Епигалокатехин{0}}галат (ЕГЦГ): нове терапеутске перспективе за неуропротекцију, старење и неуроинфламацију за савремено доба, 1. део

Апстрактан:

Алцхајмерова и Паркинсонова болест су два најчешћа облика неуродегенеративних болести. Тачна етиологија ових поремећаја није добро позната; међутим, еколошки, молекуларни и генетски утицаји играју главну улогу у патогенези ових болести.

Однос између болести и памћења је тема која изазива велику забринутост. Како се старење становништва интензивира, проблеми са памћењем са којима се суочавају старији постају све озбиљнији. Истовремено, неке уобичајене болести такође могу утицати на памћење људи. Међутим, морамо да погледамо ово питање директно, јер постоји много начина за побољшање меморије и спречавање проблема са меморијом.

Прво, добро здравље је кључ за одржавање доброг памћења. Неке болести могу утицати на физичко здравље људи и тиме утицати на њихово памћење. На пример, хроничне болести као што су висок крвни притисак и дијабетес могу утицати на проток крви, што резултира недовољним снабдевањем мозга крвљу и утиче на памћење. Због тога морате одржавати своје тело здравим, контролисати исхрану и навике вежбања и спречити настанак хроничних болести.

Друго, лекови повезани са болестима могу утицати на наше памћење. Многе врсте лекова, као што су они који се користе за лечење депресије и анксиозности, могу утицати на памћење. Људи који се лече лековима треба да пажљиво прочитају упутства, да разумеју нежељене ефекте и мере предострожности лека, да активно комуницирају са лекаром и да минимизирају утицај лека на памћење.

Осим тога, неке болести саме по себи могу утицати на памћење људи, као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест. За ове болести и пацијенти и чланови породице треба да се активно суоче са њима и траже стручну медицинску помоћ. Истовремено, пацијенти треба да се придржавају редовног начина живота и вежбања и да активно комуницирају са породицом и пријатељима како би одложили напредовање болести и побољшали квалитет живота.

Укратко, веза између болести и сећања постоји, али због тога не можемо изгубити оптимистичан став. Одржавањем доброг здравља, смањењем утицаја лекова на памћење, раним лечењем болести и одржавањем редовног начина живота и вежбања, можемо спречити проблеме са памћењем и одржати менталну јасноћу и срећан живот. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Користећи Алцхајмерову болест (АД) као архетип, патолошки налази укључују агрегацију амилоидних бета (А) пептида, митохондријалну дисфункцију, синаптичку деградацију узроковану упалом, повишене реактивне врсте кисеоника (РОС) и цереброваскуларну дисрегулацију.

Овај преглед истиче неуроинфламаторну и неуропротективну улогу епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ): лековита компонента зеленог чаја, познатог нутриционизма који је показао обећање у модулацији прогресије АД због својих антиоксидативних, антиинфламаторних и анти-аге способности.

Овај извештај такође преиспитује тренутну литературу и пружа иновативне приступе за ЕГЦГ који се користи као превентивна мера за ублажавање АД и других неуродегенеративних поремећаја.

Кључне речи: Алцхајмерова болест (АД); упала; оксидативни стрес; микроглија; старење и епигалокатехин-3-галат (ЕГЦГ).

1. Представљање

Глобални терет неуродегенеративних болести повећава се због старења становништва, дужег животног века и промене окружења. Светска здравствена организација (СЗО) је показала да неуролошке болести чине 12% укупне глобалне смртности и доприносе 16,8% укупних смртних случајева у земљама нижег средњег и 13% у земљама са високим дохотком [1]. До 2030. године, неуролошке болести, АД и друге деменције ће допринети са 38% глобалне инвалидности, рачунато као године живота изгубљене због инвалидитета [1].

