Утицај функције бубрега и дијализе на фармакокинетику и фармакодинамику рокадустата, инхибитора пролил хидроксилазе индуцибилног фактора оралне хипоксије
Mar 21, 2022
Дориен Гроенендаал-ван де Меент1
Апстрактан
Позадина и циљевиРоксадустат је орално активан инхибитор хипоксије изазваног фактором пролил хидроксилазе за анемију код хроничнебубрегаболест. Фармакокинетика, метаболички профил и фармакодинамика роксадустата испитивани су код испитаника са различитим степеном функције бубрега.
МетодеОва отворена студија фазе 1 укључила је субјекте са нормалним и тешким оштећењимабубрегафункцију и крајњу бубрежну болест (ЕСРД) на континуираној амбулантној перитонеалној дијализи (ЦАПД) или аутоматизованој перитонеалној дијализи (АПД) или хемодијализи/хемодијафилтрацији (ХД/ХДФ). Сви субјекти су примили једну 100-мг дозу оралног роксадустата. У оквиру једне секвенце, дизајна периода са два третмана (П1/П2), субјекти са ЕСРД на ХД/ХДФ примили су роксадустат 2 х после (П1) и 2 х пре (П2) сесије дијализе. За роксадустат је процењена површина испод криве концентрација-време у плазми (АУЦ) од примене до бесконачности (АУЦинф), максимална концентрација (Цмак) и полувреме елиминације у терминалној фази (т1/2); АУЦ и Цмак су процењени за еритропоетин.
РезултатиТридесет четири субјекта су уписана и примили су роксадустат (нормаланбубрегафункција, н=12; тешко оштећена функција бубрега, н=9; ЕСРД на ЦАПД/АПД, н=1; ЕСРД на ХД/ХДФ, н=12). Однос средње вредности геометријског најмањег квадрата АУЦинф био је 223 процента и 195 процената код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега и ЕСРД на ХД/ХДФ, респективно, у односу на субјекте са нормалном функцијом бубрега; Цмак и т1/2 су били упоредиви. ХД/ХДФ није утицао на фармакокинетички профил роксадустата. АУЦинф и т1/2 за метаболите роксадустата повећани су код особа са оштећењем бубрега. АУЦ и Цмак еритропоетина повећани су код особа са тешким оштећењембубрегафункцију или ЕСРД на ХД/ХДФ. Роксадустат се добро подносио.
ЗакључциБубрегоштећење функције повећало је АУЦ роксадустата и његових метаболита. Цмаки т1/2рокадустата су били упоредиви међу групама. ХД/ХДФ не уклања роксадустат и његове метаболите.
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com
цистанцхе бенефитсзабубрега
1. Представљање
Анемија је честа компликација код хроничних пацијенатабубрегаболест (ЦКД). Патофизиологија ЦКД анемије има вишеструку етиологију, укључујући дисрегулацију сенсинга кисеоника у ткиву бубрега, што резултира смањеном синтезом еритропоетина, функционалним недостатком гвожђа и упалом. ЦКД анемија је повезана са повећаним ризиком од морталитета, морбидитета и хоспитализације [1, 2]. Средства која стимулишу еритропоезу (ЕСА) се обично користе за лечење анемије код ЦКД; међутим, високе дозе ЕСА примењене за постизање виших циљева хемоглобина (Хб) су повезане са повећаним кардиоваскуларним ризиком [3]. Безбедносни проблеми повезани са ЕСА третманом довели су до смањења њихове употребе и дозирања широм света.
Штавише, приближно 10 процената пацијената са ЦКД са анемијом не реагује адекватно на ЕСА и захтевају високе дозе ЕСА да би се постигао циљни Хб [4].
Инхибитори фактора пролил хидроксилазе индукованог хипоксијом (ХИФ-ПХИ) су класа лекова у клиничком развоју за лечење анемије ЦКД. ХИФ-ПХИ повећавају нивое Хб активирањем природног одговора тела на хипоксију независно од нивоа кисеоника у ћелијама [5]. Рокадустат је орално примењен ХИФ-ПХИ који је показао безбедност и ефикасност у испитивањима фазе 3 [6–8] и недавно је одобрен у Кини за лечење анемије код пацијената са хроничним болестима бубрега који зависе од дијализе и који нису зависни од дијализе, као и у Јапану. за лечење анемије код пацијената са ЦКД зависним од дијализе. Роксадустат се тренутно истражује на међународном нивоу и код пацијената који зависе од дијализе и не зависе од дијализе.
Роксадустат је липофилна киселина која се примарно метаболише кроз фазу И оксидације (цитокром П450 2Ц8) и коњугацију фазе ИИ (глукуронидација преко уридин дифосфат-глукуронозилтрансфераза [УГТ1А9]). Роксадустат се активно транспортује у јетру и излучује се путембубрега. Штавише, роксадустат је високо везан (99 процената) за протеине у људској плазми, углавном за албумин [9].
