Макроаутофагија и митофагија код неуродегенеративних поремећаја: фокус на терапијске интервенције, део 5

ЦМА је такође одговоран за одржавање нивоа природног аСин. Фасцинантна студија је показала да животиње са прекомерном експресијом ВТ аСин које су примиле стереотаксну ињекцију лентивирусног ЛАМП2а показују већу активност ЦМА упоредо са смањеним нивоима ендогеног аСин од нетретираних мишева [380]. МикроРНА (миРНА) такође могу да модулишу ЦМА догађаје.

Однос између ЦМА и меморије је уско повезан. ЦМА је скраћеница од Цертифиед Манагемент Аццоунтант, што је сертификат о квалификацији професионалног финансијског менаџмента признат широм света. Меморија је основна способност људског мозга, а то је способност памћења, складиштења и присјећања информација.

У процесу припреме за ЦМА не може се занемарити значај памћења. ЦМА испит садржи велики број концепата, знања и вештина, што од кандидата захтева да потроше много енергије и времена за учење и разумевање, а квалитет памћења директно утиче на ефекат учења и резултате теста.

Уопштено говорећи, људи са јаким памћењем су погоднији за ЦМА испит. Зато што могу брже да савладају бодове знања, лакше памте формуле и концепте и лакше одговарају на тестна питања. Људима са слабијим памћењем је потребно више времена и енергије за преглед и учење како би осигурали савладавање знања и резултате тестова.

Међутим, памћење није статично и можемо побољшати памћење кроз научну обуку и вежбе. На пример, памћење се може побољшати учењем кроз више чула, поновљеним учењем, раштрканим вежбањем и примењеним учењем. Све док постоји самопоуздање и истрајност, свако може да побољша своје памћење и боље се носи са ЦМА испитом.

Укратко, ЦМА је уско повезан са памћењем. Треба у потпуности да схватимо важност памћења и активно предузимамо ефикасне методе за побољшање памћења, да поставимо основу за бољу припрему и полагање ЦМА испита. Ченгман:

Види се да треба побољшати памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер је Цистанцхе традиционална кинеска медицина са много јединствених ефеката, од којих је један побољшање памћења. Ефекат Цистанцхе-а потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на много начина.

Кликните на Кнов Ваис то Импрове мемори

Занимљиво је да су миРНА миР-26б, миР-106а, миР-301б и миР-21,миР-224 и миР-373 веома изражени у СНпц пацијената са ПД, повезани су са смањеним нивоима Хсц70 и ЛАМП2а, респективно [381].

Штавише, модулација ЦМА употребом генипозида је показала занимљиве резултате у спасавању допаминергичне неуродегенерације у моделу миша изазваног МПТП повећањем експресије ЛАМП2а и смањењем нивоа ендогеног аСин кроз инхибицију миР-21 [382].

Што се тиче ових запажања, можемо да схватимо да аутофагија природно има анимеративну функцију у ПД, јер може поништити главне ћелијске дефекте који се јављају код оболелих неурона када се правилно приступи.

Стога се чини да је оргенска терапија фармаколошке интервенције која олакшава деградацију митохондрија на челу терапија које модификују болест за лечење ПД или барем заустављање прогресије болести, што је критично пошто још не постоји ефикасан третман (Слика 5).

4.3. Циљање макроаутофагије и митофагије у ХД

Узимајући у обзир критичну улогу аутофагије у клиренсу мХТТ, очигледна је терапијска студија овог механизма у ХД. Фармаколошка или генетска терапијска манипулација аутофагијом ин виво показала је изванредне резултате на животињским моделима ХД, уз побољшање моторичких абнормалности понашања и неуропатологије.

Неки одобрени лекови, као што су рапамицин, циметидин и спермидин, су ефикасни индуктори аутофагије и коришћени су у овим експериментима. Недавно је тестирано смањење ХТТ експресије кроз уређивање ДНК, сиРНА, схРНА или генетских приступа антисенс олигонуклеотида заједно са фармаколошким третманом за снижавање нивоа мХТТ протеина.

