Уобичајени фактори Алцхајмерове болести и реуматоидног артритиса—патомеханизам и лечење, део 2

Одговарајући биомаркери се појављују у серуму код пацијената са РА, као што су реуматоидни фактор (РФ), антициклични цитрулинирани пептид (анти-ЦЦП), Ц-реактивни протеин (ЦРП), амилоидА протеин и калгранулин [76].

Последњих година све више студија показује да је реуматоидни фактор (РФ) у одређеној мери повезан са памћењем. РФ је маркер аутоимуног одговора и често се користи за дијагностиковање реуматских болести као што је реуматоидни артритис. Међутим, студије су откриле да високи нивои РФ могу утицати на меморијску функцију особе, а овај ефекат није сасвим негативан.

Прво, неке студије су показале да људи са високим нивоом РФ задржавају и памте сећања на емоционална искуства боље од других. То може бити зато што је РФ повезан са емоционалном регулацијом, а емоционално искуство је често важна компонента памћења. Стога, чак и ако су нивои РФ високи, емоционална сећања могу бити ојачана.

Друго, друга студија је открила да људи са високим нивоом РФ раде боље када обављају неке меморијске задатке. То је зато што РФ може да подстакне раст и миграцију неурона, чиме се побољшава формирање и складиштење сећања. На овај начин, чак и ако РФ утиче на формирање и спознају других сећања, учиниће да људи боље раде у неким специфичним областима или задацима.

Укратко, постоји одређена повезаност између РФ и меморије, али ова повезаност није сасвим негативна. У неким специфичним случајевима, високи нивои РФ могу чак побољшати способност памћења и донети неочекиване предности. Стога, резултате тестова РФ треба схватити озбиљно, али нема потребе да будете превише забринути и узнемирени. Требало би да се активно суочимо са различитим животним изазовима и откријемо и искористимо могућности које се у њима налазе. Види се да треба побољшати памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер има антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-агинг ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на сазнајте начине за побољшање функције мозга

Присуство амилоидних структура је од посебног интереса јер амилоидоза лаких ланаца транстиретина и имуноглобулина доприноси таложењу амилоида у меким ткивима. Процес акумулације је, у ствари, директан узрок ортопедских обољења [77].

Једна од студија је указала на присуство амилоидних наслага откривених током ортопедских процедура, посебно код људи старијих од 70 година [78]. Штавише, студија Донеллија и сар. [79] указује да 10% мушкараца старијих од 50 и жена старијих од 60 година након биопсије има маркере амилоидног ткива позитивне на омотач тетива [79].

Протеин амилоид А (САА, серумски амилоид А), који производе ћелије јетре, заслужује додатну пажњу. Хепатоцити који су стимулисани присуством проинфламаторних цитокина (укључујући ТНФ-, ИЛ-1 и ИЛ-6) производе САА у повећаним количинама. Једна студија је утврдила да се прекомерна производња САА може јавити код неколико болести повезаних са инфламаторном патологијом.

Такве болести укључују дуготрајна запаљења, укључујући хроничне инфекције, као што су туберкулоза, остеомијелитис, реуматоидни артритис, инфламаторна болест црева, наследне болести и хематолошке и солидне неоплазме [80].

Вреди напоменути да прекомерна производња проинфламаторних цитокина промовише повећану ангиогенезу, процесе деградације везивног везива у везивном ткиву код РА и повећану активност амилоида, што карактерише цитокине као плеиотропне медијаторе [81].

3. Активност имуног система у АД и РА

Хронична системска периферна инфламација утиче на неуродегенеративне процесе који су карактеристични за АД.

Активност инфламаторних цитокина као што су ТНФ-, ИЛ-6,ИЛ-1, трансформишући фактор раста бета (ТГФ-), ИЛ-12 и ИЛ-18 је приметна у АД пацијената у поређењу са здравим контролама [82]. Поменути цитокини и њихов утицај се проучавају како у патогенези АД и код РА, јер је прекомерна реактивност имуног система уобичајена карактеристика ових поремећаја.

Приликом утврђивања позитивне корелације између АД и РА, треба напоменути да је инциденца АД много већа код пацијената са РА него код здравих људи [83]. У одвојеној студији, когнитивни пад је примећен касније у животу код људи који се боре са болестима артритиса, посебно РА [84].