Код пацијената са оштећенимбубрегафункција, метаболизам и транспорт јетре могу бити смањени због инхибиције ензима акумулацијом уремичних токсина и смањењем експресије транспортних протеина и ензима. Комбинација дисфункције бубрега и јетре може допринети измењеној фармакокинетици и клиренсу лекова који се користе за лечење ЦКД [10–12]. Пошто се роксадустат користи код пацијената са ЦКД са различитим степеном функције бубрега који не зависе од дијализе или зависе од дијализе, важно је да се фармакокинетика роксадустата и његових метаболита у циркулацији добро окарактерише. Ова студија фазе 1 је спроведена да би се испитала фармакокинетика, метаболички профил, фармакодинамика и безбедност и подношљивост појединачне 100-мг дозе роксадустата код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или завршном стадијумом бубрежне болести (ЕСРД), и код особа са нормалном функцијом бубрега.
2 Методе
2.1 Крајње тачке студије
Примарне крајње тачке укључивале су процену (1) фармакокинетике роксадусстата и његових циркулишућих метаболита (О-глукуронид-, О-глукозид- и сулфат хидроксироксадустата) у плазми и урину испитаника са нормалнимбубрегафункција, тешко оштећена функција бубрега, ЕСРД на континуираној амбулантној перитонеалној дијализи (ЦАПД) или аутоматизованој перитонеалној дијализи (АПД), и ЕСРД на хемодијализи (ХД) или хемодијафилтрацији (ХДФ); и (2) ефекат дијализе на фармакокинетику роксадустата и његових метаболита код субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ. Секундарне крајње тачке биле су процена фармакодинамике (процењена мерењем еритропоетина) и безбедности и подношљивости роксадустата. Поред тога, направљено је поређење за фармакокинетику роксадустата и његових метаболита у циркулацији између субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или ЕСРД на ХД/ХДФ и субјеката са нормалном функцијом бубрега.
2.2 Дизајн студије
Ово је била фаза 1, отворена студија спроведена у једној клиничкој јединици у Немачкој и једној у Уједињеном Краљевству између децембра 2016. и децембра 2017. (ЦлиницалТриалс.гов Идентификатор: НЦТ02965040; ЕудраЦТ број: 2015-002565- 28). За субјекте са нормалнимбубрегафункција, озбиљно поремећенабубрегафункције или оних са ЕСРД на ЦАПД или АПД, студија је укључивала период скрининга између дана − 30 и − 3, након чега је уследио пријем у клинику на дан − 2, и лечење једном 100-мг дозом оралног роксадустата на дан 1. Процене фармакокинетике роксадустата и његових циркулишућих метаболита (О-глукуронид-, О-глукозид- и сулфат хидрокси-роксадустата) су обављене код свих испитаника у плазми (1-6. дани) и урину (1-ви дан). 4). Посета на крају студије (ЕСВ) десила се 5-9 дана након последње процене или раног повлачења (Слика 1а). За субјекте са ЕСРД на ХД/ХДФ, период од два третмана, коришћен је дизајн једне секвенце да би се проценио ефекат дијализе на фармакокинетику роксадустата. Студија је укључивала период скрининга (дан −30 до дана −3), период третмана 1 (П1, дан −2 до дан 6), период испирања (1–3 недеље), период третмана 2 (П2, дан −1 до дан 6), и ЕСВ 5-9 дана након последње процене П2 или раног повлачења. Током лечења П1, субјекти су примљени у клинику на дан прве сесије дијализе у недељи (дан − 2) и једнократна примена оралног роксадустата од 100 мг десила се 2 х након завршетка 4- х сесије дијализе на дан 1. Током третмана П2, субјекти су примљени у клинику дан пре друге сесије дијализе у недељи (дан − 1) и једнократна примена оралног роксадустата од 100 мг десила се 2 х пре почетка {{ 46}}сатна дијализна сесија првог дана. За све пацијенте, оброк је обезбеђен отприлике 3 х пре примене роксадустата, након чега није дозвољена храна и вода пре дозирања. Након дозирања, пацијенти су морали да се уздрже од уноса хране и воде дуже од или једнако 2 х. Одабрана је доза роксадустата од 100- мг јер је омогућила потенцијално повећање изложености без икаквих забринутости за безбедност на основу налаза из претходних студија [13–15]. Поред тога, овај ниво дозе се сматра довољним за процену концентрација роксадустата и његових метаболита. Процене фармакокинетике роксадустата и његових метаболита вршене су у плазми (1–6. дани) и урину (1–4. дани) током сваког периода лечења (Сл. 1). Везивање роксадустата за протеине плазме је процењено првог дана.