Равикумар и колеге су показали да активација аутофагије рапамицином, инхибитором амТОР, има неуропротективне ефекте и ослабила токсичност ХТТ у моделу ХД мува [271].

Поред тога, мТОР инхибитор, ЦЦИ-779, аналог рапамицина, побољшао је моторфенотипове код ХД трансгених ХД-Н171-Н82К мишева и смањио агрегатно оптерећење полиК-ХТТ изазивањем активације аутофагије [262]. Међутим, новије студије су показале да је обнављање активности мТОРЦ1 побољшало моторне дефиците и патологију мозга код Н171-82К ХД мишева [383].

Штавише, активност мТОРЦ1 је смањена у стријатуму пацијената са ХД као и у стријатуму овог ХД мишјег модела.Рилменидин, мТОР независан индуктор макроаутофагије, смањио је нивое штетних фрагмената мХТТ и побољшао моторне фенотипове код истог ХД мишјег модела [384].

Поред тога, ХД Р6/2 трансгени мишеви третирани трехалозом, дисахаридом за који се показало да изазива макроаутофагију, показали су смањену токсичност, побољшану моторичку функцију и продужен животни век [385].

Фибробласти ХД пацијената лечени трехалозом показали су реверзнеднеуродегенеративне фенотипове изазване инхибицијом УПС-а [386]. Показало се да литијум, који смањује нивое ИП3, помаже у чишћењу мХТТ у ХД моделима дрозофиле [354]. Берберин, који може да изазове аутофагију путем АМПК активације, даље је показао ефикасност у Н171-82КХД моделу миша [387].

Клонидин, модулатор цАМП или ИП3 за изазивање аутофагије, је још један молекул повезан са аутофагијом који може да побољша фенотипове у ћелијама сисара, мувама и ХД моделима зебрице [388].

Калпаин може бити мета за повећање аутофагног флукса мХТТ; заиста, смањење калпаина је показало смањено оптерећење агрегата мХТТ у ХД Дросопхила моделу, а слични резултати су примећени код трансгених Н171-82 К мишева, који су прекомерно експримирали калпастатин (ЦАСТ), ендогени инхибитор калпаина [389].

Прамипексол, агонист допаминског рецептора, био је у стању да активира аутофагију вероватно модулацијом цАМП сигналних путева у Р6/1 ХД мишјем моделу, смањујући нивое растворљивог ХТТ [390].

Поред тога, ћелије СТХдхК111/К111 [391] и 109К/109К мишје стријаталне ћелије [392] третиране метформином (индуктор аутофагије који активира АМПК, као што је описано раније у овом прегледу) ублажиле су цитотоксичност повезану са мХТТ.

Метформин се користи за лечење дијабетеса типа ИИ, а ХД пацијенти који су праћени у Енролл-ХД студији (светска опсервациона и лонгитудинална студија ХД пацијената) и који су већ узимали метформин показали су побољшани когнитивни стадиј у поређењу са пацијентима без метформинског режима [393]. Употреба инхибитора Акт 10-[40-(Н-диетиламино)бутил]-2-хлорофеноксазина (10-НЦП) такође је смањила мХТТ агрегате у ХД мишјем стријатуму и смањила стријаталне неуроне смрт [394].

Недавно су Сиддики и његове колеге показали да су мишеви ХДН171–82К лечени фелодипином, антихипертензивним леком, показали значајно побољшане карактеристике са фармакокинетиком сличне уобичајеној примени код нељуди [395].

Ефикасност неких од ових малих молекула да циљају исте путеве ин виво још није потврђена. Стога се чини да је употреба комбинованих терапија за ублажавање токсичности повезане са мХТТ, која истовремено повећава аутофагију и кроз мТОР независне и зависне путеве, прилично привлачна.

Заиста, комбиновани третмани ХД модела, као што су трехалоза–рапамицин [396] или литијум–рапамицин [354], показали су позитивне ефекте. Поред тога, друга стратегија је регулисање активности иницијације аутофагије кроз УЛК1 комплекс.

