Уобичајени фактори Алцхајмерове болести и реуматоидног артритиса—патомеханизам и лечење, део 1

Апстракт:

Акумулација амилоидних плакова, или погрешно савијених фрагмената протеина, доводи до развоја стања познатог као амилоидоза, које је клинички препознато као системска болест.

Амилоидни плакови су честа патолошка појава код старијих особа. Они се манифестују као абнормално таложење амилоида у можданом ткиву, што може озбиљно утицати на памћење и когнитивне способности старијих особа. Ипак, треба задржати позитиван став јер постоји много начина да се ублажи и смањи утицај амилоидних плакова на памћење.

Прво, умерена вежба је ефикасан метод. Студије су показале да умерене аеробне вежбе могу побољшати памћење и когнитивне способности. За старије особе можете одабрати вежбе ниског интензитета као што су ходање, прескакање ужета, пливање итд., три до пет пута недељно, сваки пут више од 30 минута.

Друго, одржавање друштвених активности је такође ефикасан метод. Старије особе често муче усамљеност и депресија, што може изазвати велики стрес и анксиозност, чиме се убрзава раст амилоидних плакова. Разговор са пријатељима, учешће у друштвеним активностима и волонтирање су веома добре друштвене активности које могу побољшати квалитет живота и физичко и ментално здравље старијих особа.

Поред тога, разумна исхрана је такође од велике помоћи у ублажавању утицаја амилоидних плакова. Бирајте разноврсну хранљиву храну што је више могуће, као што су воће, поврће, ораси и риба. Истовремено, избегавајте прекомерни унос масти и шећера, јер ће ове намирнице убрзати стварање амилоидних плакова.

У закључку, веза између амилоидних плакова и губитка памћења код старијих постоји, али треба задржати позитиван став и предузети мере за ублажавање његовог утицаја. Умереним вежбањем, друштвеним активностима и разумном исхраном, старије особе могу одржати здраво тело и дух и добар квалитет живота. Ово показује да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер је Цистанцхе традиционални кинески медицински материјал са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхеа потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на Кнов Ваис то Импрове Мемори

Амилоидоза игра посебну улогу у патогенези неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест (АД), Паркинсонова болест и реуматоидни артритис (РА).

Појава амилоидозе је у корелацији са процесом старења организма, а с обзиром да је старост данас одређена удобношћу функционисања и отклањањем непријатних симптома болести код старијих особа, изложеност овом субјекту је оправдана.

Код Алцхајмерове болести, амилоидни плакови негативно утичу на глутаминергичку и холинергичку трансмисију и губитак симпатичког протеина, док код РА амилоиди стимулисани активношћу имуног система утичу на деградацију остеоартикуларне везе.

Следећа монографија скреће пажњу на прекомерну реактивност имуног система код АД и РА, описује функционалност крвно-мождане баријере као посредног медијума између РА и АД, и указује на правац истраживања до данас, фокусирајући се на утврђивање односа и узрочно-последична веза између ових поремећаја.

У раду су приказани могући правци лечења амилоидозе, са посебним освртом на иновативне терапије.

Кључне речи: Алцхајмерова болест; реуматоидни артритис; амилоид; имуни систем.

1. Амилоидни плакови, структура, значај, фактори који предиспонирају њихову појаву

Амилоидоза је болест повезана са екстрацелуларном акумулацијом погрешно савијених фрагмената протеина [1]. Амилоидни протеини су окарактерисани као "камелеонски протеини" због њихове карактеристичне способности да усвоје неколико конформација [2].

Треба напоменути да су аламилоидни протеини неразгранати и имају пречник од 70 до 120 А [3]. Прве студије изолованих амилоидних фибрила тицале су се познавања њихове структуре. Рендгенске дифракције су показале да протеини слични амилоиду имају унакрсну структуру [4,5]. Касније студије које су користиле НМР анализу додатно су потврдиле ову хипотезу [6].