Рад на ефектима системске инфламације проучаван је кроз деловање антиинфламаторних лекова. Метотрексат и нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД), који су уобичајени фармацеутски производи који се користе у РА, смањују ризик од деменције повезане са АД, посебно када се ови лекови дају рано у току болести [85,86].

Познато је да је прекомерна активност имуног система мост између ових болести; међутим, потребна су даља истраживања да би се утврдила тачна корелација између РА и АД. Заједничка карактеристика између РА и АД је дисрегулација гена за супресију ћелијских циклуса, што заузврат доприноси учесталости системске инфламације.

Истраживања показују да инфламаторне промене утичу на појаву патолошких промена и код поремећаја и модификације ћелијског циклуса су значајно регулисане узрастом [87].

У контексту Алцхајмерове болести, тврди се да системска инфламација утиче на појаву неуродегенеративних промена [82]. Активација имуног система доприноси развоју дисфункције у централном нервном систему. Тестови имиџинга показују смањен волумен мозга и патолошке промене беле материје [88].

Системска упала такође утиче на ограничену дистрибуцију крви у крвним судовима, што доприноси дисфункцији мозга због ограниченог снабдевања кисеоником. Стога се може претпоставити да промене у циркулишућем крвотоку повећавају ризик од развоја деменције [89].

Пацијенти са депресијом и АД, уочени су повишени нивои проинфламаторних цитокина, протеина акутне фазе (АПП), интерферона-гама (ИФН-), интерлеукина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ТНФ-а [90]. На основу литературе, сугерише се да НСАИЛ (нестероидни антиинфламаторни лекови) инхибирају формирање фиброзног А стимулишући -секретазу.

Као резултат такве активности, АПП се трансформише не-амилоидогеним путем, што доводи до смањења формирања амилоидогених облика [91]. Легитимност употребе НСАИЛ-а у АД је утврђена у неколико студија. Урађена је мета-анализа, која је укључивала 16 кохортних студија, спроведених између 1995. и 2016. године и укључивала 236.022 учесника [92].

Показало се да је тренутна или претходна употреба НСАИЛ била значајно повезана са смањеним ризиком од АД у поређењу са онима који нису користили НСАИЛ. Студија такође показује корелације везане за то где пацијенти живе (осам студија је посматрало популације из Северне Америке, шест студија је било из европских земаља, а две студије су се фокусирале на азијске популације).

Важно је напоменути да су у овој студији истраживачи проучавали утицај фактора животне средине. Аутори су показали да је изложеност НСАИЛ била повезана са смањеним ризиком од АД у студијама заснованим на популацији. Овакве корелације нису забележене у студији о значају фактора средине. Студија је указала на значајан утицај изложености НСАИЛ у Европи.

Гранични ефекат изложености НСАИД-има примећен је у студијама спроведеним у Северној Америци, а изложеност НСАИД-има није била повезана са смањеним ризиком од АД у студијама спроведеним у Азији.

Тренутни докази указују на утицај НСАИЛ на смањени ризик од АД, посебно у великим кохортним студијама заснованим на популацији. Аутори сугеришу да постоји потреба за много већом студијом која би оправдала дозу лека и трајање изложености НСАИЛ [92]. Међу сличним мета-анализама које су цитирали аутори студије је и мета-анализа коју су извршили Етминан ет ал.

Аутори ове студије наводе позитивну корелацију између употребе НСАИЛ и почетка АД. Иако обухвата девет опсервационих студија, потребно је указати на нека ограничења везана, између осталог, за примену специфичног НСАИЛ и смањење ризика од АД [93].

Једна студија процењивала је безбедност и ефикасност ниских доза напроксена у спречавању прогресије пре-асимптоматске АД међу ризичним особама са когнитивним оштећењем. Ова двогодишња студија је укључивала 195 старијих људи (просечне старости 63 године) који су имали позитивну породичну историју болести. АД. Пацијенти су подвргнути сликовном прегледу како би се искључило когнитивно оштећење.

Истраживачи су поделили учеснике студије у две групе. Једна од њих је добила плацебо, док је другој групи даван напроксенсодијум у дози од 220 мг два пута дневно.