2.3 Студијска популација
Испитаници су били старости 18–75 година (осим испитаника са нормалнимбубрегафункције, старости 40–75 година) са телесном тежином од 45–160 кг. Субјекти са нормалном функцијом бубрега имали су процењену брзину гломеруларне филтрације (еГФР) пре дозе већу или једнаку 90 мЛ/мин/1,73 м2. Субјекти са тешко оштећеном функцијом бубрега нису били на дијализи и имали су еГФР пре дозе<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">бубрегафункције или ЕСРД који су претходно лечени краткоделујућим ЕСА-има морају прекинути терапију дуже или једнако 14 дана пре пријема.
Субјекти са нормалнимбубрегафункције старије од 40 и < 65 година биле су искључене ако су имали средњи пулс < 45 или > 90 откуцаја у минути, средњи систолни крвни притисак (СБП)<90 mmhg="" and="">140 ммХг, а средња дијастолна крв (ДБП) < 50="" ммхг="" и=""> 90 ммХг на дан − 2; док су испитаници са нормалном функцијом бубрега старији од или једнаки 65 и мањи од или једнаки 75 година искључени ако су имали средњи пулс<45 or="">90 откуцаја у минути, средњи СБП<90 mmhg="" and="">160 ммХг, и средњи ДБП<50 mmhg="" and="">100 ммХг на дан − 2. Субјекти са тешким оштећењимабубрегафункција или ЕСРД су искључени ако су имали средњи пулс<45 or="">90 бпм; средњи СБП<90 mmhg="" and="">160 ммХг; средњи ДБП<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 г дневно или нестероидни антиинфламаторни лекови. За све субјекте, употреба било којих небитних лекова који нису прописани или нису преписани у року од 2 недеље пре пријема у клинику је био критеријум искључења.
Ова студија је спроведена у складу са етичким принципима Хелсиншке декларације, добром клиничком праксом, смерницама Међународног савета за хармонизацију и важећим законима и прописима. Протокол клиничке студије прегледао је и одобрио Независни етички комитет и сви субјекти су потписали писмени информисани пристанак.
2.4 Процене студија
Сакупљени су серијски узорци крви да би се измериле концентрације роксадустата и његових метаболита од пре дозе до 120 х после дозе преко периферно постављене ИВ каниле или директном венепункцијом у вени подлактице. Крв је узета у епрувете од 4-мЛ које садрже натријум хепарин. За субјекте са ЕСРД на ХД/ХДФ, узорци крви су такође сакупљени из артеријских и венских приступних линија од почетка до краја дијализе током П2. Фармакокинетичке процене за роксадустат у плазми укључивале су максималну концентрацију (Цмак), површину испод криве концентрације у плазми-време од тренутка дозирања екстраполирано на временску бесконачност (АУЦинф), привидни укупни системски клиренс (ЦЛ/Ф), фракцију матичног једињења или метаболит доступан системски невезан (фу), време до Цмак (Тмак), терминално полувреме елиминације (т½), ефективно полувреме елиминације засновано на интервалу дозирања од 48 х (ефикасни т1/2) и привидни волумен дистрибуције (Вз /Ф). Фармакокинетичке процене за метаболите роксадустата биле су Цмак, АУЦинф, тмак, т½ и однос метаболита према родитељу (МПР). Процене рокадустата и његових метаболита у урину су спроведене само када су били доступни узорци урина и укључивали бубрежни клиренс (ЦЛР) и кумулативну количину лека излученог урином од времена дозирања екстраполирану на временску бесконачност (Аеинф). Параметри изведени из невезаних концентрација су израчунати у плазми и урину кроз фу. Узорци урина су прикупљени од пре дозе до 72 х након дозе. Узорци дијализатне течности су сакупљени од субјеката са ЕСРД на ЦАПД/АПД након сваког циклуса дијализе до 24 х након дозе и од субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ од почетка до краја дијализе. Узорци дијализата су коришћени за израчунавање клиренса дијализе (ЦЛД) за роксадустат и његове метаболите, и фракције дозе очишћене дијализом (ПД) за роксадустат. Временске тачке за узорковање крви, урина и дијализата су наведене у Додатним методама. Концентрације роксадустата и његових метаболита у плазми и урину мерене су течном хроматографијом у комбинацији са тандем масеном спектрометријом методама које су претходно валидиране у складу са Упутствима за валидацију биоаналитичких метода Европске агенције за лекове (21. јул 2011) [16]. За рокадустат и његове метаболите коришћене су различите аналитичке методе, а све су се заснивале на екстракцији чврсте фазе из биолошке матрице праћене одвајањем на колони за хроматографију обрнуте фазе Ц18 и детекцијом тандем масене спектрометрије на 4000 КТрап масеном спектрометру коришћењем позитивног турбо-иона. јонизација у спреју. За свако једињење коришћена је одговарајућа ознака стабилног изотопа као интерни стандард.
