ЦНС редокс хомеостаза и дисфункција код неуродегенеративних болести, део 1

Апстракт:

Један пасус од око 200 речи максимално: неуродегенеративне болести (НД), као што су Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест и амиотрофична латерална склероза, представљају глобални изазов за старију популацију због недостатка третмана за њихово излечење.

Амиотрофична латерална склероза (АЛС) је болест која утиче на нервни систем и може изазвати проблеме као што су слабост мишића, атрофија, гутање и потешкоће са дисањем. Иако се АЛС често меша са болестима које узрокују губитак памћења и когнитивних способности, АЛС не утиче на функцију мозга.

Ипак, АЛС може имати одређене психолошке ефекте на пацијенте, укључујући могућност благих проблема са памћењем и спознајом, као што су потешкоће у концентрацији и умор. Међутим, ови проблеми су обично ограничени на благе симптоме и не утичу на свакодневни живот пацијента или већину активности у којима се може учествовати.

Имати АЛС не значи да ће бити проблема са памћењем. Напротив, позитиван став је конструктиван за опоравак пацијента и обнављање физичке функције. Стога, када се баве АЛС, пацијенти треба да задрже оптимистичан и ведар став и побољшају физичку функцију кроз активно вежбање и одговарајући рехабилитациони третман.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Укратко, не постоји директна веза између АЛС-а и памћења, али пацијенти треба да одржавају добар менталитет и позитиван став, што је неопходно за физички опоравак и рехабилитацију. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер има антиоксидативно, антиинфламаторно и анти-аге ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервни систем. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Упркос различитим клиничким симптомима специфичним за болест, НД има неке фундаменталне заједничке патолошке механизме који укључују оксидативни стрес и неуроинфламацију.

Овај преглед се фокусира на главне узроке неравнотеже редокс хомеостазе централног нервног система (ЦНС), који обухвата митохондријалну дисфункцију и стрес ендоплазмикретикулума (ЕР).

Сматра се да поремећаји митохондрија, који доводе до смањене функције митохондрија и повећане производње реактивних врста кисеоника (РОС), дају главни допринос у патогенези НД. Дисфункција ЕР је умешана у НД у којој погрешно савијање протеина изазива ЕР стрес. Последице ЕР стреса се крећу од повећања производње РОС до измењеног ефлукса калцијума и проинфламаторне сигнализације у глијалним ћелијама.

Оба патолошка пута имају везе са тонекроптотском смрћу ћелија, која је имплицирана у игрању важне улоге у НД. Фармаколошко циљање ових патолошких путева може помоћи у ублажавању или успоравању неуродегенерације.

Кључне речи: митохондрије; реактивне врсте кисеоника (РОС); стрес ендоплазматског ретикулума (ЕР); унфолдедпротеин респонсе (УПР); неуроинфламација; фероптоза; Алцхајмерова болест; Паркинсонова болест; амиотрофична латерална склероза.

1. Увод

Познато је да редокс хомеостаза игра главну улогу како у нормалној функцији ћелија тако иу болести људског централног нервног система (ЦНС).

Овај преглед има за циљ да покрије неколико главних интрацелуларних путева који утичу на редокс хомеостазу и који су релевантни у обиму дегенеративних болести ЦНС-а. Овде откривамо неколико важних осовина повезивања између путева производње митохондријалних реактивних врста кисеоника (РОС) и фероптозе, и поновног савијања оксидативног протеина у ендоплазматском ретикулуму (ЕР) и неуроинфламације.

На крају, разматрамо значај ових путева у патогенези неколико НД, посебно Алцхајмерове болести, Паркинсонове болести, амиотрофичне латералне склерозе и Хантингтонове болести.

2. Редокс хомеостаза у митохондријама и производња РОС

Аеробни метаболизам зависан од митохондрија има јасну предност за производњу супстрата који носе енергију као што је (аденозин 50-трифосфат) АТП и одржавање телесне температуре или хомеостазе метаболита.

С друге стране, митохондрије такође заузимају централну позицију у унутарћелијској производњи реактивних врста кисеоника (РОС) [1]. Генерисање митохондријских РОС се покреће по бекству електрона из ланца транспорта електрона (ЕТЦ) и реакцијом овог електрона директно са кисеоником, што доводи до редукције једног електрона и формирања супероксидног ањонског радикала О2− (Слика 1а).

Узастопна редукција супероксида доводи до стварања радикала кисеоника и водоник пероксида, који је слободно дифузиони и релативно стабилан. Механизам физиолошке супероксидне детоксикације заснива се на реакцији дисмутације, која даје водоник пероксид и молекуле воде. Ову реакцију катализује супероксид дисмутаза (СОД) укључујући цитосолни СОД1 и митохондријални матрикс СОД2.

