Преслушавање између различитих путева поправке ДНК доприноси неуродегенеративним болестима, први део

Једноставан резиме:

Стална изложеност ендогеним факторима и факторима животне средине изазива оксидативни стрес и оштећење ДНК. Ретки поремећаји мозга узроковани дефектима у поправци ДНК и сигнализирању ДНК оштећења (ДДР) показују да неуспех у процесуирању оштећења ДНК може довести до неуродегенерације.

Однос између оштећења ДНК и памћења је тема која је привукла велику пажњу истраживача. Како се људски животни век повећава и животна средина се мења, утицај оштећења ДНК се повећава. Међутим, можемо боље разумети формирање и одржавање људске меморије истражујући везу између оштећења ДНК и памћења, чиме се побољшава квалитет нашег живота.

Према истраживањима, појава оштећења ДНК повезана је са факторима као што су старење, ултраљубичасто зрачење и излагање хемикалијама. Ови фактори могу изазвати промене у базама у ДНК, чиме утичу на експресију гена и синтезу протеина, а самим тим утичу и на нормалну функцију тела. У овој области истраживања, научници су открили да оштећење ДНК може утицати на људско памћење. Првобитно експериментално истраживање је потврдило везу између оштећења ДНК и људског памћења. Даља истраживања су открила да наше тело може да се поправи, односно поправи ДНК. Ако је ДНК оштећена, тело ће аутоматски прилагодити експресију гена како би је поправило и спречило губитак памћења. Ово откриће показује да способност тела да се самопоправља такође има значајан утицај на наше памћење.

Поред тога, фактори као што су здрава исхрана, умерено вежбање и опуштање такође могу помоћи у смањењу оштећења ДНК. Због тога можемо смањити утицај оштећења ДНК на памћење тако што ћемо направити нека прилагођавања животног стила. Одржавање добрих животних навика може помоћи телу да се самопоправи и спречи губитак памћења.

Укратко, заиста постоји веза између оштећења ДНК и људског памћења, али у савременом животу можда нећемо моћи у потпуности да избегнемо оштећење ДНК. Због тога морамо задржати позитиван став и предузети неке мере да смањимо утицај оштећења ДНК. Само на тај начин можемо боље заштитити своје памћење и уживати у срећнијем и здравијем животу. Види се да морамо побољшати своје памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер је Цистанцхе традиционална кинеска медицина са много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхеа потиче од различитих активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд., Који могу да унапреде здравље мозга на много начина.

Кликните на Знај краткорочну меморију како да побољшате

У овом прегледу представљамо механизме који повезују ДДР са неуродегенерацијом код ових поремећаја и разматрамо њихову релевантност за уобичајене неуродегенеративне болести повезане са старењем (НДД).

Штавише, истичемо недавни увид у преслушавање између ДДР-а и других ћелијских процеса за које се зна да су поремећени током НДД-а.

Апстракт:

Геномски интегритет се одржава поправком ДНК и одговором на оштећење ДНК (ДДР). Дефекти у одређеним генима за поправку ДНК доводе до многих ретких прогресивних неуродегенеративних болести (НДД), као што су очна моторна атаксија, Хантингтонова болест (ХД) и спиноцеребеларне атаксије ( СЦА).

Такође се предлаже да дисрегулација или дисфункција ДДР-а доприноси чешћим НДД, као што су Паркинсонова болест (ПД), Алцхајмерова болест (АД) и амиотрофична латерална склероза (АЛС).

Овде представљамо механизме који повезују ДДР са неуродегенерацијом у ретким НДД узрокованим дефектима ДДР-а и расправљамо о важности за чешће неуродегенеративне болести повезане са старењем.

Штавише, истичемо недавни увид у преслушавање између ДДР-а и других ћелијских процеса за које је познато да су поремећени током НДД-а.

Упоређујемо снаге и ограничења успостављених система модела за моделирање људских НДД, у распону од Ц. елеганса и модела миша до напредних 3Д модела заснованих на матичним ћелијама.

Кључне речи: неуродегенерација; одговор на оштећење ДНК; оксидативни стрес; ПАРП; АЛС; Алцхајмер; Паркинсон; цГАС-СТИНГ; неуроинфламација.

