Полифеноли у исхрани као терапеутска интервенција за Алцхајмерову болест: Механистички увид

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Апстрактан:Полифеноли у исхрани обухватају широк спектар секундарних метаболита који се налазе у природи, као што су воће, поврће, биљни чајеви, вино, какао производи, итд. Структурно, они су или деривати или изомери фенолне киселине и изофлавоноида и поседују скривене карактеристике које унапређују здравље. , као што су антиоксидативни, против старења, против рака и многи други. Употреба таквих полифенола у борби против неуропатолошког рата који бесни у овој генерацији тренутно је тема о којој се жестоко расправља. У последње време, Алцхајмерова болест (АД) се појављује као најчешћа неуропатолошка болест, која на овај или онај начин уништава животе милиона људи. Било каква терапијска интервенција да се ограничи његов напредак у генерацији која долази до данас је била узалудна. Коришћење полифенола у исхрани за изградњу барикаде око њега биће ефикасна стратегија, узимајући у обзир њихов скривени потенцијал да се супротставе мултифакторским догађајима који се дешавају под таквом патологијом. Поред јаких антиоксидативних својстава, полифеноли који се јављају у природи имају неуропротективне ефекте модулацијом А биогенезе код Алцхајмерове болести. Стога, у овом прегледу, фокусирам се на откривање скривених тајни полифенола у исхрани и њихових механичких предности у борби против рата и сродне патологије.

Кључне речи:амилоид; као куркумин; кверцетин; хомеостаза; хелација метала

Кликните овде да бисте сазнали више

1. Представљање

Алцхајмерова болест спада у категорију хроничних неуродегенеративних болести и сматра се најчешћим узроком деменције широм света. Статистички подаци сугеришу да око 40 милиона људи широм света пати од деменције повезане са старењем, а овај број би требало да се удвостручи до приближно 2050. године [1]. Алцхајмерова болест има добро документовану неуропатологију, коју карактерише формирање екстрацелуларних амилоидних плакова и интрацелуларних Тау неурофибриларних заплета (НФТ) у медијалном темпоралном режњу и неокортикалним структурама у мозгу [2]. Амилоид, који се такође назива сенилни плакови (СП), углавном се састоји од протеинских компоненти званих А пептиди, који се формирају цепањем великог амилоидног прекурсора протеина (АПП)[3]. АПП се секвенцијално цепа са два ензима, и-секретазом и -секретазом (БАЦЕ1), углавном производећи А 38, А 40 и А 42 као најчешће варијанте. Према „амилоидној хипотези“, акумулација А у мозгу покреће каскаду која резултира формирањем неурофибриларних заплета хиперфосфорилацијом тау протеина и такође покреће мултифакторске биохемијске одговоре у распону од локалне упале, ослобађања цитокина, оксидативног стреса и ексцитотоксичности [{ {14}}].отефлавоноидСходно томе, прогресивне структурне промене у околним неуронским ћелијама које карактерише губитак синапсе, неравнотежа између неуротрансмитера (нпр. ацетилхолина, допамина) и смрти неурона на крају доводе до когнитивног неуспеха код пацијената са АД [3,7-9]. Алцхајмерова болест има средње трајање од 10 година. Како болест напредује, пацијенти пријављују потешкоће у комуникацији, извршној функцији, препознавању правца, способностима учења и когнитивном размишљању [9,10]. Различити параметри као што су генетски, епигенетски, фактори животне средине, начин живота и коморбидитети такође доприносе прогресији овог комплексног неуродегенеративног поремећаја. У последњој деценији уложени су огромни напори у клиничким истраживањима да се разуме патогенеза Алцхајмерове болести, као и у развоју нових терапијских средстава за Алцхајмерову болест. Међутим, неколико клинички релевантних лекова као што су леводопа и тетрабеназин је доступно за ублажавање симптома Алцхајмерове болести и одлагање напредовања ове разорне болести [11-14]. Алцхајмерова болест се лечи инхибиторима ацетилхолинестеразе (АЦхЕИ) и антагонистом Н-метил-д-аспартат рецептора (НМДАР) мемантином. Нежељени ефекти се могу јавити чак и код прилично безбедних лекова као што су АЦхЕлс и мемантин. Ово може довести до смањења квалитета живота, нетачних каскада преписивања или чак смрти, па је од кључне важности да будете информисани о потенцијалним нежељеним ефектима [15]. Због ограничене медицинске терапије и оштрих нуспојава, постоји непосредна потреба за алтернативним, превентивним и дијеталним приступима који могу обуздати испољавање и напредовање Алцхајмерове болести. Узимајући ово у обзир, спроведено је неколико студија како би се разјаснио користан аспект исхране у превенцији прогресије болести [16-18]. Све већи број доказа сугерише да је висок унос витамина као што су витамин Ц, Е, флавоноиди, ПУФА (незасићене масне киселине), фолати, полифеноли и друга ограничења у исхрани повезан са смањеним ризиком од Алцхајмерове болести [{{12 }}]. Медитеранској исхрани последњих година се поклања велика пажња не само због смањења ризика од неуродегенеративних поремећаја, већ и због тога што је њен унос повезан са смањеном манифестацијом кардиоваскуларних болести и разних карцинома [22]. Штавише, Тхе Васхингтон Хеигхтс-Инвоод Цолумбиа Агинг Пројецт такође даје назнаке о позитивној повезаности медитеранске исхране са нижим ризиком од Алцхајмерове болести и сродним когнитивним недостацима [23]. Медитеранска дијета је исхрана обогаћена биљкама са високим садржајем фитокемикалија које се називају полифеноли. Полифеноли су природне супстанце присутне у биљкама, воћу и поврћу и познато је да имају неуропротективне ефекте. Постоји много важних извора полифенола у исхрани, укључујући воће (јабуке, бобице, какао), поврће, зачинско биље, житарице, црно вино, орашасте плодове, чај, лук и семенке [22]. Пријављено је да полифеноли у исхрани спречавају патолошке манифестације Алцхајмерове болести због своје способности да пређу крвно-мождану баријеру [24,25]. Неуропротективни ефекти које показују полифеноли у исхрани могу бити због њихових антиоксидативних и антиинфламаторних својстава, али посредни докази такође сугеришу да се њихова корисна улога приписује новим терапеутским путевима и циљевима модулацијом интрацелуларних сигналних путева, експресије гена и ензимске активности у неуродима. болести [26-29]. Овај преглед критички оцртава терапеутску улогу полифенола у исхрани у побољшању прогресије Алцхајмерове болести циљањем на неуро-патофизиологију болести, на основу најновије научне литературе.