Фармакокинетички параметри су израчунати коришћењем Пхоеник® 6.2 (или вишег) (Цертара УС, Инц., Принцетон, Њ, САД).
Фармакодинамика роксадустата је процењена мерењем нивоа еритропоетина од пре дозе до 6. дана сваког периода лечења (пре дозе до 120 х после дозе). Фармакодинамички параметри укључивали су максимални уочени ефекат (Емак), коригован на почетној линији, површину испод ефективне криве до последњег квантитативног узорка коригованог за почетну вредност (АУЦЕ, последњи) и време максималног ефекта еритропоетина коригованог за почетну вредност (тмак, ЕПО). Безбедност је процењивана током студије праћењем нежељених догађаја (АЕ), виталних знакова, клиничких лабораторијских тестова, рутинских 12-електрокардиограма електрокардиограма и 24-х континуираних мерења пулса. АЕ је било која нежељена медицинска појава код субјекта коме је даван испитивани лек или код оних који су били подвргнути студијским процедурама, а који нису нужно имали узрочну везу са овим третманом. Истраживач је сматрао да је АЕ „озбиљан“ ако је био опасан по живот или ако је резултирао смрћу, неспособношћу за обављање нормалних животних функција, урођеном аномалијом или дефектом при рођењу, хоспитализацијом или другим медицинским важним догађајима.
2.5 Статистичка анализа
Демографске/основне карактеристике и фармакокинетички и фармакодинамички параметри сумирани су коришћењем дескриптивне статистике. Скуп фармакокинетичке анализе (ПКАС) укључивао је субјекте који су примили најмање једну дозу роксадустата и имали су концентрације у плазми за одређивање веће од или једнаке 1 фармакокинетичком параметру. Скуп за фармакодинамичку анализу (ПДАС) укључивао је све субјекте у сету безбедносне анализе (САФ) који су примили најмање једну дозу роксадустата и имали су концентрације у плазми које су биле доступне за одређивање веће или једнаке 1 фармакодинамичком параметру. САФ је обухватао све укључене субјекте који су примили већу или једнаку 1 дози роксадустата. Модел линеарне регресије је коришћен за процену односа између процењенихбубрегафункцију (еГФР) и фармакокинетику роксадустата (ЦЛ/Ф, ЦЛР) или фармакокинетику његових циркулишућих метаболита (ЦЛР). Да би се проценио ефекат дијализе на фармакокинетику роксадустата и његових метаболита код субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ, природни логаритамски трансформисани Цмак и АУЦинф су анализирани коришћењем модела анализе варијансе мешовитих ефеката (АНОВА) са периодом лечења као фиксни ефекат и субјект као случајни ефекат. Да би се проценио ефекат функције бубрега на фармакокинетику роксадустата, природни логаритамски трансформисани Цмак и АУЦинф су анализирани коришћењем модела анализе коваријансе (АНЦОВА) сабубрегафункционишу као фиксни ефекат, а старост, пол и тежина као коваријате. Циљана популација за ову студију обезбедила је адекватну прецизност ЦИ од 95 процената за нагиб регресије у једноставном моделовању линеарне регресије зависне варијабле, ЦЛ/Ф, и независне варијабле, еГФР. Уз претпоставку стандардне девијације (СД) од 0.88 и 39.62 за остатке и еГФР, респективно, величина узорка од 48 субјеката би обезбедила половину 0.0062 за ЦИ од 95 процената нагиб регресије.
бенефиције цистанцхе салсезабубрега
3 Ресултс
3.1 Диспозиција предмета
Од 73 тестирана субјекта, 34 (46,6 процената) је било укључено у студију и примало је роксадустат (нормаланбубрегафункција, н=12; тешко оштећенбубрегафункција, н=9; ЕСРД на ЦАПД, н=1; ЕСРД на ХД/ХДФ, н=12). Сви субјекти су били укључени у САФ, ПКАС и ПДАС. Демографске и основне карактеристике приказане су у табели 1.
3.2 Фармакокинетика Рокадустата у плазми
Профил концентрација-време у плазми за роксадустат показао је спорију апсорпцију и фазу почетне дистрибуције/елиминације код субјеката сабубрегаоштећење него код оних са нормалном функцијом. Код субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ, није било значајне разлике у концентрацији и времену рокадустата у плазми између третмана П1 (давање 2 х након завршетка дијализе) и третмана П2 (давање 2 х пре почетка дијализе) (Слика 2 ). Профил концентрација-време роксадустата у плазми за јединог субјекта са ЕСРД на ЦАПД био је упоредив са оним који је примећен код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега; за ову тему није спроведена даља анализа.