Мултимодални, неуросензорни, когнитивни имиџинг и евалуација биомаркера цереброспиналне течности урађени су на почетку студије, 3, 12 и 24 месеца. Људи који су узимали напроксен натријум доживели су нежељене ефекте.

Напроксендид није смањио прогресију АД. Штавише, секундарне анализе нису показале никакав значајан ефекат лечења на индивидуалне индикаторе биомаркера цереброспиналне течности или когнитивну или неуросензорну прогресивну предсимптоматску АД [94].

Ефикасност НСАИЛ-а у АБ проучавана је на примеру напроксена и целекоксиба. Ово је било велико, вишегодишње рандомизовано, плацебом контролисано клиничко испитивање. Истраживачи су закључили да сваки лек не може да одложи почетак АД код одраслих са породичном историјом деменције [95]. Спровођење одговарајућег лечења за пацијенте често зависи од њиховог економског статуса.

Посебно вредна пажње је студија коју су спровели Моилна ет ал [96]. Студија је имала за циљ да утврди везу између социоекономског статуса (СЕС) и кашњења у лечењу антиреуматским лековима који модификују болест (ДМАРД) код РА пацијената.

Укупно 1209 пацијената са РА је регрутовано за студију, од којих је 1159 примило ДМАРД третман. Истраживачи су проценили СЕС на основу образовања, занимања и прихода. Након прелиминарне анализе, пацијенте су поделили на терциле.

Истраживачи су проценили тежину болести, која је одређена стопом активности болести у 28 зглобова. Утврдили су оштећење зглобова на основу ручних рендгенских снимака према Схарповој скали и физички инвалидитет на основу модификованог упитника за процену здравља (М-ХАК).

Истраживачи закључују да пацијенти са нижим СЕС-ом имају дужа одлагања у почетку лечења ДМАРД. Поред тога, пацијенти који имају веће кашњење у започињању терапије ДМАРД-ом доживљавају клинички значајно повећање оштећења зглобова [96].

Однос између АД и РА истраживали су Цхоу ет ал. [97]. Аутори студије анализирали су медицинске и фармацеутске тврдње. Анализа је узела у обзир податке одраслих који су били комерцијално осигурани у периоду од 2000. до 2007. године. Након анализе података, 325 особа је показало симптоме АД и дијагностикован им је РА.

Студија је узела у обзир присуство пратећих болести код пацијената као што су акоронарна артеријска болест, дијабетес, хиперлипидемија, хипертензија и периферна васкуларна болест. Утврђено је да је укупна инциденција АД код особа са РА{{0}}.79%, док је инциденција АД међу особама без РА износила 0,11%.

Поред тога, показало се да хронична стања као што су коронарна артеријска болест, дијабетес и васкуларне болести значајно повећавају релативни ризик од АД код пацијената са РА. Аутори студије су додатно анализирали пацијенте који болују од РА. У ту сврху је утврђена преваленција АД код пацијената са РА након излагања различитим терапијама РА.

Лекови који су коришћени код РА били су метотрексат, преднизон, сулфасалазин, три анти-ТНФ лека (адалимумаб, етанерцепт и инфликсимаб) и лек против ЦД20 (ритуксимаб). Истраживачи су закључили да анти-ТНФ терапија код РА смањује ризик од АД код ових пацијената.

Иако су истраживачи показали да је запаљење вероватно важно у патологији АД, требало би спровести више истраживања у овом правцу [97].Унгпрасерт ет ал. [98] су извели сличне закључке и указали на повећан ризик од пацијената са деменцијом који пате од РА [98]. Аутори студије сугеришу да би корелација између АД и РА требало да буде повезана са болешћу крвних судова.

У горњој монографији аутори указују да је атеросклероза изазвана РА могуће објашњење за такву корелацију. Атеросклеротична кардиоваскуларна болест је добро познати фактор ризика за деменцију [99].

Поред тога, предиспозиција за настанак атеросклерозе код пацијената са РА проистиче из негативног утицаја цитокина у интеракцији на васкуларне ендотелне ћелије [100]. Вреди напоменути да је појава кардиоваскуларних болести чешћа међу пацијентима са аутоимуним инфламаторним обољењима [101] .

Менделова рандомизована контролисана испитивања која процењују потенцијалну везу између АД и РА су од посебног интереса.