Цистанцхе може против старења

2. Молекуларни механизми и патологија Алцхајмерове болести

Алцхајмерова болест је патолошки дефинисана постепеном синаптичком и неуронском дегенерацијом и појавом дијагностичких амилоидних плакова који се састоје од агрегата фибрил-амилоидних пептида и неурофибриларних чворова који се састоје од хиперфосфорилованих тау протеинских филамената. Док се прво сматрало да су плакови и чворови примарни посредници неуротоксичности код Алцхајмерове болести, нова истраживања су утврдила важност растворљивих амилоидних олигомера и тау молекула [30], (Слике 1 и 2).

3. Терапијске стратегије засноване на симптомима Алцхајмерове болести

Иако је Алцхајмерова болест препозната као проблем јавног здравља, само две класе лекова су одобрене за лечење: инхибитори ензима холинестеразе и антагонисти Н-метил д-аспартата (НМДА) [2]. Током прогресије Алцхајмерове болести, примећује се смањење биосинтезе ацетилхолина. Инхибитори ацетилхолинестеразе (АЦхЕлс) специфично блокирају активност ензима холинестеразе, што доводи до повећања нивоа АЦх у синаптичком пукотину. Као резултат тога, блокирање активности ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) је један од најчешћих начина за борбу против симптома Алцхајмерове болести.

Први одобрени лек за инхибитор холинестеразе био је Тацрине (тетрахидроаминоакри-дин) за лечење симптома Алцхајмерове болести, који повећава АЦх у неуронима, али је током неколико испитивања откривено да има хепатотоксичне ефекте[2,33]. Данас је на тржишту доступно неколико АЦхЕл-а, као што су донепезил, ривастигмин и галантамин, и популарно се користе за лечење симптома Алцхајмерове болести [11-14].

Друга стратегија која може помоћи у лечењу Алцхајмерове болести је коришћење антагониста НМДА. НМДА рецептор игра доминантну улогу у напредовању Алцхајмерове болести. Након стимулације НМДА рецептора, Ца2 плус инфлукс активира сигнални пут који покреће активацију гена укључених у формирање дуготрајне потенциације (ЛТП). Прекомерна стимулација НМДАР-а доводи до абнормалног повећања прилива Ца2т који изазива оштећење ексцитотоксичности, синаптичку дисфункцију, апоптотичку ћелијску смрт и когнитивни пад [34,35]. Широк спектар НМДАР антагониста, као што су мемантин и РЛ-208, развијен је за лечење умерених до тешких симптома Алцхајмерове болести [36-38]. Ови лекови се користе за ублажавање симптома Алцхајмерове болести код пацијената, али су веома моћни, селективни и ефикасни приступи одмах потребни за лечење Алцхајмерове болести и других сродних поремећаја деменције.

4. Терапијске стратегије засноване на циљању различитих Алцхајмерових маркера

4.1. Приступ хелирању метала

Приступ хелације метала је подручје у настајању које може бити ефикасно у управљању Алцхајмеровом болешћу. Потпора за ово може се закључити из студија у којима су открили да након повезивања са металним јонима као што су Цу2 плус, Зн2 плус и Фе2 плус, склоност агрегацији расте са накнадним повећањем одговора на оксидативни стрес [39,40] . Већ је идентификована хелација метала као један од механизама повезаних са заштитним одговором неколико полифенола [28]. Иако је ефекат хелације метала на прогресију Алцхајмерове патологије у почетној фази, ниво металних јона има велику варијабилност међу различитим старосним групама.