Због свеприсутног присуства протеина у ћелијама тела, амилоидоза се клинички сматра системском болешћу [7]. На пример, акумулација амилоида игра посебну улогу у патогенези Алцхајмерове болести (АД), Паркинсонове болести или транстиретинске амилоидозе [8]. ]. Абнормално савијање протеина, карактеристично за амилоидозу, најчешће се односи на протеин транстиретин (ТРТ) и лаки ланац имуноглобулина [9].

Код амилоидозе, протеин добија абнормалну структуру кроз различите механизме. Једна од њих је да протеин има природну интринзичну тенденцију да усвоји патолошку структуру која постаје видљива са годинама. Садашња ситуација се јавља код сенилесистемске амилоидозе [10].

Посебан механизам је да супституција доводи до замене једне аминокиселине другом, што предиспонира настанку наследне амилоидозе [11]. Последњи механизам се односи на протеолитичко ремоделирање прекурсорског протеина [12].

Амилоид је структура која се јавља у облику нерастворљивих и патолошких наслага. Најчешћа компонента депозита је САП (серумски амилоид П) гликопротеин, који припада породици пентраксина, који након радиоактивног обележавања постаје дијагностички алат за снимање присуства патолошких протеина [13].

САП гликопротеин је заштићен од протеолизе, а ово својство обезбеђује његову отпорност на разградњу [14]. Протеогликани су такође компонента амилоида који показују сличну кинетику депозиције ћелија као фибриларни протеини. Штавише, налазе се у близини специфичних структура екстрацелуларног матрикса као што су перлекан, ламинин, ентактин и колаген ИВ [15].

Акумулација амилоида зависи од неколико фактора. Висока локална концентрација протеина, низак пХ у ћелији и присуство филаментозног семена предиспонирају акумулацији патолошких наслага.

Присуство специфичних рецептора на површини ћелије додатно утиче на таложење амилоида. РАГЕ рецептори су такви рецептори-рецептори за крајње производе узнапредовале гликације, што је рецептор за А- [16].

Садашњи истраживачки рад има за циљ да покаже како амилоид доприноси оштећењу ткива и дисфункцији органа. Најчешћа теорија истражује да присуство амилоидних конгломерата ремети правилно функционисање структура у његовој близини. Притисак који врши амилоид постаје директан узрок дегенерације ткива и органа у близини амилоида.

Вреди напоменути да акумулација протеина са абнормалном структуром доводи до поремећаја хомеостазе организма [17]. Процес иницирања формирања амилоида повезан је са људским биолошким сатом (посебно са старошћу), генетским мутацијама, модификацијама. након синтезе протеина, или је резултат повећане концентрације амилоидогеног прекурсора [18].

Многи научни радови истичу потрагу за везама између процеса старења тела и појаве амилоидозе. Познато је да се ризик од развоја амилоидозе повећава са годинама.

Старење организма предиспонира појаву амилоида у ткивима и органима и такође је сигнал за таложење протеина са патолошком структуром [19]. Наведена зависност је повезана са значајем протостатског процеса, који флуктуира са годинама.

Главни значај овог процеса лежи у одржавању одговарајуће концентрације протеина у ћелијама, њихове просторне структуре и субћелијске локализације [20]. Треба истаћи да старење организма иницира таложење амилоидних прекурсора протеина као што су амилоид (А), тау или -синуклеин, чије присуство је повезано са патологијом Алцхајмерове или Паркинсонове болести [21].

Даље, мора се напоменути да је за процес фибрилације неопходан довољан амилоидогени потенцијал протеина и постизање критичне локалне концентрације протеинског прекурсора.

Процес иницијације може бити побољшан горе наведеним факторима и интеракцијама протеина са екстрацелуларним матриксима [22].