Светска здравствена организација је известила да је 2015. године међународна цена деменције пројектована на 818 милијарди долара (приближно 1,1% глобалног БДП-а) [2]. Неуродегенеративне болести, као што су Хантингтонова болест (ХД), Паркинсонова болест (ПД), мултипла склероза (МС), амиотрофична латерална склероза (АЛС) и Алцхајмерова болест (АД), узроковане су различитим етиолошким факторима, укључујући еколошке, молекуларне и генетске Фактори.

Различите карактеристичне детерминанте патогенезе неуродегенеративних болести укључују упалу, повећане врсте реактивног кисеоника (РОС), старење и епигенетску нестабилност. Алцхајмерову болест је први пут идентификовао 1906. године немачки лекар и патолог Алоис Алцхајмер који је био у стању да идентификује формирање плака у облику плака и неурофибра 51-годишња пацијенткиња.

Ипак, тек 70 година касније утврђено је боље разумевање његових узрока, процеса и својстава [3]. Нервни систем је веома подложан неуродегенерацији јер је анатомски изолован и захтева значајну енергију за функционисање и његову нерегенеративну способност. Коначно, неуротрансмисија је примарни извор биолошке комуникације [3].

Глијалне ћелије, првенствено астроцити и микроглија, су главни прогенитори неуродегенерације због своје улоге у обезбеђивању имунорегулаторне неуропротекције. Алцхајмерове болести показују уобичајену патологију специфичног погрешног савијања протеина, која се делимично одвија у физиолошким условима и представља интрамолекуларни унакрсни бета слој конформација која производи токсичне нерастворљиве фибриларне структуре [4].

Ова токсичност може настати због следећег: (1) губитка функције јер конверзија у погрешно савијену конформацију умањује скуп функционалних протеина; (2) поремећене ћелијске мембране; (3) дисфункционална митохондријална функција и стварање РОС; и (4) оптерећене регулаторне мреже хомеостазе протеина [4].

Показало се да погрешно савијање и агрегација протеина услед старења појачавају инфламаторне медијаторе, тј. проинфламаторне цитокине/хемокине, азот оксид и микроглије укључене у инфламацију која резултира неуродегенерацијом.

Фитокемикалије су показале обећавајуће у модулирању услова токсичности погрешног савијања протеина због њихове улоге као антиоксиданса, антиинфламаторних средстава и гвожђа [5]. Једна од ових фитокемикалија је ЕГЦГ, који инхибира агрегацију амилоида директном интеракцијом са погрешно савијеним протеинима. Такође је претпостављено да ЕГЦГ може побољшати трансформацију амилоидних фибрила [4,6].

Потенцијал ЕГЦГ-а као неуропротективне фитокемикалије може бити потенцијално користан у ублажавању неуроимунолошких механизама повезаних са напредовањем АД. Штавише, ЕГЦГ може бити у стању да ублажи напредовање АД подмлађивањем имуносенесценције и смањењем метаболичког стреса (тј. дијабетеса и гојазности) који могу погоршати напредовање АД.

2. Неуродегенерација: испитивање два преовлађујућа неурорегресивна поремећаја

Патологија неуродегенеративне болести састоји се од многих молекуларних фактора, као што је приказано на слици 1: (а) необична динамика протеина у комбинацији са неисправном деградацијом и агрегацијом протеина, (б) оксидативни стрес и развој слободних радикала, (ц) дефицитарна биоенергетика и митохондријална дисфункција, и (д) подложност на токсичност метала и пестициде [7]. Пропадање неурона се повећава са годинама и значајно је код старијих особа, што се манифестује у многим неуропатологијама.

2.1. Паркинсонова болест (ПД)

Најопсежније проучаване неуродегенеративне болести биле су ПД и АД. ПД је широко распрострањена у старијој популацији (појединци старији од 65 година) и по учесталости је друга после АД. Укључује смрт неурона у супстанцији нигра, што резултира инстриаталним недостатком допамина и Левијевим телима: интрацелуларним дебрисом који садржи фрагменте алфа-синуклеина (С; -синуклеин) [8].