4.2.Стратегија ометања амилоидних влакана

Најинтересантније карактеристике које дефинишу Алцхајмерову болест су формирање А влакана и хиперфосфорилација ау протеина [4, А41]. Директно циљање на процес повезан са њиховом биогенезом је занимљив предлог за разматрање. Интерференција у овом токсичном програму може се постићи тако што молекуларни ентитети показују својство формирања адукта са А што смањује њихову склоност агрегацији. Штавише, утврђено је да је претварање растворљивог протеина у нерастворљив облик након формирања адукта повезано са смањењем њиховог токсичног одговора у условима Алцхајмерове болести [42,43].

4.3. Антиоксидативни приступ

Уочено је да је оксидативни стрес главни фактор који доприноси прогресији Алцхајмерове патологије [44]. Приступи који смањују оксидативно оптерећење су ефикасни у ублажавању Алцхајмерове болести [45,46]. У том правцу могу се истражити потенцијални антиоксиданти, који могу имати ефекта у управљању Алцхајмеровом болешћу.

4.4. Циљање протеинске хомеостазе

Формирање А агрегата је резултат неравнотеже у механизму хомеостазе протеина унутар ћелија. Несавијени протеински одговор (УПР) је један такав одговор који се активира као одговор на било који поремећени протеин. Стратегије које користе наглу активацију УПР су ефикасне у ублажавању патологије Алцхајмерове болести [47]. Штавише, неструктурирани или дефектни протеини су подвргнути процесу деградације посредованим убиквитин протеазомалним системом (УПС). Дефектни УПС одговори су повезани са погоршањем Алцхајмерове патолошке реакције [48,49]. Стога, одржавање хомеостазе УПС-а може бити ефикасан приступ у борби против патолошког одговора на Алцхајмерову болест.

4.5. Анти-инфламаторни приступ за Алцхајмерову болест

Сматра се да инфламаторне каскаде активиране старењем играју важну улогу у модулацији тока старења повезаног са неуродегенеративним поремећајима [50]. Улога инфламаторних каскада у појачавању Алцхајмерове патологије установљена је у прошлости [51]. Стога је циљање на ове инфламаторне догађаје ефикасан приступ који се користи за терапеутску предност код Алцхајмерове болести.

4.6. Дијететски приступи за Алцхајмерову болест

Неколико студија сугерисало је терапеутску улогу дијете и исхране у напредовању и управљању Алцхајмеровом болешћу. Медитеранска исхрана је стекла популарност међу популацијом због њене повезаности са ниским морбидитетом и морталитетом повезаним са неуродегенеративним болестима [16,52].пуритански витамин цПознато је да је медитеранска исхрана обогаћена полифенолима јер је карактерише релативно велика потрошња воћа и поврћа који су богати извори полифенола. Сцармеас ет ал., 2007 [53], проучавали су да ли је висок унос полифенола у облику воћа и поврћа повезан са смањеним ризиком од Алцхајмерове болести. Међутим, постоји неколико студија које показују да употреба полифенола смањује појаву запаљења, стања уско повезаног са низом хроничних болести и здравствених стања [26,54].

5. Основе дијететских полифенола

Полифеноли у исхрани представљају главну класу антиоксиданата који се свакодневно конзумирају широм света, а њихова употреба за људско здравље је добила огромну пажњу. Полифеноли играју важну улогу у превенцији разних болести, посебно кардиоваскуларних болести, рака, дијабетеса и неуродегенеративних болести, према све већем броју доказа [22,55]. Полифеноли се сматрају јаким антиоксидансима који делују против оксидативног стреса изазваног прекомерном акумулацијом слободних радикала. Последњих година, одређени докази су такође указивали да, осим њихове популарне антиоксидативне активности, они могу успети модулацијом ћелијских сигналних путева [56,57]. Структурно, полифеноли су група природних једињења која се састоје од фенолних прстенова. Формално их карактерише присуство ароматичног прстена у њиховој структури, са различитим нивоима хидроксилних делова везаних за њих. Структурно, до данас је идентификовано око 8000 различитих структурних облика ових полифенолних једињења присутних у различитим изворима хране. Воће и пића представљају доминантан извор дијететских полифенола, затим поврће, житарице и суве махунарке. Пријављено је да различите групе полифенола могу имати различиту стабилност, биорасположивост и физиолошке функције [58]. Ова полифенолна једињења се даље класификују као диферулоилметан, стилбени, флавоноиди, фенолне киселине и танини (Слика 3).систанцхеПријављено је да различите групе полифенола могу имати различиту стабилност, биорасположивост и физиолошке функције. Фенолна киселина чини једну трећину нашег уноса исхраном, а преостале две трећине доприносе флавоноиди. Главну класу међу фенолним киселинама чине хидроксициметне киселине као што је кафеинска киселина, која је присутна у естерификованом облику са хлорогенском киселином. Утврђено је да имају антиканцерогена својства кроз њихову улогу у ометању процеса нитрозилације у биолошком систему. С друге стране, флавоноиди су класификовани у антоцијанин (обојен у природи и углавном присутан у обојеном воћу и поврћу) и кантаксантин (безбојни даље класификован у флавоне, флаваноле, флаване, изофлавоне). Стилбени (нпр. транс-ресвератрол) имају карактеристику 1 ,2-дифенилетилен групе и присутни су у својим мономерним и олигомерним облицима у природи. Танин је у води растворљив облик полифенола у исхрани који има молекулску тежину у опсегу од 500 до 3000.шта је цистанчеДиферулоилметан има ароматичне прстенове супституисане хидроксилима. Они су даље повезани карбонил групама које садрже алифатске ланце. Ови полифеноли су лако доступни у воћу (јабука, грожђе, бобице), биљном биљу, житарицама, луку, црном вину итд.

