Истраживање обећања биомаркера за акутну повреду бубрегаⅢ

3. Пробој биомаркера: истраживање клиничких примена

Биомаркери АКИ постепено проналазе своје место у прецизним клиничким применама како би помогли клиничарима у идентификацији специфичних ризичних група, усмеравању лечења и предвиђању прогнозе и прогресије до ЦКД. Иако још увек нису укључене у дефиницију АКИ, тренутно је доступно неколико метода детекције и постигнут је значајан напредак у различитим областима. У овом одељку истражујемо како примена биомаркера може померити клиничку праксу ка персонализованијем приступу. Биомаркери имају потенцијал да идентификују пацијенте пре него што дође до губитка функције, отварајући врата превентивним и прилагођеним третманима за АКИ. Модели ризика такође могу играти виталну улогу у предвиђању болничких и дугорочних компликација и морталитета, водити развој краткорочних персонализованих планова праћења након отпуста из болнице и допринети дугорочном управљању ризиком. Овде пружамо свеобухватан резиме клиничких примена и текућих рандомизованих клиничких испитивања.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

3.1. Акутна повреда бубрега након кардиохирургије

Инциденца АКИ код пацијената на кардиохирургији је 14% до 30%, што погоршава укупну прогнозу, повећава ризик од смрти, продужава дужину боравка и повећава медицинско оптерећење. Стога је критична потреба за раним откривањем штете. Повећање СЦр или смањење излучивања урина указује на то да је повреда ушла у узнапредовалу фазу. Транслационо истраживање у конзорцијуму за крајњу тачку биомаркера (ТРИБЕ-АКИ) има за циљ да истражи улогу постоперативних биомаркера у предвиђању краткорочних исхода, као што су акутна повреда бубрега, потреба за дијализом и повећан ризик, у контексту кардиохирургије. дужина боравка у болници, и дугорочни исходи као што су укупни морталитет и прогресија до ЦКД.

У 2013. години, 1199 пацијената из 6 различитих центара тестирано је на 5 уринарних биомаркера (НГАЛ, ИЛ-18, КИМ-1, Л-ФАБП и албумин) у року од 3 дана након кардиохирургије, са средњим праћењем -уп оф тхе тиме је 3 године. Утврђено је да су ови биомаркери независно повезани са 2-3.2-путоструко повећаним ризиком од смрти код пацијената са клиничким АКИ и мерени су на највишем проценту комбинације. ИЛ-18 и КИМ-1 су такође били независно повезани са морталитетом код пацијената без клиничке АКИ. Концентрације пет уринарних биомаркера су такође биле повезане са дужим трајањем АКИ, трајањем већим од 7 дана и 5-путоструким повећањем 3-годишњег морталитета. Треба нагласити да хематурија, протеинурија, леукоцитна естераза и нитрит могу утицати на концентрацију уринарних биомаркера у испитивању контролне палице. Овај ефекат је био очигледан у пост хоц анализама које су укључивале четири специфична биомаркера (НГАЛ, ИЛ-8, КИМ-1 и Л-ФАБП), где су поменути фактори допринели лажно негативним резултатима. У овом случају, ови биомаркери не одражавају тачно оштећење тубула.

У истој кохорти, НГАЛ у плазми је мерен преоперативно и 3 дана постоперативно код 1191 пацијената који су били подвргнути хируршкој интервенцији на срцу, са средњим праћењем од 3 године. Такође је утврђено да преоперативни нивои НГАЛ у плазми предвиђају смртност 3 године након кардиохирургије, што сугерише прогностичку вредност. У исто време, постоперативни НГАЛ губи ову корелацију када је у корелацији са СЦр, наглашавајући различиту патофизиологију НГАЛ урина и плазме као што је раније дискутовано.

Након тога, удружење је истраживало периоперативне нивое МЦП-1 у плазми код 972 пацијента који су били подвргнути операцији срца. Пацијенти са вишим преоперативним нивоима МЦП-1 имају већи ризик од развоја АКИ, дуже трајање АКИ и већи морталитет у болници. У овом случају, преоперативни нивои могу предвидети који пацијенти су у ризику од развоја АКИ, усмеравајући тако лекаре да стратификују високоризичне пацијенте којима су потребне раније превентивне мере и интервенције. Преоперативни уринарни 1-М је такође додат на листу биомаркера за које је утврђено да су повезани са већим ризиком од постоперативног АКИ, као и прогресије ЦКД и укупног морталитета.

