Развој лекова помаже у побољшању дугорочне прогнозе ИгА нефропатије
Jul 24, 2023
ИгА нефропатија (ИгАН) је тренутно најчешћи примарни гломерулонефритис у Кини, па чак и у свету. Претходне студије су показале да ће више од једне трећине кинеских одраслих ИгАН пацијената напредовати у завршну болест бубрега (ЕСКД) у року од 20 година[1]. Тренутно су методе клиничког лечења за ИгАН веома ограничене и постоји огромна незадовољена клиничка потреба.
Кликните на органску цистаншу за болест бубрега
Смернице за клиничку праксу из 2021. за управљање гломеруларним болестима Организације за побољшање глобалног исхода бубрега (КДИГО) [2] постављају циљ контроле протеинурије на<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
Како додатно смањити протеинурију код ИгАН пацијената, стабилизовати бубрежну функцију и побољшати дугорочну прогнозу болести, постало је у фокусу опште пажње лекара и пацијената. Овај чланак је заснован на истраживању професора Џонатана Барата и напретку истраживања лекова повезаних са ИгАН-ом који је откривен на годишњем састанку Европског друштва за нефрологију (ЕРА) 2023. Позивамо стручњаке из ове области да анализирају тренутни статус лечења ИгАН-ом у Кини, радују се будућности и истраже оптимално решење за ИгАН.
Најновије истраживање засновано на доказима открива истину о дугорочној прогнози пацијената са ИгАН[3]
ИгАН је главни узрок хроничне болести бубрега (ЦКД) и ЕСКД, а већина пацијената га развија код младих одраслих (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Стара 70 година, Кини још увек недостају подаци о дугорочним проценама о прогнози дуготрајних болести које трају деценијама.
Да би боље разумео дугорочну прогнозу пацијената са ИгАН, професор Јонатхан Барратт, светски познати нефролог, анализирао је однос између протеинурије и процењене стопе гломеруларне филтрације (еГФР) и доживотног ризика од ЕСКД на основу клиничких података пацијената са ИгАН-ом. из Регистра ретких бубрежних болести (РаДаР). Студија је обухватила 2.439 пацијената са ИгАН (ИгАН потврђен биопсијом бубрега, протеинурија > 0.5 г/д или еГФР < 60 мл/мин·1.73 ㎡), укључујући 2.299 одраслих и 140 малолетника.
Резултати студије су показали да дугорочна прогноза пацијената са ИгАН-ом није оптимистична. После просечног праћења од 5,9 година (3.0-10.5), 50 процената пацијената је развило ЕСКД или умрло. Медијан бубрежног преживљавања био је 11,4 (10.5-12.5) година, а просечна старост ЕСКД/смрти била је само 48 година.
На основу еГФР-а и старости при постављању дијагнозе, скоро сви пацијенти су у ризику од прогресије болести до ЕСКД у оквиру свог очекиваног животног века. Конкретно, за пацијенте са нагибом еГФР већим или једнаким 3 мл/мин/1,73 м2/годишње и узрастом при постављању дијагнозе мањим или једнаким 40 година, животни ризик од ЕСКД је 100 процената; док за пацијенте са нагибом еГФР од 1 мл/мин/1,73 м2/годишње и узрастом при постављању дијагнозе мањим од или једнаким 50 година, животни ризик од ЕСКД је око 40 процената.
Студија је даље открила везу између протеинурије и бубрежних исхода. Анализа просечне временске протеинурије је показала да што је већа временска просечна протеинурија, то је лошије преживљавање бубрега и бржи пад еГФР. Конкретно, ИгАН пацијенти са протеинуријом у просеку у времену од 0.44-0.88 г/д имали су 30 процената ризика од ЕСКД у року од 10 година; пацијенти са просечном протеинуријом<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
Конкретно, студија је приметила да се код пацијената који се генерално сматрају "ниским ризиком", односно протеинуријом<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
К1 Кохортна студија професора Џонатана Барата заснована на британској популацији показала је да ће већина пацијената са ИгАН напредовати у ЕСКД у року од 10-15 година, а клинички исход је генерално лош. У комбинацији са овим подацима, можете ли, молим вас, да говорите о тренутном статусу дугорочног управљања ИгАН пацијената у Кини?
Професор Лу Јицхенг:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5 г/д или еГФР<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 г/д) би напредовао у ЕСКД након 10 година.
Ове две кохортне студије из Кине сугеришу да би прогноза пацијената са ИгАН-ом у Кини могла бити гора него код западних пацијената. Ово нас подсећа да морамо да радимо на ИгАН-у на много начина:
1. Оптимизовати тренутну стратегију лечења и промовисати стандардизацију дијагнозе и лечења;
2. За побољшање прогнозе пацијената, наставити са јачањем истраживања нових лекова;
3. Унапредити тајминг биопсије бубрега да би се што је више могуће постигла рана дијагноза и лечење.