6. Улога полифенола у оксидативном стресу и Алцхајмеровој болести

Алцхајмерова болест је најчешћи узрок инвалидитета код одраслих старијих од 65 година. Чини се да је улога оксидативног стреса у покретању или побољшању ове патолошке каскаде важан фактор. Генерално, оксидативни стрес је стање неравнотеже између оксидативних и антиоксидативних система у корист оксидативне машинерије. Главни извор оксидативног стреса је конверзија кисеоника у супероксидни радикал, који се даље, додавањем још једног електрона, претвара у водоник пероксид. Водоник-пероксид са даљом оксидацијом производи хидроксилне радикале са високим оксидативним потенцијалом. Утврђено је да у великој мери оксидирају протеине, липиде и нуклеинске киселине, што доводи до промене у њиховом биолошком функционисању. У нормалној ћелији, 98 процената кисеоника се троши у ланцу транспорта електрона, а преостала 2 процента се претвара у супероксид за који се брине ћелијски антиоксидативни одбрамбени систем. Да бисмо спречили митохондрије од оксидативног оштећења, наш систем је развио различите механизме. Мн-СОД, који се налази у митохондријском матриксу, помаже у смањењу супероксида произведеног током дисања [59,60]. Присуство Цу-Зн-СОД у цитосолном простору ћелија додатно ублажава ефекте радикала супероксида и водоник пероксида [61]. У самој митохондријалној мембрани, цитокром Ц такође помаже да се регенерише молекуларни кисеоник из супероксидних радикала[62]. Штавише, глутатион пероксидаза и каталаза су две додатне линије одбране које гради ћелијски систем за борбу против оксидативног стреса [63]. Са старењем се повећава ниво оксидативног стреса, што додатно мења молекуларну архитектуру ћелијског окружења. Ово повећање оксидативног стреса је узрочни фактор за развој Алцхајмерове болести, што је очигледно из високо токсичних одговора уочених у А-бакару у поређењу са А [64]. Бакар је посредник оксидативног стреса посредованог хидроксилним радикалима. Стога, оксидативни стрес игра значајну улогу у развоју патологије Алцхајмерове болести. Поред тога, повећан ниво цинка у регионима повезаним са когницијом, као што су неокортекс, амигдала и хипокампус, додаје додатне доказе за оксидативне реакције катализоване металом и њихову улогу у Алцхајмеровим патологијама [65,66]. Према томе, сваки агенс или молекуларни ентитет који може да успостави равнотежу између ових антиоксидативних одбрамбених механизама биће важан за сузбијање Алцхајмерове болести. Полифеноли у исхрани савршено одговарају горе наведеним критеријумима. Показало се да полифеноли испољавају антиоксидативну функцију или директно уклањањем слободних радикала или повећањем капацитета ендогеног одбрамбеног система. Међу полифенолима, откривено је да дихидрокафеинска киселина има способност уклањања слободних радикала [66]. Утврђено је да се глутатион пероксидаза и супероксид дисмутаза индукују након примене куркумина и кверцетина [67-70]. Такође је утврђено да хидрокситиросол утиче на активност каталазе и супероксид дисмутазе (СОД)[71,72]. Таква антиоксидативна функција је даље оркестрирана модулацијом КЕАП-АРЕ осе, што је важан противник оксидативном и ксенобиотском стресу. Утврђено је да епигалокатехин и кверцетин утичу на ову АРЕ осу како би смањили оксидативно оптерећење [73,74] (Слика 4). Штавише, утврђено је да модулација куркумина АРЕ осе кроз модулацију НРФ2 повећава функционалност глутатион С-трансферазе П1 [75].