У истој кохорти ТРИБЕ-АКИ, 1444 одраслих особа које су биле подвргнуте операцији срца имале су ВЕГФ и ПГФ у плазми и анти-ангиогени маркер ВЕГФР1 измерене пре и унутар 6 сати након операције. Процена је показала да су виши про-ангиогени маркери после операције повезани са мањом инциденцом и трајањем АКИ и смањеним 1-годишњим морталитетом. Насупрот томе, повишени нивои ВЕГФР1 након операције су повезани са повећаним ризиком од АКИ. Приметно је да су комбиновани маркери повезани са ангиогенезом, укључујући комбинацију три од ових биомаркера, премашили моћ појединачних резултата. Ови налази се можда не могу екстраполирати на пацијенте са хроничном болешћу бубрега (ЦКД), где су виши нивои ВЕГФ и ПГФ повезани са нежељеним исходима код дијабетичке нефропатије и кардиоваскуларних догађаја. Ова разлика одражава различите физиолошке одговоре на ангиогенезу код акутне повреде, а резултујући одговор на поправку, у поређењу са ЦКД, често доводи до фиброзе.

3.2. Појава кардиореналног синдрома и хепатореналног синдрома током акутне хоспитализације

Идентификовање узрока АКИ је значајан изазов код пацијената са цирозом, који често имају више коморбидитета и подложни су инфективним компликацијама и потенцијалним штетним ефектима третмана као што су диуретици. Узроци АКИ укључују пререналну азотемију, акутну повреду тубула (АТИ) и хепаторенални синдром (ХРС). Брза и прецизна дијагноза је критична јер АКИ значајно повећава ризик од смрти код ових пацијената, а приступи лечењу варирају.

Иако смернице за лечење препоручују два узастопна дана интравенозног тестирања албумина почевши од дневне дозе од 1 г/кг телесне тежине да би се обновио ефективни волумен артеријске крви код пацијената са цирозом са АКИ, примена великих количина албумина можда неће увек бити корисна и може изазвати едем плућа. Штавише, тренутне дефиниције хепатореналног синдрома делимично се ослањају на креатинин у плазми, чија је интерпретација код цирозе ограничена оштећењем јетре и смањеном мишићном масом и уносом протеина. Штавише, излучивање натријума у ​​урину је неефикасно у овом стању.

На терапијском нивоу, у студији ЦОНФИРМ, пацијенти са хепатореналним синдромом са вишим нивоима креатинина мање су реаговали на вазоконстрикторе као што је терлипресин, што је наглашавало потребу за раним започињањем овог лечења.

Из свих ових разлога, постоји хитна потреба да се идентификују валидни биомаркери који би помогли у разликовању дијагнозе хепатореналног синдрома, тубуларне повреде или пререналне азотемије. Рана истраживања о биомаркерима фокусирала су се на њихову употребу као алата за идентификацију пацијената са повредом бубрежних тубулара и стога их треба искључити из терапије вазокомпресије. Клиничари могу да побољшају своју дијагнозу тако што ће укључити биомаркере, у комбинацији са клиничком проценом и другим аргументима. Једна студија која комбинује уНГАЛ, ИЛ-18, Л-ФАБП и албумин, дефинишући специфичне границе за сваки биомаркер, показала је да је проценат пацијената са свим биомаркерима изнад граничних вредности који су развили АТН био 91%; Број пацијената без позитивних маркера износио је 7%. Касније се фокус више померио на способност да се идентификују пацијенти са ХРС који би имали користи од специфичних терапија, па чак и да се предвиди који пацијенти би могли даље имати користи од таквих терапија. У овом контексту, студија је обухватила 162 пацијента са цирозом и акутном повредом бубрега и пратила их до смрти, трансплантације јетре или 90 дана након укључивања; 39,5% пацијената имало је хепаторенални синдром. Треба напоменути да је уНГАЛ мерен искључиво код пацијената са дијагнозом према критеријумима Међународног клуба асцитеса који се нису побољшали након 48 сати од почетног лечења. Иако су нивои уНГАЛ-а били виши код пацијената са тежим АКИ, нивои уНГАЛ-а су остали значајно повишени код пацијената са АТН у поређењу са пацијентима са ХРС без обзира на стадијум АКИ. Ниво уНГАЛ-а од 220 нг/мЛ је био оптимални праг, са осетљивошћу од 89% и специфичношћу од 78%. Још интересантније, у подгрупи пацијената који су развили ХРС, пацијенти који су имали потпуни одговор на терапију терлипресином и албумином имали су ниже нивое уНГАЛ-а у поређењу са пацијентима који су имали делимичан или никакав одговор. Штавише, уНГАЛ је био независни предиктор болничког и 90-дневног морталитета.