1. Увод

Основна јединица нашег тела, ћелија, стално се сусреће са стресом у различитим облицима. Иако је мозак генерално заштићен од многих агенаса животне средине, неки спољни и ендогени стресни услови оштећују генетски материјал (ДНК).

Ендогени агенси који оштећују ДНК су нуспроизводи нормалног ћелијског метаболизма. Као последица високе стопе потрошње кисеоника и метаболичке активности, мождане ћелије издржавају велики терет реактивних врста кисеоника (РОС) које нападају ДНК оксидацијом њених база и кичме.

Имајући најмањи оксидациони потенцијал, ДНК база гванин је веома подложна оксидацији [1]. Дакле, главни и најбоље проучавани производ оксидације ДНК 8-оксо-7,8-дихидро20-деоксигуанозин (8-окоГ) је међу најчешће коришћени биомаркери за оксидативни стрес [2].

Хидролитичка деаминација је још један извор оштећења ДНК у физиолошким условима, што доводи до губитка ДНК база и модификација база [3,4]. Штавише, многи агенси животне средине повезани су са неуротоксичношћу и развојем неуродегенеративних болести (НДД) [5], као нпр. тешки метали (Пб, Цд, Ас, Хг, Цу, Зн и Фе) и пестициди (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин ( МПТП), паракват, диелдрин, ротенон), изазивају оштећење ДНК путем формирања РОС. Ротенон и МПТП, на пример, раздвајају митохондријски ланац преноса електрона инхибирањем митохондријалног комплекса И [6].

Постоје две главне стратегије за заштиту ДНК: антиоксидативна одбрана и поправка ДНК. Постоје бројни докази да је ово прво кључно за здравље неурона, а неколико клиничких испитивања има за циљ да повећа или стимулише антиоксидативни капацитет.

Старење је један од главних фактора ризика за већину неуродегенеративних болести, укључујући Алцхајмерову болест (АД) и Паркинсонову болест (ПД) [7,8]. Карактеристике старења укључују геномску нестабилност, трошење теломера, епигенетске промене, губитак протеостазе, дерегулисано сенсинг нутријената, митохондријалну дисфункцију, ћелијско старење, исцрпљеност матичних ћелија и измењену међућелијску комуникацију [9].

Већина ових биолошких процеса може директно или индиректно допринети НДД. На пример, прогресивно оштећење и нуклеарне ДНК и митохондријалне ДНК (мтДНК) повезано је са старењем. Оштећена нуклеарна ДНК такође може довести до активације сигнализације од језгра до митохондрија (НМ). НМ сигнализација је такође повезана са оксидативним стресом (кроз генерисање и акумулацију РОС), што на крају може допринети НДД [10].

Иако се верује да оксидативно оштећење ДНК подстиче процес старења и доприноси патогенези неколико НДД [11], неуропротективна функција поправке ДНК је мање јасна. Доказ концепта да је поправка ДНК важна за здравље мозга обезбеђена је постојањем неколико ретких НДД узрокованих дефектима у поправци ДНК или сигнализацији одговора на оштећење ДНК (ДДР), на пример, окуломоторна апраксија, Хантингтонова болест (ХД) и одређене церебеларне и спиноцеребеларне атаксије ( СЦА) [12].

Генерално, ДДР сигнализација се активира као одговор на оштећење ДНК. Централни ензими који координирају низводно ДДР сигнализацију укључују мутирану телеангиектазију атаксије (АТМ), мутирану телеангиектазију атаксије и повезану са Рад3- (АТР) и ДНК зависну протеин киназу (ДНК-ПК).

ДДР је веома сложен и међусобно повезан, а прецизни путеви који се активирају зависе од врсте оштећења ДНК, типа ћелије и фазе ћелијског циклуса. Генерално, сврха ДДР-а је трострука: (и) да открије и поправи оштећење ДНК, (ии) да координира одговор ћелија на оштећење ДНК путем активирања сложене ћелијске каскаде и (иии) да изазове заустављање ћелијског циклуса или апоптозу ако потребно (позивамо се на недавне прегледе [13]).

Ова оркестрација се постиже сензором оштећења ДНК, који након активације индукује каскаду трансдукције сигнала са директним циљевима који промовишу неколико компоненти ћелијског одговора на оштећење ДНК, нпр. регрутовање протеина за поправку тохроматина.

Од многих АТМ мета, п53 је главни регулатор ћелијског циклуса, који, када је фосфорилисан, доводи до заустављања Г1 [14] и транскрипционе активације про-апоптотичких протеина [15].