7. Одабрани полифеноли који се користе у лечењу Алцхајмерове болести

7.1. Механистичко учешће куркумина у Алцхајмеровој болести

Међу полифенолима у исхрани, употреба куркумина на јужноазијском континенту је документована вековима. Његово антиинфламаторно, антибактеријско и антиканцерогено дејство довело је до његове широке употребе иу ајурведским праксама. У природним екстрактима изолованим из ризома куркуме, пронађени су различити облици куркумина, који се заједнички називају куркуминоиди, као што су куркумин (куркумин-И), десметоксикуркумин (куркумин-Ⅱ), бисдеметоксикуркумин (куркумин-ИИ) [76]. Њихово заједничко деловање је одговорно за заштитни ефекат који се види у случајевима различитих патологија.Цистанцхе против старењаУ случају Алцхајмерове болести, студија заснована на популацији спроведена ради упоређивања инциденције Алцхајмерове болести је идентификовала 4.4-пута више инциденце Алцхајмерове болести у популацији САД у старосној групи 70-79 у поређењу на стопу инциденција у Индији. Претпоставља се да је разлог за то уобичајена употреба куркуме у исхрани која садржи куркумин као главни састојак [77,78]. Неколико научних студија је већ идентификовало да куркумин омета биогенезу А и такође помаже у чишћењу његових наслага, чиме се спречава стварање А агрегата [21,27,79]. Због улоге оксидације у развоју Алцхајмерове болести, антиоксидативни ефекат повезан са куркумином може играти кључну улогу у корисним ефектима који се виде након употребе куркумина код Алцхајмерове болести. Такве ефекте куркумина на молекуларном нивоу координира НФ-к, који је главни транскрипциони фактор који је одговоран за оркестрацију инфламаторних каскада [29]. У нормалном стању, НФ-к јединице су блокиране од активације ИКБ киназом. Међутим, под инфламаторним стимулусима, контрола посредована ИкБ киназом се ослобађа, што усмерава НФ-к за нуклеарни увоз, што резултира индукцијом експресије инфламаторних медијатора. Напротив, утврђено је да примена куркумина инхибира активацију НФ-к, што је главни фактор који доприноси антиинфламаторним ефектима повезаним са куркумином. Ови ефекти потичу од инхибиторног дејства на ИКБ киназу усмереног на куркумин [80]. Дакле, други полифеноли у исхрани који имају капацитет да модулишу овај инфламаторни одговор усмерен на НФ-к могу се даље сецирати да би се открио њихов терапеутски потенцијал код Алцхајмерове болести. Осим ове активације НРФ-2, то је такође један од ћелијских одговора који се виде након примене куркумина, који даље делује на елемент антиоксидативног одговора (АРЕ) како би индуковао експресију гена који садрже АРЕ као што су каталаза, глутатион пероксидаза и супероксид дисмутаза (СОД) [81]. Сви ови ЈЕСУ повезани фактори реаговања помажу ћелијама да смање оксидативно оптерећење ћелије и тиме зауставе извршавање неуродегенеративног програма.

С друге стране, неколико дијететских полифенола као што су куркумин и кверцетин такође поседују способност да модулишу пут А биогенезе. Амилоидни прекурсорски протеин (АПП) се обрађује амилоидогеним и неамилоидогеним путевима. Не--амилоидогени путеви формирају Сапоро и п3 фрагменте, док амилоидогени путеви формирају сАПП и А пептиде који доводе до амилоидних плакова. Различити други медијатори се обрађују на секвенцијални начин помоћу а-Секретазе, -Секретазе и и-Секретазе да би се формирали п3, Ц83, Ц99 и АПП интрацелуларни домен (АИЦД), који се ослобађају у интрацелуларни или екстрацелуларни простор. Пријављено је да куркумин показује способност везивања за амилоидни пептид (А) и инхибира или модулира метаболизам амилоидног прекурсора протеина (АПП) (слика 5)[82].

Све у свему, чини се да су корисни ефекти који се виде након куркумина у патологији Алцхајмерове болести координирани његовим ефектима на регулацију оксидативних, антиинфламаторних и путева А биогенезе у патологији Алцхајмерове болести.