Најчешће депоновани патолошки протеини су транстиретин (ТРТ), ислетамилоидни полипептид (ИАПП), атријални натриуретски фактор (АНФ), аполипопротеин АИ (АпоАИ) и недавно откривена супстанца слична фибулину која садржи епидермални фактор раста: протеин екстрацелуларног матрикса 1 (ЕФЕМП1 ) код људи екстрацелуларног матрикса1 (ЕФЕМП1), АПрП (прионски протеин, дивљи тип), АЦал ((Про)калцитонин), АСем1, семеногелин 1 и хунтингтин [23,24].

Аутори су одустали од детаљне расправе о свим патолошким протеинима. Међутим, треба напоменути да су АД и РА о којима се говори у раду болести са амилоидном патологијом, што је захтевало увод у ову тему.

Штавише, многи досадашњи научни радови о амилоидози углавном су се фокусирали на патологију амилоидин Алцхајмерове болести [25]. Међутим, у области недавних истраживања, примећено је да је амилоидоза поремећај који укључује многа ткива и органе.

У овим студијама је пријављено постојање узрочно-последичних веза између акумулације амилоида и појаве метаболичких болести, кардиоваскуларних болести и поремећаја скелетног система [26] (Табела 1).

Главна одредница истраживања амилоида је потреба да се утврди однос између процеса старења тела и предиспозиције за акумулацију патолошких протеина.

Истраживање сличних тема је оправдано, јер је животни век дужи, а старост је данас одређена удобношћу функционисања или отклањањем непријатних симптома болести које прате старије особе [27].

Акумулација амилоида се одвија у целом телу: у централном и периферном нервном систему и многим органима: срцу, бубрезима и коштано-зглобном систему [29].

Литература описује многе типове системске амилоидозе, од којих се четири најчешће виђају: АЛ (амилоидоза лаког ланца имуноглобулина), АА (позната и као секундарна амилоидоза), АТТР (транстиретинска амилоидоза) и А 2М (Бета-2 микроглобулинска амилоидоза). ) [30]. Ове амилоидозе су описане у табели 2.

2. Амилоидни плакови у АД и РА

АД је поремећај нервног система, а према проценама Светског извештаја о Алцхајмеровој болести, 2050. године његова учесталост у свету ће премашити 152 милиона људи [35]. Алцхајмерова болест је неуродегенеративна болест [36].

Према ИЦД10 класификацији, дефинише се као прогресивни поремећај који карактерише деградација нервних ћелија [37]. Губитак неурона у меморијским регионима мозга узрокује промене сличне деменцији.

Неуродегенерација је у корелацији са погоршањем когнитивних функција, што са напредовањем болести значајно ограничава ефикасно функционисање пацијената. Штавише, промене у горњим нивоима централног нервног система (ЦНС) изазивају промене у понашању пацијента или појаву болести. психијатријски поремећаји [38].

У неурофизиолошком смислу, Алцхајмерова болест је повезана са појавом две патолошке структуре у структурама можданог ткива: екстрацелуларних амилоидних плакова и интрацелуларних неурофибрилних чворова (НФТ).

Појава наведених структура доприноси настанку атрофије нервних ћелија [39,40]. Процес формирања А пептида, који је маркер болести, повезан је са ензимским цепањем амилоидног прекурсора протеина (АПП) [41].

АПП се смењује на два начина, са две различите путање сечења. На путу који није амилоидоген, АПП се цепа - и -секретазом да би се формирао А 17-40/42 пептид или А 1-16 пептид. С друге стране, у случају амилоидогеног пута, АПП се секвенцијално цепа - и -секретазама, што доводи до формирања пептида А пуне дужине (углавном А 1-14/42) [42].

Иако је А 1-40 присутан у много већим количинама у мозгу, А 1-42 је мање растворљив облик и склонији је акумулацији. Процес акумулације доводи до формирања конгломерата, који се у литератури називају олигомери.

Горе наведене структуре су преуређене у протофибриле и филаменте, који имају своју организацију у амилоидним плаковима [43]. Једна хипотеза је да растворљиви прекурсори фибрила усвајају специфичну кватернарну конформацију која показује значајну цитотоксичност која је тренутно углавном непозната. Стимулација механизама оксидативног стреса диктира ћелијску токсичност и додатно претпоставља активацију ћелијских апоптотичких путева.

