио/бубрег композитне крајње тачке ■ кардио-ренална ■ емпаглифлозин ■ однос опасности ■ однос победа

где могу купити цистанцхе кору

Композитне крајње тачке (тј., укључујући 1 или више нефаталних плус фатални догађај, обично кардиоваскуларну смрт) су тренутно стандардни приступ за примарну анализу већине рандомизованих контролисаних клиничких испитивања у области кардиоваскуларног система. У рандомизованим контролисаним клиничким испитивањима, ефекат лечења се обично процењује коришћењем модела времена до првог догађаја (нпр. Цок модел) који производи однос опасности (ХР) и одговарајући ЦИ од 95 процената.1 Овај приступ је једноставан и познат већини истраживачи и клиничари. Међутим, у моделу од времена до првог догађаја, компонентама крајње тачке се придаје једнак значај, иако се могу значајно разликовати по озбиљности (тј. хоспитализација наспрам смрти).2 Да би превазишли ова ограничења, Шонфелд и Финкелштајн су развили модел који је способан да комбинује време до првог догађаја и лонгитудиналне мере.3 Касније, Поцоцк и колеге су прилагодили овај приступ увођењем коефицијента победа (ВР), који узима у обзир и клиничку релевантност и време компоненти исхода, где Најважнија компонента, уобичајена смрт, добија највећи приоритет у анализи.4

Обично коришћене комбиноване кардиоваскуларне крајње тачке обично укључују велике нежељене срчане догађаје који се састоје од комбинације нефаталног можданог удара, нефаталног инфаркта миокарда, кардиоваскуларних или хоспитализација због срчане инсуфицијенције (ХХФ) и кардиоваскуларне смрти.5 До данас, исходи бубрега су ретко разматрани као део комбиноване крајње тачке у кардиоваскуларним рандомизованим контролисаним клиничким испитивањима.6 Међутим, кардиоваскуларне ибубрегаболестделе заједничке факторе ризика (нпр. године, дијабетес мелитус, гојазност, хипертензија и пушење), патофизиологију (нпр. ендотелна дисфункција, запаљење и фиброза) и имају обострани клинички утицај.6 Стога, такви кардиоваскуларни ибубрегадогађаји се могу комбиновати у кардио/бубрежни композит.7 Употреба клинички значајних кардио/бубрег композита ће повећати број посматраних догађаја исхода, што ће, под претпоставком истог ефекта третмана, смањити потребну величину узорка за достизање циљне снаге и смањити изазове и трошкове запошљавања. У испитивању ЕМПА-РЕГ ОУТОМЕ (Емпаглифлозин Цардиовасцулар Оутцоме Евент Триал ин Типе 2 Диабетес Меллитус Патиентс), емпаглифлозин је смањио кардиоваскуларну смрт за 38 процената, хоспитализацију због срчане инсуфицијенције за 35 процената, а инцидент или погоршање нефропатије за 38 процената.

Циљеви тренутних анализа су били: (1) да се интегришу кардиоваскуларни и бубрежни исходи у клинички значајне кардио/бубрежне композите и (2) да се истражи ВР као потенцијални метод за анализу ефеката лечења, као метод који укључује све фаталне догађаје, чак и оне који се дешавају након нефаталног догађаја.

Дизајн студије за испитивање ЕМПА-РЕГ ОУТОМЕ је претходно објављен. Укратко, 7020 пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2, утврђеном кардиоваскуларном болешћу и процењеном брзином гломеруларне филтрације (еГФР; модификација исхране код бубрежне болести) већом или једнаком 30 мЛ/мин на 1,73 м2 рандомизирано је и лечено емпаглифлозином од 10 мг, емпаглифлозин 25 мг (н=4687, за обједињене дозе) или плацебо (н=2333), и посматрани су у просеку од 3,1 године.5,8

цистанцхе тубулоса

МЕТОДЕ

Студију је одобрио институционални одбор за преглед, а пацијенти су дали информисани пристанак. Спонзор испитивања ЕМПА-РЕГ ОУТОМЕ (Боехрингер Ингелхеим) је посвећен одговорној подели извештаја о клиничким студијама, повезаних клиничких докумената и података клиничких студија на нивоу пацијената.