7.2. Кверцетин: Флавоноид за Алцхајмерову болест

Кверцетин, полифенол категорисан под флавоноиде, присутан је у вишим биљкама, воћу и поврћу које се конзумира свакодневно, на пример, лук, јабуке, бобичасто воће, шпаргле, итд., [68,83]. Њихова инфламаторна и антиоксидативна својства су одговорна за већину ефеката који се виде у различитим условима [17]. Њихов антиоксидативни потенцијал је последица присуства два фармакофора, тј. хидроксила на Ц-3 позицијама и катехола који помажу у неутрализацији реактивних врста кисеоника (РОС). Индиректни ефекат на активности АМПК такође помаже у инхибицији оксидативног оптерећења усмереног на НАДПХ оксидазу. Другим антиоксидативним ефектима доприноси активација НРФ2-АРЕ осе [18,68]. У условима као што је Алцхајмерова болест, таква антиоксидативна функција заједно са њеним ефектом на производњу А је повезана са неуропротективним ефектима који се виде у таквим условима. Интерференција у А биогенези се постиже утицајем на процесирање амилоидног прекурсора протеина (АПП) кроз инхибицију активности -секретазе (БАЦЕ) [84]. Друго, кроз инхибицију НФк, кверцетин такође модулира АПП обраду (слика 5)[85]. Други ефекти који се виде након примене кверцетина су компетитивна инхибиција ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) и бутирилхолинестеразе (БуЦхЕ) што помаже да се повећа ниво ацетилхолина који је одговоран за побољшане когнитивне способности у случајевима благе или умерене Алцхајмерове болести [86]. Због неуропротективних функција које се виде у третману кверцетина, једини проблем који ствара препреке у његовој клиничкој примени је проблем ниске биорасположивости који настаје услед модификације (метилације, сулфатације) кверцетина у цревима која смањује његову ефективну концентрацију [24 ,87,88]. Иако се високе дозе кверцетина могу користити за постизање ефикасне концентрације, у ин-витро испитивањима је утврђено да су високе дозе токсичне, док су антиоксидативни и антиинфламаторни ефекти примећени при ниским дозама [89]. Још једна забринутост у вези са употребом кверцетина као неуропротективног агенса је његова лоша својства пенетрације кроз крвно-мождану баријеру (БББ) [90]. Директна примена кверцетина интравенским и интраперитонеалним путем коришћена је за постизање ефикасне неуро-заштитне концентрације [19]. Стога, постоји потреба да се поради на проблемима биодоступности у вези са употребом кверцетина у клиничким условима.

7.3. Танинска киселина: А Бустер

Танинска киселина је полифенол биљног порекла (јагоде, јабука, јечам, кафа, чај, бруснице) који припада класи танина који се може хидролизовати за који је утврђено да има многе здравствене користи [91]. Нивои полимеризације у танину одређују њихову биорасположивост и терапијску ефикасност. Структурно, танинска киселина је повезана са ЕГЦГ и очекује се да има сродне начине деловања. У Алцхајмеровој болести, утврђено је да они утичу на процесирање амилоидног прекурсорског протеина (АПП) тако што инхибирају цепање на месту кроз њихово инхибиторно дејство на активност -секретазе (слика 5). Ови догађаји на крају доводе до смањења синтезе А и утврђено је да су повезани са побољшаном когнитивном функцијом код Алцхајмерове болести [92]. Очекује се да ће друга интринзична својства, као што су антиинфламаторна, антиоксидативна, антиканцерогена и антимикробна [93], имати додатне ефекте тако што ће појачати своје неуропротективне ефекте. Међутим, ниска пенетрација танинске киселине у крвни мозак захтева развој метода за повећање њене биорасположивости. Инкапсулација танинске киселине у липозоме је једна таква метода за коју се показало да је ефикасна у повећању ефикасности пенетрације танинске киселине у БББ [94]. Друге технологије које могу повећати биорасположивост танинске киселине заједно са смањењем токсичности могу помоћи да се повећа ефикасност употребе полифенола у исхрани код неуродегенеративних болести.

7.4. Механистичко укључивање епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ) у Алцхајмерову болест

ЕГЦГ је полифенолно једињење присутно у зеленом чају. Његова изузетна способност да делује као дисруптор А фибрила чини га ефикасним једињењем за употребу у терапији Алцхајмерове болести 【95,96】. Механички, ЕГЦГ пролази кроз јонске интеракције са Аß влакнима на основу водоничне везе, као и неполарне интеракције да би се формирао адукт [95,97]. Таква формација адукта смањује склоност агрегацији ових влакана и самим тим смањује повезани неуродегенеративни процес који се види у патологији Алцхајмерове болести. Такође се примећује формирање адукта са другим амилоидогеним протеинима [98]. Ово значи да се чини да директан ефекат ЕГЦГ на А кинетику главни доприноси његовој терапијској ефикасности против патологије Алцхајмерове болести. Штавише, модулација активности секретазе усмерена на ЕГЦГ смањује формирање амилоидног прекурсора протеина, који потом потискује агрегацију А [99]. Поред тога, антиинфламаторни ефекти повезани са ЕГЦГ-ом могу произаћи из његове улоге у сузбијању активације микроглије која може модулирати ток Алцхајмерове болести [99,100].

7.5. Транс-Ресвератрол (РВ), регулатор хомеостазе протеина код Алцхајмерове болести