Прекомерна експресија ВТ УЛК1 смањује нивое нерастворљивог мХТТ у ћелијским линијама, што сугерише да је активност УЛК1 киназе један ограничавајући фактор за аутофагични клиренс мХТТ [269].

Дакле, промене у оптерећењу мХТТ услед директне модулације активности УЛК1 су узбудљива хипотеза коју је сада могуће тестирати са недавним развојем активатора УЛК1 [326] и инхибитора [397]. Смањење нивоа мХТТ и токсичности је предмет неколико недавних студија .

Заиста, повећање мХТТ селективне аутофагије могло би бити ефикасна стратегија за чишћење мХТТ, што се може постићи повећањем испоруке терета мХТТ и идентификовањем једињења која задржавају мХТТ у систему деградације аутофагије.

Недавно су Ли и колеге извршили непристрасни скрининг и идентификовали четири мХТТ-ЛЦ3 линкер једињења, способна да вежу мХТТ за аутофагозом за алел-селективни клиренс мХТТ [398].

Штавише, Ходгес и колеге су открили да су нивои адаптерског протеина ОПТН значајно смањени у каудатном језгру ХД пацијената, што сугерише да би селективни промет агрегираних протеина могао бити селективно смањен [399]. Према томе, повећање препознавања терета помоћу протеина адаптера, вероватно путем посттранслационих модификација, може бити занимљив ХД терапеутски приступ.

Као што је раније објашњено, ЦМА би првенствено могао да циља растворљиве, Н-терминалне фрагменте полиК-ХТТ. Пошто се скраћени облици мХТТ, који су цитотоксични, налазе у мозгу ХД пацијената и ХД животињских модела, селективна деградација ових скраћених облика кроз ЦМА може представљати терапеутску прилику за ХД.

Заиста, цитосолни шаперон Хсц70 може да веже и директно испоручи мХТТ у лизозом преко ЦМА, што доводи до селективне деградације мХТТ и смањене токсичности код ХД мишева [400] и модела мува [401].

Сходно томе, нокаут Хсп70 је погоршао моторичке симптоме код Р6/2 ХД мишева [402], док је фитоједињење азадирадион повећало експресију Хсп70, што је резултирало смањеним агрегатима полиК и спасавањем морфологије омматидија код Дросопхилаеиес [403]. Штавише, Р6/2 ХД мишеви који користе ЦМА-циљани адаптерски молекул против полиК-ХТТ показали су побољшани фенотип болести [400].

Пошто постоји неуспех у препознавању терета када дође до експресије мХТТ, због физичке интеракције ХТТ са п62 и УЛК1 протеинима, предложено је да мХТТ може да наруши испоруку означених дисфункционалних митохондрија у формирање аутофагозома. Пут митофагије зависан од ПИНК1/Паркин је најдобро окарактерисан пут митофагије; међутим, ПИНК1/Паркин независна митофагија такође може да се јави [404].

Као што је претходно описано, нормални ХТТ је важан протеин у контроли динамике аутофагозома, заједно са протеином 1 повезаним са Хунтингтин-ом (ХАП1), кроз регулацију динеина и кинезина. Занимљиво је да су поремећени транспорт аксона и сазревање аутофагозома у присуству мХТТ били повезани са неефикасном митохондријалном деградацијом [265].

Ови резултати сугеришу да су изазивање деградације оштећених митохондрија и фаворизовање митохондријалне биогенезе важни терапијски циљеви за ХД третман (Слика 6).

5. Закључци

Акумулација токсичних интрацелуларних протеинских агрегата (нпр. олигомера) је обележје неколико неуродегенеративних поремећаја, укључујући АД, ПД и ХД, и верује се да игра штетну улогу у протеостази и функцији органела.

Аутофагија може представљати главни пут за елиминацију протеина склоних агрегатима или може бити индукована као секундарни механизам клиренса када други процеси деградације протеина не успеју током прогресије болести.