Симптоми ПД су тремор у мировању, ригидност, брадикинезија, тешкоће у ходу и постурална нестабилност; немоторички симптоми укључују депресију, анксиозност, емоционалне промене, когнитивна оштећења, потешкоће са спавањем и дисфункцију мириса [9]. Истраживања су показала да је неуродегенерација у субстанци нигра регион услед смањења неуромеланина, што показује губитак тамно сивог пигмента у овој области [10].

Физиолошке промене допаминергичких неурона услед старења доводе до смањења нивоа допамина и губитка експресије допаминергичког фенотипа [11]. Остали недопаминергички неурони међусобно повезани са допаминергичким неуронима су такође погођени, као што су холинергични неурони педунцулопонтинског језгра и глутаматергични неурони интраламинарног таламичког језгра.

Повезаност ПД са микроглијом и неуроинфламацијом обухвата прекомерно активну микроглију која такође може да ослободи безбројне количине цитокина и хемокина, што доводи до неуродегенеративног старења [12,13]. Ново научно истраживање показује да С има двоструку улогу као патолошки прогенитор у својој улози у агрегацији протеина, али такође помаже у нормалној функцији имунитета [13–15].

ПД, слично АД, показује последице старења мозга [16]. До данас, епигенетске промене метилације ДНК узроковане старењем такође доприносе неуродегенерацији, што се манифестује и код АД и код ПД патологија [16]. Патогенеза Паркинсонове болести укључује не само старење и генетику, већ и факторе из окружења као што су пушење цигарета и изложеност пестициди [11].

Они су повезани са митохондријалном дисфункцијом која резултира патологијом ПД. Неуротоксини у мозгу могу довести до оксидативног стреса и стагнације неуротрансмисије, што може имати штетне ефекте на базалне ганглије [17]. Производња реактивних врста кисеоника (РОС) настаје када се хидроксилни радикали генеришу из водоник пероксида под реакцијом Фентона Хабера Вајса.

Ова реакција може изазвати оксидативни стрес и неуротоксичност у различитим ћелијским деловима, првенствено утичући на митохондрије преко хидроксилрадикала, који реагују на дезоксирибонуклеинску киселину (ДНК), мембранске липиде и протеине ћелије, доприносећи њиховој евентуалној дисфункцији.

Најновији доступни третман је терапија Леводопа која, ако се комбинује са карбидопом, обећава као периферни инхибитор допадекарбоксилазе. Друга терапија је употреба агониста допамина, инхибитора катехол-метил-трансферазе (ЦОМТ), антихолинергика и инхибитора моноамин оксидазе (Мао-Б). Субталамска стимулација се препоручује само за клинички и биолошки фит [18].

2.2. Алцхајмерова болест (АД)

АД је најраспрострањенија неуродегенеративна болест која погађа више од 35 милиона широм света (5,5 милиона у САД). Истакнути фактор ризика је старење, које се удвостручује сваких пет година након 65. године, и повећање преовлађивања болести (13,2–16 милиона случајева у Сједињеним Државама) до средине века [19].

Афроамериканци (АА), Латиноамериканци и Хиспаноамериканци су подложнији когнитивним оштећењима и одложеном почетку у поређењу са белцима због преваленције кардио/цереброваскуларних поремећаја, генетике, социоекономије, андрасне/етничке дискриминације [20]. АД је генетски сложен поремећај, описано је више од 100 ретких мутација [21].

АД има генетске детерминанте у облику раног почетка (ЕОАД) или породичног АД (ФАД), што укључује мутацију једног од три гена, амилоидног прекурсора протеина (АПП), пресенилина 1 (ПСЕН1) или пресенилина 2 (ПСЕН2). Ове генетске промене омогућавају рани развој АД (30-50 година).