Водоник пероксид се заузврат редукује помоћу неколико ензима који садрже глутатион пероксидазе (ГПКС), пероксиредоксине и каталазу. Иако се примарно налази у цитосолу, део СОД1 се преноси у митохондријски интермембрански простор (ИМС). Улога СОД1 у овом одељку је предмет расправе јер ИМС садржи високу концентрацију цитокрома Ц, који делује као носилац електрона у ЕТЦ [2].

Оксидовани облик цитокрома Ц има истакнуту способност да оксидује супероксид, чиме се одбегли електрон враћа у ЕТЦ и спречава даље стварање РОС [3]. За разлику од тога, алтернативни пут катализован са СОД1 у ИМС производи водоник пероксид (Х2О2), који може изазвати даљу оксидацију цитокрома Ц и накнадну пероксидацију фосфолипида митохондријалне мембране, укључујући кардиолипин [4].

Акумулација липидхидропероксида може да подстакне фероптозу, као што је објашњено у наставку. У извесној мери, РОС се увек генеришу током митохондријалног аеробног метаболизма за интрацелуларну сигнализацију [5–7] Међутим, неравнотежа редокс активности може довести до митохондријалне дисфункције. Прекомерна производња РОС доприноси оксидативном стресу и значајан је део процеса старења и многих дегенеративних болести, укључујући НД [8].

Оксидативни стрес је широко повезан са А и -синуклеинским протеинопатијама код Алцхајмерове болести (АД) и Паркинсонове болести (ПД), респективно. Претходне студије су откриле да А може да изазове митохондријалну дисфункцију [9].

Оштећене и дисфункционалне митохондрије се у великој мери уклањају митофагијом, која је централни механизам за одржавање хомеостазе органела у нервним ћелијама [10]. Пошто се неурони ослањају на оксидативну фосфорилацију као главни извор енергије, функција митохондрија је од највеће важности у студијама које се односе на НД.

2.1. Алцхајмерова болест

Алцхајмерова болест (АД) је најраспрострањенија НД са мултифакторским пореклом. Ова болест посебно погађа мождану кору и хипокампус. Карактеристике болести су агрегати бета-амилоида (А) и тау протеина који изазивају таложење амилоидних плакова и неурофибриларних запетљака, респективно [11].

А потиче од протеина прекурсора амилоида (АПП) који се може подвргнути цепљењу на различитим местима било неамилоидогеним или амилоидогеним путем, док је тау агрегација повезана са његовом хиперфосфорилацијом [12].

Вишедеценијска истраживања су показала истакнуте митохондријалне абнормалности у мозгу пацијената са АД [13]. Сходно томе, сматра се да је митохондријална дисфункција рана и истакнута карактеристика АД, што је у складу са компромитованим енергетским метаболизмом за који се примећује да је евидентан већ пре почетка болести [14].

Ови налази су засновани на ПЕТ снимку флуоро-2-деоксиглукозе који указује на потиснуту употребу глукозе у хипокампусу и кортексу пацијената са АД у поређењу са особама без деменције [15,16].

У складу са овим, поремећена митохондријална биоенергетика и повећан оксидативни стрес су демонстрирани у АД [17]. Сматра се да су механизми који стоје иза митохондријалне дисфункције у АД повезани са поремећеном митофагијом/митохондријалном биогенезом, поремећеном интеракцијом ЕР-митохондрија, абнормалном фузијом митохондрија и дефицитима фисионог и аксоналног транспорта.

Акумулација отечених митохондрија са изобличеним кристама је идентификована и у случајевима АД код људи и код трансгених животињских модела АД [18,19]. С друге стране, пероксизомски пролифератор активира рецептор-гама коактиватор-1 алфа (ПГЦ{{5) }}), главни регулатор митохондријалне биогенезе, има смањену експресију код пацијената са АД и трансгених мишјих модела АД [20].

У прилог поремећајима мембране повезаним са митохондријама, недавна студија је показала да је Ц99, Ц-терминални фрагмент изведен из АПП цепањем -секретазе, присутан у ЕР мембранама повезаним са митохондријама (МАМ).

Важно је да је ниво Ц99 повећан у АД што доводи до смањеног дисања митохондрија [21]. Ин витро, прекомерна експресија дивљег типа или мутантног АПП-а изазвала је фрагментацију митохондрија у ћелијама неуробластома и примарним неуронима [22].

Уочена фрагментација је била осетљива на инхибицију бета-секретазе 1 (БАЦЕ1), што указује на улогу А у прекомерној фисији митохондрија.