К2 Резултати истраживања професора Јонатхана Барратта показују да за пацијенте са ИгАН "ниског ризика" са протеинуријом<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
Професор Лу Јицхенг:
Циљ управљања је смањење протеинурије на<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
П3 Из истраживања професора Џонатана Барата, знамо да је строга контрола нивоа протеинурије од великог значаја за побољшање дугорочне прогнозе пацијената са ИгАН-ом. Да бисмо боље постигли циљ побољшања дугорочне прогнозе пацијената, како да оптимизујемо клиничку праксу и дизајн испитивања?
Професор Лу Јицхенг: Да бисмо боље контролисали протеинурију код пацијената, можемо радити на следећа три аспекта.
1. Обратите пажњу на дуготрајан третман пацијената. Бубрег је „тихи орган“, а напредовање болести се често дешава неприметно, па се лечење пацијената не може спроводити искључиво на основу клиничких симптома. Током лечења пацијената, пацијенте треба у потпуности информисати како би били свесни значаја самоконтроле крвног притиска, редовног праћења протеина у урину (најмање свака 3 месеца под стабилном контролом) и важности редовног праћења функције бубрега.
2. Оптимизација заснована на традиционалном третману за контролу нивоа протеинурије што је више могуће. Кохортна студија је показала да оптимизација постојећих стратегија лечења, као што су исхрана и контрола крвног притиска, и адекватан третман који подржава РАС блокатор (РАСи), може значајно побољшати протеинурију код пацијената.
3. Обратите пажњу на истраживање и развој нових лекова. Постојеће мере лечења још увек нису у стању да задовоље потребе лечења. Према резултатима студије ТЕСТИНГ, ризик од бубрежне инсуфицијенције у будућности се повећава за 7,8 одсто сваке године код пацијената чија протеинурија није добро контролисана након супортивне терапије, односно скоро 80 одсто пацијената ће развити бубрежну инсуфицијенцију у року од 10 година. . Након комбиноване хормонске терапије, куративни ефекат је очигледан, али се нежељене реакције повећавају. Иако хормонска терапија смањује ризик од бубрежне инсуфицијенције за 40 процената, ризик од резидуалне бубрежне инсуфицијенције се и даље повећава за 4,9 процената годишње, односно 50 процената пацијената и даље развије ЕСКД у року од 10 година. Због тога су нам хитно потребни ефикаснији лекови на тржишту како бисмо смањили преостали ризик од 4,9 процената годишње бубрежне инсуфицијенције на испод 1 проценат или мање годишње.
К4 На основу просветљења које је донело истраживање професора Џонатана и тренутне клиничке дијагнозе и статуса лечења, који правци истраживања и развоја лекова се по вашем мишљењу могу очекивати у будућности?
Професор Лу Јицхенг:
Традиционално лечење ИгАН-ом се углавном заснива на неспецифичним третманима, као што су антихипертензиви, РАСи, хормони, итд. Сада се заснива на патогенези ИгАН-а, а развој нових лекова углавном укључује три категорије.
Прва класа лекова игра терапеутску улогу тако што инхибира производњу узводног ИгА, углавном укључујући моноклонска антитела која циљају лиганд који индукује пролиферацију (АПРИЛ), циљајући фактор активације Б ћелија (БАФФ)/АПРИЛ двоструке инхибиторе и цревне имуносупресиве.
Друга класа лекова мете се допуњују. Након што се имуни комплекс формира и депонује у бубрегу, он ће активирати комплемент и изазвати оштећење бубрега. Због тога се активно истражује низ лекова који циљају комплемент, углавном укључујући инхибитор фактора Б ЛНП023, антисенс нуклеотиде и лекове који циљају на инхибиторе серинске протеазе повезане са лектином који везује манан-2 (МАСП-2).
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 процената.
Имамо разлога да предвидимо да се у будућности очекује да ће комбинована употреба горње три врсте лекова значајно смањити ризик од резидуалне бубрежне инсуфицијенције код пацијената са ИгАН-ом.
Погледајте наду из ЕРА 2023 напретка ИгАН лекова
Иако је статус кво контроле ИгАН нефропатије и даље мршав, зора наде блиста. На 60. Конгресу ЕРА одржаном 2023. године, наставља се појављивати истраживање о новим лековима који циљају различите циљеве за побољшање лечења ИгАН-ом.
Користи се на извору „четвороструког поготка“ да циља производњу узводног Гд-ИгА и привукао је велику пажњу као терапеутски лек. Објављено је Зигакибарт (БИОН-1301), ново хуманизовано моноклонско антитело (мАб) које везује и блокира АПРИЛ [4] Привремени резултати анализе најновије клиничке студије фазе И/ИИ показали су да код свих пацијената у комбинованој анализа кохорти 1 и 2, БИОН-1301 третман би могао да смањи протеинурију у просеку за 20 процената на 12 недеља, 39 процената на 24 недеље и 67 процената на 52 недеље. У исто време, студија је такође показала да продужени третман са БИОН-1301 може донети трајне клиничке користи за пацијенте: за 76 недеља лечења, просечна протеинурија код 7 пацијената се смањила за 67 процената; на 100 недеља лечења, просечна протеинурија код 5 пацијената се смањила за 72 процента.