Истраживање се фокусирало на 3 композитне крајње тачке кардио/бубрег које су комбиновале клинички релевантне срчане и бубрежне исходе и одражавале профил догађаја високоризичних пацијената са кардиоваскуларним обољењима. Проучени композитни исходи, узимајући у обзир редослед приоритета догађаја (тј., од највишег до најнижег) у оквиру сваког композита били су: (1) срчана или бубрежна смрт, отказивање бубрега (КФ; дефинисано као трајни еГФР<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">бубрегасупституциона терапија укључујући трансплантацију), ХХФ, трајно смањење еГФР већег или једнаког 40 процената (Епидемиолошка сарадња хроничне бубрежне болести) у односу на почетну вредност, или трајна прогресија до макроалбуминурије; (2) срчана или бубрежна смрт, КФ, ХХФ или трајни пад еГФР већи или једнак 40 процената (ХроничниБубрегБолестЕпидемиологи Цоллаборатион) од почетка; и (3) срчана или бубрежна смрт, КФ, ХХФ или трајно удвостручење серумског креатинина у односу на почетну вредност. Компоненте композита о бубрезима нису независно пресуђене. Ефекат лечења емпаглифлозина у односу на плацебо на ове исходе је анализиран коришћењем Цок регресионе анализе времена до првог догађаја и ВР. Цок модели су укључивали термине за старост, пол, географски регион, основни гликовани хемоглобин, основни еГФР, основни индекс телесне масе, као и третман. ВР је инкорпорирао све исходе по хијерархијском редоследу важности и релативном времену настанка, у смислу догађаја/цензуре који се појављују пре или касније и представљен је односом победника између активне и контролне групе. ВР се може дефинисати као шансе да је пацијент на лечењу био бољи од пацијента на контролној за одређени исход од интереса на основу поређења у паровима почевши од догађаја са највећим клиничким приоритетом, обично смрти, до најнижег (нпр. макроалбуминурија или промене креатинина). Приступ ВР без премца упоређивао је сваког пацијента на емпаглифлозину са сваким пацијентом на плацебу.4,9,10 Резултати 3 анализиране композитне крајње тачке упоређени су према свакој стратегији (тј. ВР и ХР на основу Цок модела). Повољан ефекат лечења емпаглифлозина у односу на плацебо доводи до ХР<1 and="" a="" wr="">1. Да би се олакшало поређење између 2 методе, резултати су такође приказани као 1/ХР у табели. Цок модели су анализирани коришћењем САС верзије 9.4 (САС Институте).

РЕЗУЛТАТИ

Емпаглифлозин је смањио ризик од сва 3 кардио/бубрежна композита без обзира на примењену методу (нпр. за композит 1 емпаглифлозин у односу на плацебо: ХР, 0.56 [95 процената ЦИ, 0.49–{{ 7}}.64]; Слика 1; и ВР, 1,76 [95 процената ЦИ, 1,53–2,02]; Слика 2). Композит 1 је укључио макроалбуминурију и као последица тога проценио више догађаја у обе групе лечења и показао повећан ефекат лечења у поређењу са композитима 2 и 3 због додатног ефекта на прогресију до макроалбуминурије.

Иако је рационално формално препознати потенцијал кардио/бубрегакомпозитне крајње тачке, мора се узети у обзир и клинички значај појединачних компоненти. У том смислу, након смрти, чини се разумним сматрати да је почетак КФ тежи за пацијента од појаве ХХФ, опадања еГФР или прогресије у макроалбуминурију. Ова хијерархија се елегантно одражава када се користи ВР приступ као што је приказано за појединачне компоненте на Слици 2, док анализа времена до првог догађаја узима у обзир мање исходе као што су албуминурија и пад еГФР, али свеукупно укључује мање догађаја за већину компоненти. (Сто). Од 285 укупно срчаних однбубрегасмртни случајеви, 44 до 56 (15 процената –20 процената), у зависности од композита, нису процењени у Цок регресији због претходног нефаталног догађаја код ових пацијената, али су укључени у ВР анализу (табела). Штавише, у дизајну кардио/бубрегакомбиноване крајње тачке за будућа испитивања исхода, може бити важно да се адекватно одражавају захваћени системи органа (тј. стопе догађаја који обухватају срчане ибубрегаисходи). Занимљиво је да су се предложени композити разликовали у овом погледу. У композиту 1, најчешћи први догађаји били су прогресија до макроалбуминурије и срчана или бубрежна смрт, а стопе догађаја су биле уравнотежене за срчане ибубрегакомпоненте. Међутим, у композиту 2 и посебно 3, композитни исходи су чешће укључивали тешке срчане него бубрежне догађаје, јер је испитана популација имала неколико исхода тврдих бубрега као што је КФ (табела). Овај ефекат се десио и у анализама времена до првог догађаја иу ВР анализама, што одражава низак удео исхода тврдих бубрега у испитивању ЕМПА-РЕГ ОУТОМЕ.