Штавише, горе поменута хипотеза указује да су зрели фибриларни амилоидни депозити неактивне структуре резервоара у равнотежи са мање токсичним синдромима [44]. Присуство патолошких плакова утиче на системе неуротрансмитера, посебно на глутаматергични систем.

У овом систему, главни неуротрансмитер је глутамат, који игра кључну улогу у процесу стварања меморијских енграма. Активност глутамата се своди на његово посредовање у процесима учења и памћења.

Активност глутамата је повезана са другом врстом гласника, јонима калцијума (Ца2+), који помажу у стварању хемијског окружења неопходног за прикупљање информација [45]. У патолошким условима, вишак глутамата изазива прекомерни интрацелуларни прилив калцијумових јона, што заузврат доводи до преоптерећења калцијумом. У окружењу прекомерног присуства калцијума, нервне ћелије умиру [46].

Код Алцхајмерове болести, А плакови изазивају екстрацелуларну акумулацију глутамата и интрацелуларно таложење калцијумових јона. Не-фибриларни олигомери, који су вероватно присутни у већим концентрацијама у близини амилоидних плакова, такође могу пореметити хомеостазу калцијума [47,48]. Стога је вредно напоменути да А плакови повећавају осетљивост неурона на ексцитотоксичност и губитак синаптичког протеина [49].

Код Алцхајмерове болести, такође је примећена дисфункција холинергичког преноса у предњем мозгу. Код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, осиромашено пресинаптичко присуство холинергичких маркера откривено је у пределима мождане коре, а показано је да Меинертово базално језгро (НБМ) које се налази у базалном предњем мозгу пролази кроз неуродегенерацију како болест напредује [50,51 ].

Губитак неурона у предњем мозгу и лимбичком систему доводи до дисфункционалних промена никотинских рецептора са смањењем њихове густине у кортексу великог мозга и утиче на активност мускаринских рецептора у кортексу великог мозга [52,53].

Холинергички неурони предњег мозга су ћелије са највећим неуродегенеративним потенцијалом и такође структуре које су најподложније формирању неурофибриларних углова [54].

Осиромашење холинергичке трансмисије је узроковано присуством амилоида, а овај однос је у корелацији са негативним дејством сенилних плакова онхолин ацетилтрансферазе, која учествује у синтези ацетилхолина [55]. Студије на животињским моделима су показале да губитак холинергике доводи до повећане акумулације А и тау протеина [56].

На основу других студија, утврђено је да поремећаји холинергичке трансмисије у мозгу пацова изазивају проинфламаторне механизме и утичу на откривање когнитивних поремећаја [57].

Ацетилхолин, као неуротрансмитер холинергичког система, додатно утиче на функционалност крвно-мождане баријере. Тврдило се да губитак холинергичке трансмисије потенцијално доприноси абнормалностима у дифузији и транспорту метаболита између интерстицијалне течности и цереброспиналне течности. Поремећај размене супстанце кроз крвно-мождану баријеру отежава клиренс А из мозга [58].

Такође је показано да дефектна холинергична трансмисија утиче на континуитет крвно-мождане баријере и на тај начин ремети периваскуларни клиренс А [59]. Треба напоменути да акумулација бета амилоида почиње у другим деловима мозга.

На основу истраживања Палмквиста и сар. [60], познато је да акумулација А фибрила почиње у одређеним регионима мозга пре него што се могу наћи у неокортексу и пре него што је присутна неуродегенерација. Истраживачи су описали да се рани стадијуми депозиције амилоида одвијају у прекунеусу, задњем делу цингулате кортекса и орбитофронталном кортексу.

Приликом прегледа субјеката са још ранијим знацима акумулације А (цереброспинална течност) −/ПЕТ (позитронска емисиона томографија) − субјеката који су се конвертовали у ЦСФ+/ПЕТ− у року од 2 године), поново је примећена значајно повећана стопа фибрилакумулације А у медијалној орбитофронталној и задњи цингуларни кортекс у поређењу са стабилним ЦСФ−/ПЕТ− субјектима [60].