Штавише, инхибиција митохондријалне фрагментације са инхибитором митохондријалне деобе 1 смањила је екстрацелуларну депозицију амилоида, однос А 1-42/А 1-40 и спречила развој когнитивних дефицита у ародентном моделу за АД [23].

Слика 1. Главни извори производње интрацелуларних реактивних врста кисеоника (РОС) и њихова конвергенција фероптози кроз стварање Х2О2. (а) У митохондријама, супероксид произведен ЕТЦ се претвара у водоник пероксид помоћу СОД2 и СОД1.

Цитохром Ц, који се налази у митохондријском ИМС-у, може имати двоструку улогу уклањањем супероксида или интеракцијом са пероксидом и доприносећи пероксидацији кардиолипина.

Митохондријска активност подржавањем биосинтезе липида може побољшати фероптозу. (б) Прекомерно поновно савијање протеина у ЕР повећава активности ПДИ/Еро1а што резултира повећањем производње Х2О2, ефлукса калцијума, активације НАДПХ оксидазе и општег ЕР стреса повезаног са упалом. (ц) Преоптерећење гвожђем гвожђем, повишени нивои Х2О2 и недостатак ГПКС4 узрокују акумулацију липидних пероксида и иницирање фероптотске ћелијске смрти.

АЦСЛ4 и ЛПЦАТ3 катализују уградњу ПУФА у мембране, чиме их сензибилизирају на фероптозу. (д) У пероксизомима, РОС се првенствено производе бета-оксидацијом масних киселина коју катализује АЦОКС.

Скраћенице: ИМС-интермембрански простор; ЕТЦ-ланац транспорта електрона; СОД1-Цу, Зн супероксид дисмутаза; СОД2-Мн супероксид дисмутаза; ПДИ-протеин дисулфид изомераза; ЕРО1а-Ендоплазматски ретикулум оксидоредуктаза1 алфа; НОКС-НАДПХ оксидаза; ГПКС4-Глутатион пероксидаза 4; ПЕРК-протеин киназа РНК слична ендоплазматска ретикулум киназа; АТФ6-активирајући фактор транскрипције 6; ИРЕ1-ензим 1 који захтева инозитол; НФкБ-нуклеарни фактор капа-појачивач лаког ланца активираних Б ћелија; ТРАФ2-Фактор 2 повезан са ТНФрецептором; ЈНК-ц-Јун Н-терминална киназа. АЦСЛ4-Ацил-ЦоА синтетаза, дуголанчани члан породице 4; ЛПЦАТ3-Лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза 3; ПУФА-полинезасићене масне киселине; АЦОКС-Ацил-ЦоА оксидаза.

Поред тога, митохондријална дистрибуција је измењена у АД мозгу због поремећеног аксоналног транспорта. Митохондрије имају мање присуство у неуронским процесима у рањивим АД пирамидалним неуронима у поређењу са здравим контролама [24].
Чини се да је абнормална дистрибуција митохондрија повезана са РОС пошто је повећање нивоа ацетилације антиоксидативног ензима Прк1 инхибицијом ХДАЦ6 деацетилазе опоравило поремећени митохондријални аксонални транспорт, смањене нивое РОС и неравнотежу Ца2+ код АД модела [25].

2.2. Паркинсонова болест

Паркинсонова болест (ПД) је други најчешћи неуродегенеративни поремећај са мултифакторском позадином. На хистопатолошком нивоу, карактерише га присуство интрацелуларних лезија названих Левијева тела и погоршана ћелијска смрт допаминергичких неурона [26]. Слично АД, ПД може настати услед генетских узрока (породични или наследни) или се јавља спорадично [27].

ПД спада у синуклеинопатије и карактерише га поремећена протеостаза алфа-синуклеина ( -Син) која је резултат формирања -Син олигомера и фибрила. Ин витро испитивања -Син у ћелијској линији хипоталамуса ГТ1-7 открила су да је његова прекомерна експресија изазвало је формирање структура сличних инклузији и митохондријалних дефицита праћених повећаним нивоом РОС [28].

Новије студије су показале транслокацију -Син у митохондријални матрикс и оштећење ЕТЦ комплекса И што узрокује инхибицију синтезе АТП-а и повећање производње РОС [29].

Поред тога, -Син олигомери су смањили транспорт аксонских митохондрија у неуронима индукованим плурипотентним матичним ћелијама (иПСЦ) [30]. Штавише, поремећена митофагија је откривена у неуронима пацијената са ПД, што је повезано са абнормалном акумулацијом Миро протеина [31].