АУЦинф је био виши код субјеката са тешким оштећењембубрегафункција и ЕСРД на ХД/ХДФ у поређењу са онима са нормалном функцијом бубрега, док су средњи Цмак и т1/2 били упоредиви у свим групама (Табела 2). Просечан ефективни т1/2 био је 9,7 х код испитаника са нормалнимбубрегафункција, 14,9 х код особа са тешким оштећењембубрегафункција, и 15,1 х и 15,9 х, респективно, код субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ са применом после или пре дијализе. Медијан Тмак је имао тенденцију да буде краћи код испитаника са нормалном функцијом бубрега него у свим другим групама. Вз/Ф је био сличан код субјеката са тешким оштећењембубрегафункције и са ЕСРД на ХД/ХДФ и био је нижи у поређењу са оним код субјеката са нормалном функцијом бубрега. Код испитаника са ЕСРД на ХД/ХДФ, фармакокинетички параметри роксадустата су били упоредиви у третману П1 (примена после дијализе) и третману П2 (примена пре дијализе). Средња вредност фу рокадустата у плазми била је већа код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или са ЕСРД на ХД/ХДФ него код оних са нормалнимбубрегафункцију и није био под утицајем дијализе (Табела 2).
Анализа линеарне регресије фармакокинетичких параметара и апсолутног еГФР роксадустата показала је позитивну корелацију између ЦЛ/Ф, ЦЛР, ЦЛу/Ф и ЦЛР и еГФР (допунска табела С1). Процена ефекта одбубрегафункција на фармакокинетику роксадустата показала је да је геометријски најмањи квадрат средње вредности (ГМР) (90 процената интервала поверења [ЦИ]) АУЦинф био 223 процента (185, 268) код субјеката са тешким оштећењембубрегафункцију и 195 процената (165, 229) код оних са ЕСРД на ХД/ХДФ у односу на субјекте са нормалнимбубрегафункције, док нису уочене значајне разлике за Цмак ГМР између група, са односима од 107 процената и 10}2 процената код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега и субјеката са ЕСРД на ХД/ ХДФ, респективно (Допунска табела С2). АНОВА процена утицаја дијализе на излагање роксадустату показала је да ГМР (П2/П1) и 90 процената ЦИ за укупни АУЦинф (99 [92, 106]) и Цмак (102 [91, 114]), а за АУЦинф, у (104 [95, 113]) и Цмак,у (107 [93, 123]), били су у распону еквиваленције од 80–125 процената, што сугерише да ХД/ХДФ није значајно утицао на фармакокинетику роксадусстата (додатна табела С3 ). За субјекте са ЕСРД на ХД/ХДФ (П2), ЦЛД рокадустата (средња вредност [СД], 0,128 [0,0584 Л/х]) је била ниска у поређењу са ЦЛ/Ф. Укупно 2,34 процента (СД, 1,26 процената) рокадустата је екстраховано током дијализе (израчунато од укупне дозе). Поред тога, концентрације роксадустата и метаболита у плазми у артеријским и венским приступним линијама биле су упоредиве (додатна табела С4). Дакле, ни роксадустат ни његови метаболити нису значајно уклоњени 4-сатном сесијом дијализе.
3.3 Фармакокинетика метаболита рокадустата у плазми
Профили концентрације и времена у плазми три циркулишућа метаболита роксадустата су представљени на слици 3. У свим групама, концентрације сва три метаболита у плазми биле су ниске у поређењу са њиховим родитељем, роксадустатом, са средњим МПР<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">бубрегафункција. Средња вредност Цмак О-глукозид-роксадустата била је виша код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега и са ЕСРД на ХД/ХДФ, док је најнижа средња Цмак за сулфат хидрокси-роксадустата примећена код субјеката са тешким оштећењембубрегафункција. За сва три метаболита, највећи средњи т1/2 је примећен код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега и са ЕСРД на ХД/ХДФ.
Анализа линеарне регресије показала је позитивну корелацију између ЦЛР и еГФР за сва три метаболита роксадустата (Допунска табела С1). У односу на субјекте са нормалнимбубрегафункције, ГМР за АУЦинф за О-глукуронид-, О-глукозид- и сулфат хидрокси-роксадустата били су 174 процента, 376 процената и 210 процената, респективно, код субјеката са тешким оштећењембубрегафункција; и 253 процента, 294 процента и 227 процената, респективно, код субјеката са ЕСРД на ХД/ХДФ. Исти односи за Цмак за О-глукуронид-, О-глукозид- и сулфат хидрокси-роксадустата били су 74 процента, 170 процената и 87 процената, респективно, код субјеката са тешким оштећењем функције бубрега; и 101 проценат, 132 процената и 107 процената, респективно, код оних са ЕСРД на ХД/ХДФ (Допунска табела С2). ГМР (П1/П2) за АУЦинф за О-глукуронид-, О-глукозид- и сулфат хидрокси-роксадустата били су 89 процената, 90 процената и 96 процената, респективно; исти односи за Цмак су били 98 процената, 101 проценат и 102 процента, респективно. За све метаболите, оба АУЦинфанд и Цмак су били у распону еквиваленције од 80–125 процената, што сугерише да ХД или ХДФ нису значајно утицали на изложеност циркулишућим метаболитима роксадустата (допунска табела С3).