Браак [61] је описао прогресију тау патологије од лоцус цоерулеуса кроз трансенторхиналну регију до кортикалних области. Ови подаци сугеришу да тауопатија повезана са спорадичном Алцхајмеровом болешћу може почети раније него што се раније мислило и вероватно у доњем можданом стаблу, а не у трансенторхиналном региону [61].

Последњих година, научни радови који се баве проучавањем утицаја периферних процеса на патомеханизам болести нервног система добијају велику вредност. Код АД се односи на утицај имуног система на настанак поремећаја, који је инфламаторна основа болести. Дакле, према литератури, имунолошки механизми су одговорни за појаву поремећаја сличних деменцији [62].

Инфламаторна реакција унутар централног нервног система је посредована микроглијалним ћелијама. Активирана микроглија производи проинфламаторне цитокине као што су ТНФ- (фактор некрозе тумора-), ИЛ-1 (интерлеукин-1), ИЛ-6 (интерлеукин-6) и хемокини .

Наведени медијатори инфламаторне реакције иницирају процес хроничне инфламације унутар нервног система, што доводи до одумирања неурона и интензивирања неуродегенеративних промена [63–65]. Веза А са инфламаторном теоријом је оправдана јер сенилни плакови интензивирају производњу слободних радикала и иницирају каскаду инфламаторних процеса [66].

Ово је због присуства микроглије у близини сенилних плакова и неурона који садрже неурофибриларне заплете, који, када су мобилисани, представљају имунолошку линију одбране [67,68]. Мобилизована микроглија може показати двоструки фенотип у зависности од средине.

Заштитна функција микроглије постаје очигледна када се А влакна или остаци неурона уклоне или када су укључени у синаптичко ремоделирање и ослобађање фактора раста. Насупрот томе, неуротоксични фенотип стимулише активност цитокина као што су ТНФ- и ИЛ-1 (интерлеукин 1). Ови посредници имуног система изазивају оштећење ткива и прогресију болести [69].

Акумулација А почиње у претклиничкој фази АД, што доводи до прогресије дегенеративних промена у року од десет година. У продромалној фази болести, амилоидна активност показује потенцијал за плато.

У овом тренутку, благо когнитивно оштећење (МЦИ) постаје очигледно [70]. У продромалној фази болести долази до хиперфосфорилације тау протеина уз његову агрегацију у неурофибриларне клупе.

Овај одговор доприноси директној неуронској дисфункцији и доприноси прогресији деменције и прогресивне деменције [71]. РА се дефинише као дегенеративна болест скелетног система.

Поремећај карактерише присуство системске инфламаторне реакције која захвата зглобну хрскавицу и кости [72]. Нормално, процес болести укључује имуне ћелије које каскадирају да ангажују наредне ћелије и медијаторе. Укључивање имуног система је повезано са активацијом одговарајућих ћелија, што доводи до ослобађања матриксних металопротеиназа (ММП) и инфламаторних цитокина [73].

Коначно, процеси који су у току доводе до појаве болног отока зглобова и оштећења њихових функција [74]. Фактори који предиспонирају РА нису јасно објашњени. Претпоставља се да је болест повезана са генетским и егзогеним факторима.

Прве ћелије укључене у патогенезу РА су ЦД{0}} лимфоцити. Ове ћелије препознају антигене у синовијалном ткиву и стимулишу моноците, макрофаге и синовијалне фибробласте.

Горе наведене ћелије луче металопротеиназе које су укључене у ерозију хрскавице и костију. Поред своје деградативне активности, ове имуне ћелије су укључене у производњу интерлеукина (ИЛ)-1, ИЛ-6 и ТНФ-, који су одговорни за кључни инфламаторни одговор код РА. Цео каскадни процес на крају доводи до синовитиса, који постаје задебљан и увећан [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com