Недавно је повезаност -Син са митохондријама резултирала смањеним нивоима митохондријалног СИРТ3, а показано је и смањење митохондријалне биогенезе. Ова промена је била праћена поремећеном динамиком митохондрија и значајно смањеном стопом потрошње кисеоника што указује на респираторни дефицит митохондрија [32].

2.3. Амиотрофична латерална склероза

Амиотрофична латерална склероза (АЛС) је најчешћа прогресивна мотонеуронска болест код одраслих, коју карактерише селективна смрт горњих и/или доњих мотонеурона. Болест доводи до парализе вољних мишића и на крају до смрти. Механизми који изазивају неуронску дегенерацију код АЛС су опсежно проучавани, укључујући поремећену протеостазу мотонеурона [33].

Док је око 90% случајева АЛС спорадично, преосталих 10% је породично. У оквиру породичног АЛС-а, мутације у гену СОД1 представљају прибл. 20% доминантно наслеђених породичних мутација, које узрокују погрешно савијање и агрегацију протеина.

Још један преовлађујући породични узрок за АЛС, као и за фронтотемпоралдеменцију, је експанзија интроничног Г4Ц2 хексануклеотидног понављања унутар промоторског региона отвореног оквира читања хромозома 9 72-Ц9орф72 [34].

Иако је повећан ризик од АЛС-а услед експанзије Ц9орф72 добро документован, тачни механизми помоћу којих изазива неуродегенерацију нису у потпуности утврђени [35,36]. Недавне студије, међутим, указују на компромитовану митохондријалну функцију и биоенергетски дефицит као кључне патолошке факторе код Ц9орф72-повезане АЛС [37,38].

Студије на животињским моделима породичних облика АЛС-а пружиле су снажне доказе за митохондријалну дисфункцију у дегенерацији моторних неурона [39–41]. Такође, постоје докази о сличној митохондријалној дисфункцији у спорадичним случајевима АЛС-а.

Анализа узорака обдукције пацијената открила је повећану митохондријалну густину у моторним неуронима, као и значајно смањену активност ЕТЦ комплекса ИВ у сивој материји у обе цервикалне и лумбалне кичмене мождине [42].

Поред тога, профилисање генске експресије у моторним неуронима изазваним плурипотентним матичним ћелијама (иПСЦ) од спорадичних пацијената са АЛС показало је снажну повезаност између митохондријалних функција и неуродегенерације [43,44]. Даља истраживања на моторним неуронима добијеним из иПСЦ пацијената са спорадичним АЛС су показала да је митохондријална дисфункција код спорадичне амиотрофичне латералне склерозе развојно регулисана [45].

2.4. Хантингтонова болест

Хантингтонова болест (ХД) је аутозомно доминантна НД са просечном старошћу почетка од 40 година, коју карактерише експанзија полиглутаминских понављања у протеину званом хунтингтин (хит). Ово доводи до повећања токсичних својстава функције протеина у неуронима стријатуса и кортекса, што узрокује моторичке и когнитивне дефиците [46]. Више од 40 понављања предиспонира појединца за болест, док се мање од 26 толерише [47].

Постоји огромна количина истраживања на ХД моделима и узорцима пацијената који указују на редокс неравнотежу, што је очигледно из повишених нивоа маркера оксидације протеина и пероксидације липида [48]. Показано је да мутантни хунтингтин (мхтт) утиче на функцију протеина и транскрипционих фактора који се односе на митохондријалну хомеостазу.

Може да изазове инхибирану експресију ПГЦ-1, коактиватора транскрипције за који је познато да регулише митохондријално дисање и биогенезу [49]. Друга линија доказа указује на компромитовано функционисање ЕТЦ које се манифестује повећањем нивоа лактата и смањеном активношћу комплекса ИИ, ИИИ и ИВ мозга пацијената са ХД [50,51].

3. Веза између ЕР стреса и неуроинфламације

Интрацелуларна акумулација протеина је обележје многих НД, укључујући АД, ПД, АЛС и ХД [52]. Иако је тачна улога ових протеинских агрегата у патологији неуродегенерације под расправом, један од њихових исхода у мозгу је стрес ендоплазмикретикулума (ЕР).

У физиолошким условима, ЕР је одговоран за синтезу протеина, посттранслациону обраду, савијање новосинтетизованих протеина и коначно испоруку биолошки активних протеина на њихова одговарајућа циљна места.

Различити штетни стимуланси, на пример, повећана оксидација, старење неурона или мутације могу довести до трансцендиране активности ЕР и поремећаја ЕР у нормалном физиолошком стању, што коначно доводи до ЕР стреса.