Овде дајемо преглед репертоара путева поправке ДНК који су укључени у НДД. Такође ћемо разговарати о преслушавању између различитих путева поправке ДНК и њиховој улози у другим ћелијским процесима за које је познато да утичу на напредовање неких уобичајених НДД.

Коначно, разматрамо моделне системе који се могу користити да нас приближе разумевању механичке улоге и могућег терапеутског потенцијала поправке ДНК код НДД повезаних са узрастом.

2. Механизми за реаговање на оштећење ДНК и поправку

Ћелије сисара су опремљене веома разрађеним ДДР програмом који координише ћелијски одговор на оштећење ДНК [16]. Шест главних механизама поправке ДНК је саставни део ДДР (слика 1).

Од њих, директно преокрет (ДР), поправка ексцизијом нуклеотида (НЕР), поправка ексцизијом базе (БЕР) и поправка неслагања (ММР) уклањају оштећене и неусклађене базе. Путеви поправке дволанчаног прекида (ДСБР) укључују нехомологно спајање краја (НХЕЈ) и хомологну рекомбинацију (ХР) [17].

НЕР је један од најсвестранијих путева за поправку ДНК и може да се носи са разним лезијама као што су гломазни адукти ДНК формирани излагањем генотоксичним агенсима из околине [18]. БЕР првенствено исправља оштећене базе ДНК које не стварају велике структурне дисторзије у ДНК [19]. БЕР протеини су такође важни за поправку једноланчаних прекида (ССБ).

ММР исправља мале петље инсерције/делеције или погрешно упарене нуклеотиде [20]. БЕР се сматра примарним механизмом за сузбијање оштећења митохондријалне ДНК [21].

Канонски НЕР, ММР и ДСБР путеви не функционишу у митохондријама јер многи кључни ензими нису локализовани у митохондријима. Међутим, појединачни протеини се налазе у митохондријама, као што су НЕР протеини Цоцкаине синдром групе Б (ЦСБ) и Ксеродерма ПигментосумГроуп Д Протеин (КСПД) [22,23].

Остаје да се покаже да ли се у митохондријама користе други путеви поправке ДНК осим БЕР-а или друге стратегије да би се обезбедило одржавање митохондријалне ДНК [24]. ХР поправља дволанчане прекиде (ДСБ) и међуланчане укрштене везе ДНК. Пошто ХР захтева сестринску хроматиду као шаблон за поправку, он је ограничен на С и Г2 фазе ћелијског циклуса и стога се сматра „верним путем ДНК поправке“.

НХЕЈ, насупрот томе, не захтева хомологију и може директно да запечати прекиде са тупим крајевима. Дакле, НХЕЈ је активан током ћелијског циклуса [25,26]. Пошто НХЕЈ не користи шаблон за поправку и може укључивати сечење крајева да би се припремили крајеви за испадање [27], постоји ризик да се уведу мутације. НХЕЈ се стога назива „склон грешкама“ [28].

Слично нуклеарној ДНК, митохондријална ДНК је такође изложена ендогеним и егзогеним агенсима. Поред поправке ДНК, ДДР укључује активацију сигналних путева који координирају ћелијске одговоре на оштећење ДНК (види [29] или [30] за недавни преглед) . АТМ, АТР и ДНК-ПК оркестрирају низводне ДДР сигналне путеве фосфорилацијом стотина ензима [13].

И АТМ и ДНК-ПК каталитичке подјединице (ДНК-ПКцс) се активирају као одговор на ДНК дволанчане прекиде (ДСБ) [13] кроз различите комплексе сензора за оштећење ДНК.

Након активације комплексом МРЕ11-РАД50-НБС1 (МРН), АТМ фосфорилише неколико низводних ДДР протеина, као што је горе описано [31–35]. Међутим, АТМ такође активира неколико протеина који функционишу на другим ћелијским путевима. На пример, АТМ је такође регулатор митофагије, одговора на оксидативни стрес и сигнализације инсулина [36,37]. ДНК-ПКцс се активира Ку70/Ку80-ДНК комплексом и неопходан је за НХЕЈ [13,38].