Аутори студије користили су јавно доступне збирке студија које се састоје од тростепених трансетничких, европских и азијских специфичних студија асоцијација генома (ГВАС) мета-анализе, које су процениле 10 милиона једнонуклеотидних полиморфизама (СНП) у 29.880 случајева РА. и 73.758 контрола додељених као изложености.

Истраживачи су користили Менделову рандомизацију (МР), која користи генетске варијанте као инструменталне варијабле. Његовом употребом процењује се однос између изложености фактору ризика или да ли је исход у складу са узрочно-последичном дејством. Анализа је посвећена студијама у којима је тешко измерити изложеност и исход у истој групи људи.

Студија је имала за циљ да утврди да ли је РА узрочно повезан са АД користећи МР анализу два испитивања. У овој студији, Бае и Лее [102] су указали на значајну узрочну везу између РА и АД. Истраживачи сугеришу да студија има нека ограничења.

Пре свега, генетске варијанте имају мали утицај на РА, и постоји потреба да се експериментише на великој популацији људи. Поред тога, рад је обављен на европском становништву. Ово је нетачна чињеница, јер однос између АД и РА може бити повезан са етничком припадношћу. Према томе, аутори сугеришу да постоји потреба за спровођењем студије на различитим студијским групама. [102].

Други истраживачи су приметили да терапија лековима антиреуматским лековима смањује ризик од деменције [103]. Истраживачи су приметили смањени ризик од деменције код корисника цДМАРД-а у поређењу са онима који не узимају такве лекове. Поред тога, након употребе лекова, дошло је до смањења ризика од деменције код оних који користе цДМАРД. Најјачи ефекат је постигнут применом МТКС (метотрексата).

Ризик од деменције био је {{0}},5% у поређењу са 1,6% након 5 година и 1,5% код 3,0% након 15 година. Резултати до којих су дошли истраживачи су у складу са процењеном инциденцом деменције у Великој Британији 2013. године, која је износила 1,3%.

Упркос резултатима, аутори студије указују на нека ограничења. Студија је укључивала људе који су патили од коморбидитета, укључујући кардиоваскуларне болести, инфаркт миокарда, затајење срца, периферне васкуларне болести, интерстицијске болести плућа, анемију и остеопорозу. Пре почетка терапије РА, пацијенти су узимали антихипертензивне лекове, аналгетике, статине или инхибиторе протонске пумпе. [103].

Једна од најновијих студија спроведених 2020. године потврђује горе наведене налазе и додатно указује на потенцијални заштитни ефекат анти-ТНФ лекова код пацијената са РА [104]. Ова студија је спроведена на 56 милиона одраслих у Сједињеним Државама и показала је позитивну корелацију између АД и РА и мањи ризик од АД код пацијената који су узимали етанерцепт, адалимумаб или инфликсимаб.

Аутори студије указују да поменути биолошки лекови имају лошу дистрибуцију у мозгу, а системским деловањем спречавају да ТНФ- уђе у мозак и тиме спречава ризик од деменције.

Захваљујући овом истраживању, процењује се да лечење РА инхибитором ТНФ може помоћи у спречавању око 4.0% случајева АД (0.21 милион) [104]. Корелације између АД и РА су биле истраживали МцГеер и други [105].

За преглед је коришћено седамнаест епидемиолошких студија из девет земаља. Све ове студије су закључиле да је артритис предиспонирајући фактор за појаву АД.

Анализа је обухватила и студије које су закључиле о позитивном значају терапије антиинфламаторним лековима у АД. Користећи методе статистичке мета-анализе, истраживачи су проценили ризик од развоја АД код пацијената са РА и антиинфламаторних лекова у поређењу са општом популацијом.

Седам студија контроле случаја са артритисом као фактором ризика дало је укупан однос шанси од 0.556 (п < 0001), док су четири студије контроле случаја са стероидима дале однос шанси од 0,656 (п=0.049). Три студије случај-контрола са НСАИЛ-има дале су однос од 0,496 (п=0.0002).

Када су НСАИЛ и стероиди комбиновани у једну категорију антиинфламаторних лекова, однос шансе је био 0.556 (п < 0.0001). Дакле, студија је потврдила валидност хипотезе о заштитном дејству антиинфламаторних лекова у АД. Ипак, истраживачи сугеришу да постоји потреба за клиничким испитивањима како би се ова хипотеза темељно потврдила [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com