3.4 Фармакокинетика урина
Средња вредност Аеинф и ЦЛР рокадустата била је ниска код испитаника са нормалнимбубрегафункција и смањена код субјеката са тешким оштећењем бубрега или са ЕСРД на ХД/ХДФ. О-глукуронид-роксадустат је био доминантан метаболит у урину испитаника са нормалнимбубрегафункција. За све метаболите, Аеинф и ЦЛР су се смањивали са погоршањем функције бубрега (Табела 4).
3.5 Фармакодинамика еритропоетина у плазми
Средња вредност кориговане основне линије АУЦЕ, ласт, и Емак за еритропоетин били су виши код субјеката са тешким оштећењембубрегафункције или код оних са ЕСРД на ХД/ХДФ него код субјеката са нормалнимбубрегафункција. Средња вредност Тмак за еритропоетин се није разликовала између функционалних група бубрега и кретала се између 8 и 12 х. Нивои еритропоетина су се вратили на близу почетне вредности 24 х након дозе код субјеката са нормалнимбубрегафункција, али је остала изнад почетне вредности до 36-48 х након дозе код субјеката са оштећењем бубрега. Штавише, када је роксадустат примењен пре дијализе (П2), еритропоетин значи АУЦЕ коригован на бази, последњи и Емак су били виши од оних примећених када је роксадустат примењен после дијализе (П1) (Табела 5).
3.6 Безбедност
Током студије нису пријављени смртни случајеви или нежељени ефекти изазвани лечењем (ТЕАЕ) који су довели до повлачења студије. Озбиљну ТЕАЕ анемије пријавила је 59-годишња бела женка са тешким оштећењембубрегафункција. Догађај се догодио након инфекције уринарног тракта, са знацима прогресивне анемије уочених након периода скрининга. Анемија је захтевала трансфузију концентрата еритроцита и сматрало се да је решена након завршетка студије. Преко свихбубрегафункционалне групе, ТЕАЕ које је пријавио већи или једнак 1 субјект су биле главобоља, дијареја, мучнина, астенија и инфекција уринарног тракта. Континуирано праћење срчане фреквенције није показало клинички релевантне промене средњег броја откуцаја срца у тачкама које се подударају са временом првог дана у поређењу са почетном линијом (дан - 1).
цистанцхе хербаможе побољшатифункцију бубрега
4. Дискусија
Рокадустат је ефикасан третман за анемију ЦКД који се преписује пацијентима са ЦКД са различитим степеномбубрегафункција. Ова студија је проценила да ли на фармакокинетику, метаболички профил и фармакодинамику појединачне дозе оралног роксадусстата од 100-мг утиче степенбубрегадисфункцију/оштећење, и истраживао ефекат дијализе на фармакокинетику роксадустата и његових метаболита код субјеката са ЕСРД на ЦАПД/АПД или ХД/ХДФ. У ову студију је укључен само један испитаник са ЕСРД на ЦАПД, па није било могуће извести било какве статистичке закључке у вези са овом групом. Међутим, фармакокинетика овог субјекта је имала тенденцију да буде слична фармакокинетици субјеката са озбиљно оштећеном функцијом бубрега. Изложеност роксадустату била је приближно двострука код особа са тешким оштећењембубрегафункције или са ЕСРД на ХД/ХДФ у поређењу са онима са нормалном функцијом бубрега, док Цмак није био под утицајем. Овај налаз сугерише да ЦКД утиче на нереналну елиминацију роксадустата, вероватно због присуства повишених уремичних токсина у циркулацији и упале који доводе до измењене експресије и/или активности протеина плазме, ензима који метаболишу лек, и транспортера лекова [17, 18] . Роксадустат се углавном излучивао у облику метаболита, а излучивање самог рокадустата је било ниско. Брзина елиминације роксадустата се није мењала са функцијом бубрега; међутим, облик профила средње концентрације у плазми-време је био другачији код пацијената са оштећењембубрегафункције, са споријом апсорпцијом и фазом почетне дистрибуције/елиминације у поређењу са субјектима са нормалном функцијом бубрега. Ово се огледа у повећаном ефективном т1/2 код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или са ЕСРД на ХД/ХДФ у поређењу са онима са нормалнимбубрегафункција. За лекове са вишекомпартменталном кинетиком као што је роксадустат, ефективни т1/2 се сматра прикладнијим параметром од т1/2 за предвиђање акумулације лека [19]. Пошто ефективно полувреме елиминације узима у обзир цео профил концентрације лека у плазми и времена, оно може боље да одражава укупни клиренс. Фракција невезаног роксадусстата у плазми била је већа код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или са ЕСРД на ХД/ХДФ него код оних са нормалном функцијом бубрега. АУЦинф и терминални т1/2 три циркулишућа метаболита били су виши код субјеката са тешко оштећеном функцијом бубрега или са ЕСРД на ХД/ХДФ него код субјеката са нормалном функцијом бубрега. За све метаболите роксадустата, средњи МПР је био упоредив у свим групама функције бубрега и био је<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Једна 100-мг доза роксадустата добро се подносила код субјеката са различитим степеномбубрегафункција. Озбиљна ТЕАЕ анемије се јавила након инфекције уринарног тракта код пацијента са тешким оштећењембубрегафункција. Могућа ограничења ове студије укључују мали број испитаника (сви белци) уписаних у сваку групу и недостатак статистичких информација о субјектима са ЕСРД на ЦАПД или АПД због уписа само једног субјекта.