Својим учешћем у НХЕЈ-у, ДНК-ПКцс игра улогу у диференцијацији лимфоцита и неурона и такође функционише у постинтеграционој поправци ДНК у случају инфекције вирусом хумане имунодефицијенције-1 (ХИВ-1) [38–40] .

Током развоја лимфоцита, ДСБ се стварају у локусима имуноглобулина и Т ћелијских рецептора да би се створила разноврсност имунорецептора помоћу В(Д)Ј и рекомбинације класе-свитцх. НХЕЈ посредован ДНК-ПК је неопходан за поправку ових ДСБ-а за спајање В(Д)Ј рекомбинационих интермедијара [39].

НХЕЈ фактори (укључујући ДНК-ПК) такође играју важну улогу у поправљању ДСБ-а који су настали током диференцијације нервних прогениторних ћелија. Специфичне мутације у ДНК-ПКцс утичу на поправку НХЕЈ и на тај начин могу довести до дубоких неуролошких дефеката [40,41].

АТР је блиско повезан са АТМ и ДНК-ПКцс [13]. АТР се активира дугим деловима једноланчане ДНК обложене протеином репликације А (РПА) и многим типовима геномског стреса, укључујући заустављену репликацију и транскрипцију.

Дакле, поред своје улоге у активирању контролних тачака оштећења ДНК, АТР такође функционише у неометаној репликацији ДНК [42].

3. НДД-ови који се односе на механизме поправке дефектне ДНК

Дефекти протеина за поправку ДНК узрокују неколико ретких болести са неуродегенерацијом као делом клиничког фенотипа. Ови ретки поремећаји успостављају општи концепт да неуродегенерација може бити резултат дефеката у поправци ДНК. На пример, мутације у АПТКС, ПНКП или КСРЦЦ1 (сви гени за поправку лома једног ланца (ССБР)) су повезане са окуломоторном апраксијом [12], док дефекти у ТДП1 ( ССБР ген) могу довести до СЦА са аксоналнеуропатијом [44].

Слично, мутације у ДСБР генима МРЕ11 и главним протеинима сензора оштећења ДНК, АТМ и АТР, могу довести до церебеларне атаксије [13,45]. Штавише, поправка ДНК је укључена у регулисање дужине ЦАГ понављања код поремећаја понављања сометринуклеотида, као што је нпр. ХД и одређене СЦА [46].

Студије асоцијације на нивоу генома (ГВАС) код 4000 ХД пацијената су показале неколико варијанти ДДР гена, посебно у ММР генима [47]. Остаје још много тога да се разјасни у вези са укљученим механизмима, али се сугерише да ММР и БЕР протеини генеришу урезани ДНК интермедијер који служи као шаблон за експанзију [48,49].

Ово је подржано тиме што је проширење ЦАГрепеат-а укинуто у моделима миша са ММР-ом (нпр. Мсх2, Мсх3, Млх1 или Млх3кноцкоут) или БЕР-дефектним (нпр. Огг1 или Неил1 нокаут).

Слабљење експанзије понављања соматске или заметне линије било је праћено побољшањем фенотипова сличних ХД у неким случајевима [50], што даље подржава директну улогу ензима за поправку ДНК у регулисању стабилности понављања ЦАГ-а. Насупрот томе, предложено је да ЦАГ- протеини који садрже понављање, у којима експанзија понављања изазива неуролошке поремећаје, функционишу у поправци ДНК: примери укључују Хунтингтин протеин (ХТТ), производ Хунтингтин гена мутираног у ХД, који АТ регрутује на места оштећења ДНК [51] Слично, АТКСН3, који изазива спиноцеребеларну атаксију 3 (СЦА3), ступа у интеракцију са РАД2ЗА/Б који су важни играчи у НЕР-у [51].

Такође је откривено да мутант АТКСН3 секвестрира ПНКП изван језгра и на тај начин нарушава његову способност да учествује у поправци ДНК [52]. Недавно је приказана још једна индиректна веза између поправке ДНК и НДД код болести кичмене моторне атрофије (СМА), која је узрокована делецијом или мутацијом у преживљавању гена моторног неурона1 ($МН1) [53].

Болест се јавља у раном детињству, изазивајући дегенерацију моторних неурона што доводи до мишићне атрофије, асиметричне парализе екстремитета и смрти [53] Код пацијената са СМА примарним фибробластима и неуронима СМА који се не деле, низак ниво доводи до недостатка ДНК-ПК, што оштећује НХЕ. ] и изазива накупљање Р-петљи, оштећење ДНК и неуродегенерацију [54].