Ипак, терапије за снижавање протеинских агрегата нису увек ублажиле симптоме у различитим моделима болести, наглашавајући да су напори за селективне терапије засноване на аутофагији фокусирани на обнављање аутофагног флукса, побољшање лизозомалне функције и/или селективност у испоруци агрегата за аутофагни клиренс.

Заиста, последњих година примећен је значајан пораст у развоју лекова усмерених на аутофагију, углавном због побољшаног знања о механизму и регулацији аутофагије код различитих људских болести. Упркос свим напретцима терапијских стратегија, мора се бити опрезан када се анализира ефекат модулатора аутофагије на неуродегенеративне поремећаје.

Иако је аутофагија добро проучен механизам на биохемијском и ћелијском нивоу, њена тачна улога у неуродегенерацији и прогресији болести је далеко од разумевања. Заиста, постоје нека неслагања пријављена у различитим моделима болести и/или различитим стадијумима болести. У ПД, на пример, иницијално повећање аутофагног процеса се примећује у раној фази, док обдукцијски узорци показују у супротном смеру.

Иако ово може изгледати контрадикторно, чињеница да се неколико аутофагних протеина често колокализује унутар аСин депозита сугерише да аутофагични процес почиње да функционише у већ утврђеном патолошком стању и да се распада током прогресије болести. У зависности од клиничког контекста, индукција или супресија аутофагије може представљати могући терапеутски пут.

Сличан приступ се може применити на митофагију, главни пут механизма контроле квалитета за уклањање остарелих и дефектних митохондрија кроз лизозомалну хидролизу. Узимајући у обзир да је митохондријална дисфункција у великој мери укључена у неуронску дисфункцију, заштита митохондријалне функције побољшањем митофагије како би се одржала здрава митохондријална популација унутар неурона би могла бити ефикасна стратегија за промовисање неуропротекције и модификовање патологије повезане са болешћу (Табела 1).

Иако су молекуларни и ћелијски механизми повезани са митофагијом били опсежно проучавани у последњој деценији, абнормална митофагија је тек недавно препозната као кључни играч укључен у неуродегенерацију. Студије статуса митофагије, као и детаљни механизми, важни су за боље разумевање њене улоге у патогенези болести.

На пример, активација Паркина са циљем побољшања митофагије могла би бити обећавајућа стратегија. Поред тога, фармаколошки агенси који могу да индукују митофагито повећавају клиренс оштећених митохондрија могу бити ефикасна стратегија за постизање значајне терапеутске користи. Заиста, показало се да су стратегије за изазивање митофагије повећањем благог биоенергетског стреса или инхибицијом мТОР активности корисне у одлагању или лечењу неуродегенеративних поремећаја.

До данас, постоји врло мало студија које показују клиничку важност када се аутофагија модулише као терапијска стратегија за ове прогресивне и разорне болести. Ипак, фундаменталне и претклиничке студије сугеришу да модулатори аутофагије представљају обећавајућу терапијску стратегију пошто се механизам разоткрива у контексту неуродегенеративних болести.

Недостатак биомаркера у вези са аутофагијом који би се могао користити за процену клиничке ефикасности агенса за модулацију аутофагије или стандардног протокола за мерење аутофагије ин виво, између осталих непознатих фактора, одложио је напредак у терапијском развоју.

Очекује се да ће наредне године подстаћи образложење за претрагу, скрининг и карактеризацију нових лекова који циљају аутофагију као терапијских стратегија у АД, ПД и ХД, пошто се прикупља све више знања о регулаторним механизмима и структурној карактеризацији кључних циљева који контролишу аутофагију.

Дизајн селективних модулатора аутофагије или пренамена лекова који могу посебно да циљају кључне интермедијере аутофагије ће максимизирати терапеутске ефекте и минимизирати нежељене ефекте. Нови терапеутски агенси и генетски засноване методологије које циљају аутофагију ускоро ће се појавити као поуздане терапије за неуродегенеративне болести.