Опоравак у његову нормалну физиолошку равнотежу захтева активацију сигналног пута несавијеног протеинског одговора (УПР). Ако УПР не успе да поврати интегритет ћелије, активирају се каскаде сигнализације ћелијске смрти и ћелија пролази кроз апоптозу [53].

Штавише, сматра се да ЕРстресс и УПР сигнализација доприносе патогенези НД [54]. Они могу утицати на упалу кроз различите механизме, као што су производња РОС, ослобађање калцијума из ЕР, активација кључног регулатора фактора транскрипције инфламаторног одговора нуклеарног фактора-κБ (НФ-κБ) и протеинкиназе активиране митогеном ( МАПК) познат као ЈНК (ЈУН Н-терминална киназа), и индукција одговора акутне фазе [55] (Слика 1б).

Паралелно, ЕР стресом изазван сигнални пут ПЕРК до фактора иницијације транслације 2 (еИФ2) потискује синтезу протеина и промовише транскрипцију зависну од НФ-κБ због повећаног односа НФ-κБ према ИκБ (инхибитор нуклеарног фактора капа Б) [56] . Штавише, након ЕР стреса, интеракција ИРЕ1 са фактором 2 повезаним са ТНФрецептором (ТРАФ2) може довести до активације НФ-кБ [57,58].

Генерално, механизми ЕР стреса који доприносе неуроинфламацији и патогенези одређених НД нису у потпуности схваћени. Недавно је спренклеет ал. [59].

У зависности од типа болести и специфичног проучаваног сигналног молекула, манипулације УПР-ом у различитим моделима болести дале су контроверзне и супротне резултате [60]. Недавна ин виво студија је показала да паракватом изазван ЕР стрес изазива смањење броја нервних матичних ћелија и појачану неуроинфламацију у субгрануларним и субвентрикуларним зонама [61].

Поред аберантне инфламаторне сигнализације која је горе описана, трајни ЕР стрес компромитује заштитну функцију УПР инНД, што доводи до индукције путева који активирају апоптозу и неуроинфламаторне активације глије. Све већи број доказа указује на потенцијално преслушавање између УПР-а у имуним ћелијама и неуроинфламације [62].

3.1. Алцхајмерова болест

Због агрегације протеина уоченог током прогресије болести, није изненађујуће да је неколико знакова ЕР стреса демонстрирано и на животињским моделима и на нехуманим постморталним узорцима АД [63]. Будући да је болест мултифакторске природе, АД приказује истовремени синаптички губитак са ЕР стресом и неуроинфламацијом, који се повезују и корелирају са озбиљношћу прогресије патологије [64].

Истраживање које користи иПСЦин дешифровање улоге ЕР стреса и УПР-а у АД изгледа да је расуто, вероватно због незреле или ране развојне фазе коју типично представљају модели изведени из иПСЦ-а. Међутим, Кондо ет ал. су показали ЕР и оксидативни стрес у неуронима изведеним из иПСЦ-а, како код породичних тако и код спорадичних пацијената [65].

Поред тога, Оксанен ет ал. су показали да је проинфламаторни фенотип пресенилин-1 мутантних иПСЦ изведених астроцита повезан са повишеним цурењем калцијума из ЕР, што је познато обележје ЕРстреса [66]. Занимљиво је да су недавне студије откриле да стрес ЕР такође може да стимулише урођену имунолошку одбрану ради заштите мозга [59,67].

Упркос опсежном раду на проучавању улоге инфламације у АД, још увек није постигнут јасан одговор на питање како је ЕР стрес повезан са упалом у АД [68–70].

3.2. Паркинсонова болест

Огромна количина истраживачких података је показала везу између ЕР стреса и УПРин ПД патологије. Коста и др. [71] је сумирао тренутне доказе из постмортеманализе и ин виво и ин витро фармаколошких и генетских студија.

Међутим, важно је запамтити да су докази у одређеној мери контроверзни. Иако се инхибиција протеин дисулфид изомеразе (ПДИ) обично сматра корисним молекуларним ЕР стресом, може контроверзно да потисне прекомерно савијање протеина и ЕР стрес и индукује клиренс агрегираног -Син аутофагијом као алтернативним путем деградације.

Ови налази сугеришу нови модел који објашњава допринос ЕР дисфункције неуродегенерацији изазваној МПП(+), најчешћем моделу токсина ПД, истичући инхибиторе ПДИ као потенцијални третман код болести које укључују погрешно савијање протеина [72].

Паралелно, ЕР стрес изазван у микроглијама и резултирајући њиховим неуроинфламаторним фенотипом је имплициран у смањење неуралних матичних ћелија у животињском моделу излагања паракватеку [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com