Насупрот томе, повећана експресија гена за преживљавање моторног неурона2 (СМН2, друга копија СМН1) [54,55] и ектопична експресија СМН1 смањују Р-петље, обнављају нивое ДНК-ПКцс и побољшавају поправку ДНК посредоване НХЕ] уз смањену дегенерацију неурона [ 54,55].

Ови и слични извештаји показују да путеви поправке ДНК могу директно или индиректно допринети НДД.

Могућа узрочна улога за оштећење ДНК и поправку ДНК у патогенези чешћих НДД са касним почетком је мање добро утврђена, иако се појављују дефекти као могући кривци за болести као што су АД, ПД и амиотрофична латерална склероза (АЛС) (Слика 2).

Слика 2. Протеини уобичајеног одговора на оштећење ДНК (ДДР) укључени су у различите НДД. Венндиаграм представља ДДР протеине повезане са различитим НДД. Протеини укључени у Алцхајмерову болест Слика 2.

Уобичајени протеини одговора на оштећење ДНК (ДДР) укључени су у различите НДД. Венндиаграм представља ДДР протеине повезане са различитим НДД. Протеини укључени у Алцхајмерову болест (АД) приказани су плавим кругом, Паркинсонова болест (ПД) наранџастом, амиотрофична латерална склероза (АЛС) зеленом, Хантингтонова болест (ХД) ружичастом, а атаксија телангиектазија (АТ) љубичастом.

АПЕ1, ОГГ1 и ПОЛ су укључени у АД и ПД. Патологија повезана са ТДП протеином повезаним са АЛС-ом-43 примећује се и код АД и код ПД. БРЦА1 је укључен у АЛС и АД. Атаксија телеангиектазијамутирана (АТМ) је дисрегулисана у АД, ПД, ХД и АТ.

Поли [АДП-рибоза] полимераза 1 (ПАРП1) се појављује као уобичајено умешана у АД, ПД, АЛС, ХД и АТ. Фигура је направљена помоћу софтвера за метакарте.

3.1. Алцхајмерова болест

Алцхајмерова болест (АД) је најчешћа неуродегенеративна болест повезана са старењем, одговорна за 60–70% случајева деменције широм света [56]. АД карактерише прогресивно оштећење когнитивних функција, смањена способност доношења одлука, поремећаји понашања и постепени губитак памћења који доводи до деменције [57].

Болест представља два главна неуропатолошка обележја – екстрацелуларни А , депонован као неуритски или амилоидни плакови, и неурофибриларни сплет (НФТ), који садржи високо агрегирани хиперфосфориловани ТАУ [57].

АД се сматра мултифакторском болешћу која укључује сложене интеракције између унутрашњих (старење, генетика) и екстринзичних (начин живота, исхрана, окружење) фактора [58–60]. АД може бити или породична, са мутацијама у генима АПП, АПОЕ, ПСЕН1 и ПСЕН2 [61–63], или спорадична, што чини више од 90% случајева. Спорадична АД је полигена болест [64] са јаким доприносом АПОЕ [65,66].

Неколико типова оштећења ДНК, нпр. ДСБ, ССБ и 8-окоГ, откривено је у АДбраинс-у [67–71]. Смањена експресија и активност многих ДДР протеина (АТМ, БРЦА1 и ДНК-ПК) су повезане са патологијом АД [72–74].

Слично, експресија БЕР гена, као што су ОГГ1 и НЕИЛ1, је смањена у АД [75–77]. Још један БЕР ген, ДНАполимераза (ПОЛ), чија је експресија смањена током старења и старења [78,79], такође се сугерише да игра одређену улогу у АД, као смањење активности попуњавања ДНК празнина код благог когнитивног оштећења (МЦИ) и АД мозга је праћено смањењем деекспресије ПОЛ [76].

Конзистентно, трансгени АД мишеви са генетском смањеном регулацијом Пол (Пол +/−) показали су оштећену меморију и синаптичку пластичност, повећану смрт неурона и акумулацију оштећења ДНК [80]. Све ове студије указују на то да постоји корелација између АД и неефикасне поправке ДНК; међутим, потребне су даље студије да би се установила директна узрочна веза између њих.

For more information:1950477648nn@gmail.com