ДИСКУСИЈА

Како се ВР примењује у овој и другим студијама? ВР је корисна метода за процену сложених исхода који обухватају догађаје различитог клиничког значаја, чак и у различитим системима органа. Без обзира на то, треба напоменути да ВР има ограничења. За разлику од Цок модела, не постоје претпоставке модела осим хијерархије различитих компоненти, а хијерархија нефаталних исхода може бити дискутабилна. На пример, у нашем случају, могло би се тврдити да је удвостручење серумског креатинина, што представља пад еГФР за 57 процената, једнако важно као и ХХФ. Такође се може комбиновати ВР и анализа понављајућих догађаја, што је тема тренутног истраживања. Ово ће онда користити информације из укупности догађаја, али по цену повећане сложености анализе и интерпретације. У нашим анализама, понављајући нефатални догађаји се игноришу; процењује се само први догађај по типу догађаја. ВР врши одвојена поређења по типу догађаја, почевши од типа догађаја највишег приоритета и само настављајући до поређења типа догађаја следећег нижег приоритета у случају да се још не може донети јасна одлука. Насупрот томе, Коксов модел користи само први догађај без обзира на важност догађаја. Такође треба напоменути да слично комбинованом Цок моделу крајње тачке, дескриптивне анализе времена до догађаја за појединачне компоненте увек треба да се процењују као додатак ВР анализи. То је зато што ВР не процењује тачно време до догађаја, већ само да ли се догађај десио раније код пацијента у поређењу са његовим/њеним компаратором.

Од 2 приступа за израчунавање ВР-а (приступ подударних парова насупрот свим паровима), користили смо последњи. Признајемо да ово доводи до неправедног поређења пацијената са високоризичним основним варијаблама са пацијентима са ниским ризиком на почетку у оба смера и, заузврат, до конзервативне процене ефекта лечења. Међутим, приступ упарених парова се у великој мери ослања на одговарајуће дефинисане оцене ризика за подударање. Ово се у нашем случају сматрало изазовним због комбинације кардиоваскуларних и бубрежних догађаја, иако су фактори ризика за бубрежни и кардиоваскуларни ризик добро познати. Конкретно, опонашање приступа како су га представили Поцоцк ет ал.4 вероватно неће адекватно одражавати ризик за комбинацију догађаја како је анализирано у ВР, јер би користило релативни ризик израчунат комбинованом регресијом крајње тачке Цок-а са познатим бубрезима и кардиоваскуларни основни фактори ризика као коваријати. То, у сваком случају, неће бити директан приступ, захтеваће додатну проверу правилног балансирања ризика и уводи још један субјективни елемент у анализу, поврх хијерархије догађаја. Такође, ВР зависи од цензуришуће дистрибуције компоненти, јер се везани парови једноставно одбацују из анализе, што је посебно релевантно за композите 2 (85,6 процената веза) и 3 (87,8 процената веза) у поређењу са 79,4 процената веза у композиту 1 , док Коксова регресија користи информације о цензури од свих пацијената. За дискусију о примени ВР методе у различитим окружењима у испитивањима кардиоваскуларних исхода, позивамо се на Поцоцк ет ал.4 и Ферреира ет ал.9.

У закључку, ВР разматра клиничку релевантност различитих типова догађаја, а посебно не занемарује фаталне догађаје који се јављају након ранијег нефаталног догађаја. Стога, представља одговарајући метод за проучавање кардио/бубрежних композитних исхода и може допунити традиционалне анализе од времена до првог догађаја. Емпаглифлозин је смањио ризик од кардио/бубрежне композитне крајње тачке применом било које методе.

цистанцхе пдф

ИНФОРМАЦИЈЕ О ЧЛАНКУ

Примљено 4. новембра 2020; прихваћен 10.02.2021.