Хомеостаза протеина је предуслов за егзистенцијалну потребу ћелије у телу. У игри су различити механизми за одржавање правилног функционисања протеина. Један од њих је несавијени протеински одговор (УПР) који се активира кад год постоје дефекти током процеса савијања протеина у ЕР и митохондријама. Неуређени протеини су подвргнути деградацији, а добијени материјали се рециклирају за следећи круг синтезе протеина. Међутим, нагли УПР доводи до непредвиђених последица. У случају Алцхајмерове болести, претерани УПР је повезан са прогресијом патологије. Утврђено је да полифеноли у исхрани, као што је транс-ресвератрол (РВ), пригушују овај УПР и утичу на патогенезу Алцхајмерове болести[101]. УПР као важан посредник РВ може се закључити из захтева УБЛ-5 и КСБП-1 (главних протеина повезаних са УПР одговором у митохондријама и ЕР, респективно) за РВ усмерене низводне ефекте [ 102]. Главни одговор уочен након РВ третмана у случају Алцхајмерове болести је 25-смањење таложења плака[103] које је било повезано са ефектом РВ на повећање брзине лучења А, као и на промоцију убиквитин-протеазомски систем (УПС), који помаже у уклањању поремећеног А и стога је повезан са побољшањем исхода Алцхајмерове болести [104]. Различити молекуларни догађаји, као што је активација СИРТ1 преко АМПК, у великој мери доприносе посредовању ефекта РВ [105].СИРТ1, користећи своју интринзичну активност деацетилације, посредује у деацетилацији п-тау протеина који помаже његовом уклањању кроз УПС [ 106]. Стога, идентификацију сродних полифенола у исхрани који могу утицати на догађаје хомеостазе протеина треба истражити у контексту развоја терапијске стратегије за управљање током Алцхајмерове болести. Према Цапиралла ет ал., [107| ресвератрол такође показује антиинфламаторну активност против микроглијалне активације изазване А преко ТЛР4/НФ-к Б/СТАТ сигналне каскаде.

8. Клинички и претклинички аспекти дијететских полифенола

Током протекле 2 деценије, уложени су огромни напори да се открије клиничка ефикасност полифенола у исхрани у различитим болестима. Претрагом ПУБМЕД-а са термином за претрагу „полифеноли“, објављено је 10.718 студија о полифенолима у исхрани између 2001. и 2010. године, што је нарасло на 31.452 између 2011. и 2020. Ово је било приближно 3-путоструко повећање интересовања истраживача за откривање улоге полифенола у исхрани у различитим модалитетима болести. До сада, само у последње 2 године, објављено је 5725 студија. Дакле, истраживање полифенола у исхрани је занимљив пут који се може истражити за клиничку предност. Са клиничке стране, према претходно објављеној методи [108, након коришћења хттпс://цлиницалтриалс.гов/(приступљено 4. јануара 2022.) портала за претрагу за идентификацију клиничких студија у вези са полифенолима користећи термин за претрагу: Болест: „Алцхајмерова болест дис-еасе"Додатни појмови: "полифеноли ИЛИ флавоноиди ИЛИ флаваноли ИЛИ антоцијанидини ИЛИ антоцијанини ИЛИ изофлавони ИЛИ флавони ИЛИ флавоноли ИЛИ флаванони ИЛИ флаваноноли ИЛИ нефлавоноиди ИЛИ нефлавоноиди ИЛИ нефлавоноиди ИЛИ нефлавоноиди ИЛИ нефлавоноиди ИЛИ постоје клиничке студије ИЛИ фенолне киселине ИЛИ постоје клиничке студије ИЛИ фенолне киселине ИЛИ , четири студије су завршене, а још три су још у фази регрутовања. Флавоноиди су били највише проучавани за испитивање терапијске ефикасности. Једна студија је користила сојин изофлавон за тестирање његове клиничке ефикасности. У почетним испитивањима су пронашли позитивне ефекте сојиног изофлавона на побољшање когнитивних перформанси код старијих одраслих [109] Гледајући тако обећавајуће налазе, сојин изофлавон је даље процењен због његових ефеката на импр. когнитивне перформансе пацијената са Алцхајмеровом болешћу код старијих особа (мушкараца и жена). Иако ова студија на пацијентима са Алцхајмеровом болешћу није пронашла никакав значајан ефекат сојиног изофлавона на побољшање когнитивних перформанси пацијената са Алцхајмеровом болешћу, они су пронашли везу између побољшане вербалне течности и убрзане спретности са повећањем једнаког (метаболита сојиног изофлавона). )[109]Различити фактори могу бити повезани са диференцијалним одговором који се у почетку очекивао. Студија је рађена на веома старим пацијентима са Алцхајмеровом болешћу (просечна старост 76,3 године). Пошто на Алцхајмерову болест утиче старост, опсежније истраживање које укључује млађе старосне групе могло би понудити додатни увид у терапијску употребу сојиног изофлавона у лечењу патологије Алцхајмерове болести. На сличан начин, још једно испитивање које је процењивало један од изофлавона пронађених у соји, тј. Генистеин, недавно је тестирано на његов утицај на лечење стања Алцхајмерове болести (ЦлиницалТриалс.гов Идентифиер: НЦТ01982578). Студија је заснована на научној чињеници да је у студијама на животињама Генистеин био у стању да повећа ниво ППАРг (рецептор-гама активираног пролифератором пероксизома) који формира димере са ретиноид Кс рецептором како би активирао аполипопротеин (АпоЕ) који помаже у разградњи амилоида. -бета пептиди. Очекивало се да ће таква својства генистеина који ублажавају Алцхајмерову болест углавном допринети смањењу оптерећења амилоид-бета протеина. Слични ефекти се очекују од клиничког испитивања које је недавно завршено, а клинички налази из ове студије се очекују раније. Горе наведене две студије указују на потенцијалне предности производа од соје у побољшању когнитивних функција и стога их је потребно даље тестирати у различитим географским и етничким групама.