Иако је то редак (који погађа мање од 1% свих случајева АД) аутозомно доминантни наследни облик АД, он је побољшао научно знање о развоју и патологији АД (нарочито неурофибриларни сплет и тау хиперфосфорилација).

АПП је најшире проучаван због његове укључености са амилоид-бета, али пресенилини су значајни фрагменти атипичних аспартилкомплекса који функционишу у цепању -секретазе до АПП, а ПСЕН1 је одговоран за ЕОАД [22]. Други облик је спорадична или АД са касним почетком (ЛОАД), која је недоминантна и укључује алел Аполипопротеин ε4 (АПОЕ4), који чини 95% АД инцидената [23–25].

АПОЕ ε4 је повезан са већим ризиком од АД код пацијената са Дауновим синдромом, трауматском повредом мозга и можданим ударом. Такође је повезан са метаболичким ризиком због његове одговорности у метаболизму холестерола/триглицерида [22].

АПОЕ се везује за одређене рецепторе, тј. протеин 1 повезан са ЛДЛ рецептором (Лрп1) и рецептор липопротеина веома ниске густине (ВЛДЛР), који избацују хиломикроне и ВЛДЛ остатке из циркулације, омогућавајући нормалан катаболизам липопротеина богатог триглицеридима [26,27]. Предложене су многе хипотезе о пореклу АД - холинергична хипотеза, хипотеза А и инфламације.

Хипотеза амилоидне каскаде сугерише да неуродегенерација настаје услед низа догађаја активираних абнормалном обрадом амилоид-бета прекурсорског протеина (АПП) [8,28]. Холинергичка хипотеза сугерише да стабилност холинергицина доводи до АД патологије. У међувремену, хипотеза неуронске дегенерације цитоскелета указује на то да су цитоскелетне промене узрок.

Штавише, теорија метала постулира да су метални јони одговорни за настанак АД. Штавише, запаљење је повезано са активацијом микроглија, реактивним астроцитима и повећаном експресијом цитокина, што доводи до АД [29]. Теорија која стоји иза везе упале са АД је да су инфламаторни процеси једног система синоними са процесима другог система.

Чини се да су инфламаторни регулатори појачани у областима са високом АД патологијом (као што су фронтални неокортекс и лимбикокортекс). Штавише, стимулисана микроглија и реактивни астроцити се агрегирају у близини фибриларплака. Хронично стимулисана микроглија ослобађа хемокине и доводи до низа догађаја штетних цитокина, тј. интерлеукина ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора туморске некрозе- (ТНФ-).

Мицроглиа садржи рецепторе за крајње производе гликације вишег нивоа, који везују А, што доводи до повећања производње цитокина, глутамата и азот-оксида (НО). Микроглија такође уклања алфа-1-антихимотрипсин (АЦТ), алфа-2- макроглобулин (А2М) и ц-реактивни протеин (ЦРП), који може интензивирати АД [30]. Један од главних клиничких атрибута АД је агрегација протеина у облику екстрацелуларних амилоид-бета (А) плакова и интрацелуларних неурофибриларних чворова ( НФТ).

Пацијенти испољавају продужени когнитивни пад, који се представља као временски одмак и заборав. Може наставити да утиче на говор, расуђивање вишег реда, визуелно-просторне способности и промене у понашању. У каснијим фазама, пацијент губи потпуну способност да обавља рудиментарне активности као што су једење, тоалет и облачење, што резултира потпуним ослањањем на неговатеља.

Тренутна дијагноза се заснива на процени историје пацијента која процењује ментално стање путем теста когнитивних функција и физичког прегледа који испитује васкуларне и неуролошке знакове.

Тренутни третман лековима за АД је ограничен због недостатка ефикасних биомаркера, компликованог дизајна клиничких испитивања, неодређених клиничких мерења, ометања диференцијације од других деменција, отежаног фокусирања на лечење основног порекла болести ЦНС и недостатка предиктивних животињских модела [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com