Припадности

Из Цлиникуе-Плуритхематикуе Центра за истраживање ИНСЕРМ ЦИЦ-П 1433 и ИНСЕРМ У1116, ЦХРУ Нанци Брабоис, Ф-ЦРИН ИНИ-ЦРЦТ, Университе де Лорраине, Нанци, Француска (ЈПФ, ФЗ); Боехрингер Ингелхеим Интернатионал ГмбХ, Ингелхајм, Немачка (БЈК, АК, ЈТГ); Одељење интерне медицине И, Универзитетска болница Вирцбург, Вирцбург, Немачка (БЈК, АК, ЦВ); Свеобухватни центар за срчану инсуфицијенцију, Универзитет у Вирцбургу, Вирцбург, Немачка (БЈК); Боехрингер Ингелхеим Пхарма ГмбХ & Цо. КГ, Ингелхеим, Немачка (ИЗ, СЛ); Истраживачки институт Луненфелд-Таненбаум, болница Моунт Синаи, Универзитет у Торонту, Онтарио, Канада (БЗ); Одсек за кардиологију, болница Ст. Мицхаел, Универзитет у Торонту, Онтарио, Канада (ДХФ); Одељење за дијабетес, Централна клиничка школа, Универзитет Монаш, Мелбурн, Аустралија (АК); и Боехрингер Ингелхеим Норваи КС, Аскер, Норвешка (АПО).

Признања

Аутори се захваљују истраживачима, координаторима и пацијентима који су учествовали у овом испитивању. Уредничку помоћ, коју је финансијски подржао Боехрингер Ингелхеим, пружили су Пол Лидбери и Чарли Белинџер из Елевате Сциентифиц Солутионс. Доприноси аутора: др Цвинер и Лауер су извршили статистичке анализе, а др Фереира и Краус су израдили рукопис. Сви аутори су били укључени у све фазе израде рукописа, одобрили су коначну верзију и пристали да буду одговорни за све аспекте рада.

Извори финансирања

Ову студију су финансирали Боехрингер Ингелхеим и Ели Лилли анд Цомпани Диабетес Аллианце.

капсуле са биофлавоноидним једињењем цитруса 100мг

РЕФЕРЕНЦЕ
1. Цок ДР. Регресиони модели и животне табеле. ЈР Стат Соц Сериес Б Стат Метходол. 1972;34:187–220.
2. Ферреира-Гонзалез И, Перманиер-Миралда Г, Доминго-Салвани А, Буссе ЈВ, Хеелс-Ансделл Д, Монтори ВМ, Акл ЕА, Бриант ДМ, Алонсо-Цоелло П, Алонсо Ј, ет ал. Проблеми са употребом композитних крајњих тачака у кардиоваскуларним испитивањима: систематски преглед рандомизованих контролисаних студија. БМЈ. 2007;334:786.
3. Финкелстеин ДМ, Сцхоенфелд ДА. Комбиновање морталитета и лонгитудиналних мера у клиничким испитивањима. Стат Мед. 1999;18:1341–1354.
4. Поцоцк СЈ, Арити ЦА, Цоллиер ТЈ, Ванг Д. Однос победа: нови приступ анализи композитних крајњих тачака у клиничким испитивањима заснован на клиничким приоритетима. Еур Хеарт Ј. 2012;33:176–182.
5. Зинман Б, Ваннер Ц, Лацхин ЈМ, Фитцхетт Д, Блухмки Е, Хантел С, Маттхеус М, Девинс Т, Јохансен ОЕ, Воерле ХЈ, ет ал. Емпаглифлозин, кардиоваскуларни исходи и морталитет код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед. 2015;373:2117–2128.
6. Заннад Ф, Россигнол П. Поново прегледан кардиоренални синдром. Циркулација. 2018;138:929–944.
7. Пател РБ, Тер Маатен ЈМ, Ферреира ЈП, МцЦаусланд ФР, Схах СЈ, Россигнол П, Соломон СД, Вадуганатхан М, Пацкер М, Тхомпсон А, ет ал. Изазови кардио-бубрежних композитних исхода у великим клиничким испитивањима. Циркулација. 2021;143:949–958.
8. Ваннер Ц, Инзуццхи СЕ, Лацхин ЈМ, Фитцхетт Д, вон Еинаттен М, Маттхеус М, Јохансен ОЕ, Воерле ХЈ, Броедл УЦ, Зинман Б. Емпаглифлозин и прогресија болести бубрега код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед. 2016;375:323–334.
9. Ферреира ЈП, Јхунд ПС, Дуарте К, Цлаггетт БЛ, Соломон СД, Поцоцк С, Петрие МЦ, Заннад Ф, МцМурраи ЈЈВ. Употреба односа победа у кардиоваскуларним испитивањима. ЈАЦЦ Хеарт Фаил. 2020;8:441–450.
10. Редфорс Б, Грегсон Ј, Цровлеи А, МцАндрев Т, Бен-Јехуда О, Стоне ГВ, Поцоцк СЈ. Приступ омјера добитка за композитне крајње тачке: практична упутства заснована на претходном искуству. Еур Хеарт Ј. 2020;41:4391–4399.