Употреба функционалне хране је алтернативни приступ директним фармацеутским интервенцијама у борби против Алцхајмерове болести. Једна таква студија која користи мешовиту исхрану са суплементацијом садржи полифеноле зеленог чаја, гинсенозид и пептиде морског колагена који су тестирани на њихов ефекат на превенцију патолошких знакова Алцхајмерове болести. Ова студија је управо завршена у децембру 2019. и резултати из ње још увек нису доступни у јавном домену (ЦлиницалТриалс.гов Идентификатор: НЦТ04279418). Штавише, недавно су коришћени различити нови приступи за спровођење клиничких испитивања полифенола. Међу њима, истражено је испитивање помоћу поште за испоруку какао флавонола и мултивитамина учесницима, а затим процену њихових когнитивних перформанси помоћу телефонског упитника да би се проучавала својства какао флавонола који побољшавају кардиоваскуларне и когнитивне способности у комбинацији са мултивитаминским суплементацијама [110].

У додатној претрази, до сада само користећи горе поменуте додатне термине, има око 793 завршене студије. У већини до сада спроведених студија, сено је обезбедило полифеноле у ​​екстракту, чистом једињењу или богатом извору хране. Међу полифенолима, богата дијететска храна (бобичасто воће, какао и црне чоколаде, поморанџе, сок од поморанџе, житарице, црвено вино, маслиново уље, зелени чај, соја, шипак, јабуке, кафа, кромпир, махунарке, пиво, лешници, бадеми, артичоке и манго) били су од великог интересовања у последњим деценијама клиничких студија. У чистом облику једињења највише су проучавани флавоноли, а затим антоцијанидини. Ипак, постоји велики репертоар дијететских полифенола који се могу искористити за постизање терапеутских предности код неуродегенеративних болести.

9. Будући правци истраживања полифенола у исхрани за Алцхајмерову болест

Последњих година спроведено је много истраживања како би се разјасниле предности полифенола биљног порекла у лечењу неуропатолошких поремећаја, укључујући Алцхајмерову болест. Постоје одређени докази који сугеришу да се патофизиолошки ефекти метаболичког синдрома успешно мењају уносом полифенола исхраном[20,107,111.112. Да би било који терапеутски агенс био истражен за лечење неуродегенеративне болести, требало би да има способност да пређе крвно-мождану баријеру. Међу полифенолима у исхрани, откривено је да куркумин [113] и ресвератрол [55] прелазе архитектуру БББ, што их чини идеалним кандидатима за развој неуропротективне стратегије. Још једно важно питање за њихову употребу је њихова биорасположивост у телу након примене. Видело се да куркумин достиже вршну границу у року од 48 сати у мозгу након оралне примене [113]. Други начини примене, као што су интраперитонеални (ип), орална гаважа и интрамускуларни, такође су били успешни у повећању биорасположивости куркумина [114]. Кратак рок трајања је такође још једна брига у вези са употребом куркумина. Уочено је да куркумин подлеже глукуронидацији (да би се формирали куркумин глукурониди) и модификовању сулфатима у цревном тракту и јетреном миљеу што смањује њихову биорасположивост. Други полифеноли у исхрани, као што је ресвератрол, итд., такође пате од ове врсте проблема са биодоступношћу. Стога ће различите стратегије које користе инхибицију процеса глукуронидације бити ефикасне у повећању концентрације куркумина. Пиперин је један такав ентитет присутан у црној паприци (пипер нигрум) за који је утврђено да је ефикасан инхибитор процеса глукуронидације. Утврђено је да је употреба пиперина у комбинацији са куркумином ефикасна за повећање терапеутске биорасположивости куркумина [115]. Осим повећања биорасположивости, токсични одговор у облику чирева, хиперкератозе, итд., примећен је у хроничној примени куркумина током дужег трајања од 2 године (Национални токсиколошки програм, 1993). Иако је хронична терапеутска доза коришћена у студији много већа од нивоа препоруке, она наглашава потребу да се испита безбедна употреба куркумина у границама. Супротно овоме, друга стратегија која се може користити за повећање терапеутске ефикасности куркумина је коришћење комбинаторних стратегија, на пример, утврђено је да аскорбинска киселина у комбинацији са куркумином повећава антиинфламаторни одговор [116]. Други неуропротективни агенси, као што су ресвератрол и епигалокатехин [117], такође су коришћени за овај синергистички приступ. Позитиван исход оваквих синергијских приступа стога указује на потребу да се прошире хоризонти и обим овог приступа у борби против опасности од Алцхајмерове болести.

Овај чланак је преузет из Антиокидантс 2022, 11, 554. хттпс://дои.орг/10.3390/антиок11030554 хттпс://ввв.мдпи.цом/јоурнал/антиокидантс