Овом студијом стекли смо увид у фармакокинетику и фармакодинамику роксадустата након примене пацијентима. Штавише, налаз да ХД/ХДФ није елиминисао роксадустат и његове метаболите сугерише да се роксадустат може ефикасно применити пре или после дијализе. Клиничка импликација ове студије је да се роксадустат добро толерише код свих испитаника, без обзира на степенбубрегапогоршање.
5 ЗакључакИн
Закључак, ова студија описује фармакокинетичке и фармакодинамичке профиле роксадустата и његових метаболита у циркулацији код особа са нормалнимбубрегафункцију, озбиљно оштећену функцију бубрега и ЕСРД на ЦАПД/АПД или ХД/ХДФ, и показује да је АУЦ роксадустата и његових метаболита била већа код субјеката са тешким оштећењембубрегафункцију или ЕСРД на ХД/ХДФ у поређењу са онима са нормалнимбубрегафункцију, док Цмак није био под утицајем оштећења бубрега. ХД/ХДФ није значајно очистио роксадустат и његове метаболите.
Цистанцхе тубулосаспречаваобољење бубрега, кликните овде да бисте добили узорак
ПризнањаМедицинско писање/уредничку подршку пружиле су др Росалба Сатта и др Елизабет Херманс из ОПЕН Хеалтх Медицал Цоммуницатионс, Чикаго, ИЛ, САД, а финансирао је спонзор студије.
Декларације
ФинансирањеРокадустат развијају ФиброГен, АстраЗенеца и Астеллас. Ову студију је финансирала компанија Астеллас Пхарма, Инц.
Сукоб интересаВ. Кербусцх је пријавио личне хонораре од Астеллас Пхарма, Инц. током спровођења студије и ван послатог рада. Б. Барросо-Фернандез, М. ден Адел и Р. Каспер су били запослени у компанији Астеллас Пхарма, Инц. током спровођења студије. П. Галлетти је склопио уговор са Астеллас Пхарма, Инц. током спровођења студије. Д. Гроенендаал-ван де Меент је запосленик Астеллас Пхарма, Инц. Г. Клеин нема шта да открије.
Етичко одобрењеСве процедуре спроведене у студијама које су укључивале људске учеснике биле су у складу са етичким стандардима институционалног и/или националног истраживачког комитета и са Хелсиншком декларацијом из 1964. године и њеним каснијим амандманима или упоредивим етичким стандардима. Протокол студије (НЦТ02965040) прегледала су и одобрила два независна етичка комитета (Источна Енглеска – Етички комитет за истраживање у Кембриџу и Технички универзитет Мунцхен, Информисани пристанак Сви учесници студије су потписали писмени информисани пристанак.
Дељење податакаИстраживачи могу да затраже приступ анонимним подацима на нивоу учесника, подацима на нивоу испитивања и протоколима из клиничких испитивања које спонзорише Астеллас на ввв.цлиницалстудидатарекуест.цом. За Астеллас критеријуме података, дељење погледајте Студија -Спонсорс/Студи-Спонсорс-Астеллас.аспк.
Прилози аутораДГМ, МА и ВК допринели су концепцији и дизајну студије. ББФ, ПГ, ГКК и ВК допринели су прикупљању података. ГКК је допринео анализи и интерпретацији података. У анализи и тумачењу података и изради овог чланка учествовали су ДГМ, МА, РК и ВК. Сви аутори су дали критичку ревизију чланка за важан интелектуални садржај.
Отворен приступОвај чланак је лиценциран под међународном лиценцом Цреативе Цоммонс Аттрибутион-НонЦоммерциал 4.0, која дозвољава било какву некомерцијалну употребу, дељење, прилагођавање, дистрибуцију и репродукцију у било ком медију или формату, под условом да дате одговарајуће признање оригинални аутор(и) и извор, наведите везу до Цреативе Цоммонс лиценце и наведите да ли су измене направљене. Слике или други материјал треће стране у овом чланку су укључени у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак осим ако није другачије назначено у кредитној линији за материјал. Ако материјал није укључен у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак и ваша намеравана употреба није дозвољена законским прописима или премашује дозвољену употребу, мораћете да добијете дозволу директно од носиоца ауторских права. Да бисте видели копију ове лиценце.