Лек ВИС649, који је такође анти-АПРИЛ моноклонско антитело, такође је показао добру ефикасност у смањењу протеинурије. Привремени резултати анализе његове студије фазе ИИ показали су да је у поређењу са плацебо групом, третман ВИС649 током 36 недеља значајно смањио протеинурију за 43 процента [5].
Поред тога, резултати клиничке студије фазе 2б (ОРИГИН) фактора активације Б ћелија (БАФФ)/АПРИЛ дуалног инхибитора Атацицепта у лечењу ИгАН пацијената показали су да су после 36 недеља лечења Атацицептом промене у протеинурији које је проценио УПЦР су смањене у просеку за 35 процената у поређењу са почетном линијом [6].
2-годишњи резултати праћења фазе ИИИ НефлгАрд студије о капсулама са одложеним ослобађањем будезонида за цревни имунитет (Нефецон) показали су да је у поређењу са плацебо групом, група која је примала Нефецон 16 мг имала значајно нижи УПЦР од почетне вредности (30,7 проценат наспрам 1 проценат )[7], и значајно мањи пад еГФР у односу на почетну вредност (-6.11 наспрам -12.00 мл/мин·1.73 ㎡, П<0.0001).
Атрасентан, који циља и блокира рецепторе ендотелина типа А (ЕТА), је истраживачки лек који је привукао велику пажњу на терену. На овој ЕРА конференцији најављен је дизајн студије АССИСТ која истражује комбиновану терапију Атрасентана и СГЛТ2и [8], за коју се очекује да ће додатно обогатити неимунотерапијску стратегију за ИгАН. Атрасентан је обећавајући нови лек за ИгАН. Резултати његове фазе ИИ клиничке студије (АФИНИТИ) показују да Атрасентан може континуирано и значајно смањити протеинурију, са просечним смањењем протеинурије за 54,7 процената након 24 недеље лечења, и да је безбедан и добро се толерише[9].
Кохортна студија професора Џонатана Барата дала нам је много за размишљање. Ова студија показује да се традиционално сматрају "нискоризични" пацијенти са протеинуријом<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
У овом тренутку, низ нових лекова са различитим механизмима даје нам наду. Ови лекови укључују циљана АПРИЛ моноклонска антитела, БАФФ/АПРИЛ двоструке инхибиторе и цревне имуносупресиве који инхибирају узводну производњу ИгА; циљање инхибитора фактора Б комплемента и МАСП{1}} инхибитора; нови неспецифични лекови који се могу користити за дуготрајно лечење - блокатори ендотелинских рецептора Атрасентан, Спарсентан и СГЛТ2и итд. Ови лекови су у истраживању показали добру ефикасност у смањењу протеинурије. Верује се да ће развојем више клиничких студија више нових лекова ући у клиничку примену, што ће сигурно „разбити“ тренутну дилему лечења ИгАН-а и побољшати дугорочну прогнозу пацијената са ИгАН-ом.
Референца:
[1] Ле В, ет ал. Трансплантација Непхрол Диал. 2012. април;27(4):1479-1485.
[2] 2021. Смернице за клиничку праксу Глобалне организације за побољшање исхода бубрега (КДИГО) за ИгА нефропатију.
[3] Питцхер Д, ет ал. Цлин Ј Ам Соц Непхрол. 13. април 2023.
[4] Након „брака“ са Новартисом, Чинук је донео два кључна средства како би „експлодирао поље“ годишњег састанка ЕРА. Медицинска Рубикова коцка, 2023.6.21. хттпс://мп.веикин.кк.цом/с/82ОЈсДурјмЛк7и0УрфРГ3А
[5] Киеран МцЦафферти, ет ал. Одговори на вакцину против Цовид-а током лечења ИгА нефропатије (ИгАН): привремена анализа сибепренлимабом. Представљен на ЕРА2023.
[6] Рицхард Лафаиетте, ет ал. 36-Недељна ефикасност и безбедност Атацицепта 150 мг у ОРИГИН рандомизованој, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији фазе 2б у ИгАН-у и перзистентној протеинурији. Представљен на ЕРА2023.
[7] Рицхард Лафаиетте, ет ал. Дугорочна корист за бубреге током 2 године са Нефецон-ом верификована: НефИгАрд фаза ИИИ пуни резултати испитивања. Представљен на ЕРА2023.
[8]Хиддо Ламберс Хеерспинк, ет ал. АССИСТ дизајн студије: Рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана, унакрсна студија атрасентана код пацијената са ИгА нефропатијом (ИгАН) на СГЛТ2и. Представљен на ЕРА2023.
[9]2022АСНКВ.АБСТРАЦТ:ТХ-ПО497.
[10] ВЦН'23 место одржавања експресно 丨 3 важна резултата истраживања су ажурирана, а клиничка инспирација се наставља. Иимаитонг. 2023.4.10. хттпс://невс.медливе.цн/непх/инфо-прогресс/схов-198543_161.хтмл