Доприноси аутора: Писање-припрема оригиналног нацрта: ЈДМ, ЛФ, РВ; писање-рецензија и уређивање: СМЦ, АЦР; надзор: СМЦ, АЦР; набавка средстава: СМЦ, АЦР Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање: Овај рад је финансирао Европски фонд за регионални развој (ЕРДФ), кроз Регионални оперативни програм Центро 2020: пројекат ЦЕНТРО-01-0145-ФЕДЕР-000012-ХеалтхиАгинг2020 и кроз ЦОМПЕТЕ 2020-Оперативни програм за конкурентност и интернационализација и португалски национални фондови преко ФЦТ-Фундацао пара а Циенциа еа Тецнологиа, у оквиру пројеката ПОЦИ-01-0145-ФЕДЕР-032316, ПОЦИ-01-0145-ФЕДЕР-029621, ПОЦИ-01-0145- ФЕДЕР030712, ПТДЦ/МЕД-НЕУ/3644/2020 и УИДБ/04539/2020. ЈДМ и ЛФ подржавају СФРХ/БД/146409/2019 и СФРХ/БД/148263/2019 ФЦТ докторска стипендија, респективно.

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Није применљиво.

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема супротстављених финансијских интереса или било каквог сукоба интереса.

Референце

1. Клионски, ДЈ; Емр, СД аутофагија је регулисани пут ћелијске деградације. Наука 2000, 290, 1717–1721. [ЦроссРеф][ПубМед]

2. Зханг, Х.; Баехрецке, ЕХ Живо поједен: Нови увиди у аутофагију из система вишећелијских модела. Трендс Целл Биол. 2015, 25, 376–387. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Деретић, В.; Саитох, Т.; Акира, С. Аутофагија код инфекција, запаљења и имунитета. Нат. Рев. Иммунол. 2013, 13, 722–737.[ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Окамото, К. Органелопхаги: Елиминација ћелијских градивних блокова путем селективне аутофагије. Ј. Целл Биол. 2014, 205, 435–445.[ЦроссРеф]

5. Мизусхима, Н. Аутофагија: процес и функција. Генес Дев. 2007, 21, 2861–2873. [ЦроссРеф]

6. Ахлберг, Ј.; Марзелла, Л.; Глауманн, Х. Упијање и деградација протеина изолованим лизозомима јетре пацова. Сугестија амикроаутофагног пута протеолизе. Лаб. Инвестиг. Ј. Тецх. Метходс Патхол. 1982, 47, 523–532.

7. Каусхик, С.; Цуерво, АМ Аутофагија посредована Цхапероном: Јединствен начин да се уђе у свет лизозома. Трендс Целл Биол. 2012, 22,407–417. [ЦроссРеф]

8. Каусхик, С.; Массеи, АЦ; Мизусхима, Н.; Цуерво, АМ Конститутивна активација аутофагије посредоване шапероном у ћелијама са оштећеном макроаутофагијом. Мол. Биол. Целл 2008, 19, 2179–2192. [ЦроссРеф]

9. Клионски, ДЈ Аутофагија: Од феноменологије до молекуларног разумевања за мање од једне деценије. Нат. Рев. Мол. Целл Биол. 2007, 8, 931–937. [ЦроссРеф]

10. Ким, Ј.; Кунду, М.; Виоллет, Б.; Гуан, К.-Л. АМПК и мТОР регулишу аутофагију кроз директну фосфорилацију Улк1. Нат.Целл Биол. 2011, 13, 132–141. [ЦроссРеф]

11. Зацхари, М.; Ганлеи, ИГ Комплекс УЛК1 сисара и иницијација аутофагије. Ессаис Биоцхем. 2017, 61, 585–596. [ЦроссРеф][ПубМед]

12. Хосокава, Н.; Хара, Т.; Каизука, Т.; Кисхи, Ц.; Такамура, А.; Миура, И.; Иемура, С.; Натсуме, Т.; Такехана, К.; Иамада, Н.; ет ал. Повезаност мТОРЦ1 зависна од нутријената са УЛК1-Атг13-ФИП200 комплексом потребним за аутофагију. Мол. Биол. Целл 2009, 20,1981–1991. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com