Референце
1. Бабитт ЈЛ, Лин ХИ. Механизми анемије у ЦКД. Ј Ам Соц Непхрол. 2012;23(10):1631–4.
2. КДОКИ, НатионалБубрегФондација. КДОКИ смернице за клиничку праксу и препоруке клиничке праксе за хроничну анемијубубрегаболест. Ам ЈБубрегДис, 2006. 47(5 Суппл 3): С11–145.
3. Дел Веццхио Л, Лоцателли Ф. Преглед безбедносних питања у вези са агенсима који стимулишу еритропоезу за лечење анемије код пацијената са хроничнимбубрегаболест. Екперт Опин Друг Саф. 2016;15(8):1021–30.
4. Јохнсон ДВ, Поллоцк ЦА, Мацдоугалл ИЦ. Хиперреспонзивност агенса који стимулише еритропоезу. Нефрологија (Царлтон). 2007;12(4):321–30.
5. Гупта Н, Висх ЈБ. Инхибитори фактора пролил хидроксилазе који изазива хипоксију: потенцијални нови третман за анемију код пацијената са ЦКД. Ам ЈБубрегДис. 2017;69(6):815–26.
6. Акизава Т, ет ал. Интермитентно орално дозирање роксадустата у хроничној перитонеалној дијализибубрегаболесници са анемијом: рандомизована, фаза 3, мултицентрична, отворена студија. Тхер Апхер Диал. 2019;24(2):115–25.
7. Цхен Н, ет ал. Роксадустат за лечење анемије код пацијената који су на дуготрајној дијализи. Н Енгл Ј Мед. 2019;381(11):1011–22.
8. Цхен Н, ет ал. Роксадустат за анемију код пацијената сабубрегаболест која не прима дијализу. Н Енгл Ј Мед. 2019;381(11):1001–10.
9. Гроенендаал-ван де Меент Д, ет ал. Ефекат вишеструких доза омепразола на фармакокинетику, безбедност и подношљивост роксадустата код здравих субјеката. Еур Ј Друг Метаб Пхармацоки- нет. 2018;43(6):685–92.
10. Ладда МА, Горалски КБ. Ефекти ЦКД на метаболизам лекова посредован цитохромом П450-. Адв ЦхроницБубрегДис. 2016;23(2):67–75.
11. Лиу Б, ет ал. Метаболички ензимски систем и транспортни путеви у хроничнојбубрегаболести. Цурр Друг Метаб. 2018;19(7):568–76.
12. Матзке ГР, ет ал. Разматрање дозирања лекова код пацијената са акутним и хроничнимбубрегаболест - клиничко ажурирање изБубрегБолест: побољшање глобалних исхода (КДИГО). Киднеи Инт. 2011;80(11):1122–37.
13. Акизава Т ет ал. Орални роксадустат три пута недељно код пацијената који нису били наивни на ЕСА и пацијената који су конвертовали у ЕСА са хроничном анемијомбубрегаболест на хемодијализи: резултати две студије фазе 3. Тхер Апхер Диал. 2019.13468.
14. Цхен Н, ет ал. Роксадустат за лечење анемије код пацијената који су на дуготрајној дијализи. Н Енгл Ј Мед. 2019;381(11):1011–22.
15. Цхен Н, ет ал. Роксадустат за анемију код пацијената сабубрегаболест која не прима дијализу. Н Енгл Ј Мед. 2019;381(11):1001–10.
16. Европска агенција за лекове. Упутство за валидацију биоаналитичких метода. Комитет за медицинске производе за хуману употребу (ЦХМП). Важи од 1. фебруара 2012. [цитирано 20. децембра 2019.]; Приступљено 20. децембра 2019.
17. Нолин ТД, Фрие РФ, Матзке ГР. Метаболизам и транспорт лекова у јетри код пацијената сабубрегаболест. Ам Ј Киднеи Дис. 2003;42(5):906–25.
18. Ровланд Иео К, ет ал. Моделирање и предвиђање фармакокинетике лекова код пацијената са оштећењем бубрега. Екперт Рев Цлин Пхармацол. 2011;4(2):261–74.
19. Акизава Т, ет ал. Фаза 3, рандомизована, двоструко слепа, студија са активним компаратором (Дарбепоетин Алфа) оралног роксадустата код пацијената са ЦКД са анемијом на хемодијализи у Јапану. Ј Ам Соц Непхрол. 2020;31(7):1628–39.
20. Лоцателли Ф, ет ал. Циљање фактора изазваних хипоксијом за лечење хроничне анемијебубрегаоболелих. Ам Ј Непхрол. 2017;45(3):187–99.