ИЛ-18 је такође проучаван у овом контексту, али је утврђено да је мање тачан у предвиђању АТН. Међутим, ХРС је повезан са већом смртношћу у болници. Употреба ових биомаркера такође може пружити додатни аргумент у доношењу одлуке између саме комбинације бубрега и јетре или трансплантације јетре.

Кардиоренални синдром је још једно клиничко стање у којем доношење одлука није тако једноставно, а кардиолозима и нефролозима често недостају конкретни аргументи да уравнотеже потребу за диуретицима и повишеним креатинином. Тренутни третмани укључују диуретике за обнављање ефективног бубрежног перфузионог притиска и повећање хемоконцентрације, што је повезано са смањеним морталитетом и поновном хоспитализацијом у случају срчане инсуфицијенције, чак и у условима погоршања бубрежне функције током хоспитализације. Пошто клинички параметри сами по себи можда нису довољни за идентификацију одговора на лечење, биомаркери би могли да послуже као додатни фактор у овом окружењу и да се позабаве хетерогеношћу патофизиолошких механизама кардиореналног синдрома. Утврђено је да су уринарни НГАЛ и ИЛ-18 независно повезани са прогресијом АКИ код пацијената са акутном декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом. Додавање ових биомаркера заједно са ангиотензиногеном у урину клиничким моделима побољшало је стратификацију ризика и идентификовало нежељене болести бубрега. Популације са највећим ризиком за исходе. Такође је утврђено да су основни нивои Л-ФАБП у урину код хоспитализованих пацијената са акутном декомпензованом срчаном инсуфицијенцијом независни предиктор развоја АКИ код ових пацијената. Парикх и сарадници су предложили парадигму у којој ниски нивои НГАЛ-а у урину, Н-ацетил-БД-глукозидазе и КИМ-1 подржавају наставак терапије диуретицима упркос повишеном СЦр. Иако су многи биомаркери проучавани у овом контексту и показало се да добро корелирају са ризиком од хоспитализације срчане инсуфицијенције, АКИ и смрти, мало је потребе за упоређивањем ових биомаркера и извођењем директних резултата како би се промовисала њихова употреба у рутини. Остало је још много посла. да се уради о његовој примени у клиничком одлучивању.

3.3 Дијагноза акутног интерстицијалног нефритиса

Дијагноза акутног интерстицијалног нефритиса (АИН) и диференцијација од акутне тубуларне некрозе и других акутних болести бубрега може бити изазовна. Пошто постоје ефикасни третмани, правовремено постављање дијагнозе АИН-а је кључно, што захтева заустављање узрочника или лечење основне болести. Употреба биомаркера би такође била од користи овој поставци, пружајући алтернативу биопсији бубрега у случајевима када је дијагноза нејасна. Да би се идентификовали потенцијални биомаркери, студија је укључила 218 пацијената из два различита центра који су били подвргнути биопсији бубрега због акутне повреде бубрега. Хистолошка дијагноза АИН-а налази се у 15% биопсија, што одражава његову стварну пропорцију као узрок акутне повреде бубрега. Од 12 тестираних биомаркера у урину и 10 плазме, ТНФ- и ИЛ-9 у урину су били независно повезани са АИН-ом, а њихови нивои су били виши у биопсијама које показују теже АИН хистолошке лезије (као што су микроваскулитис или лимфаденитис ). ћелије и еозинофилна инфилтрација) били су већи код пацијената. Треба напоменути да су креирана два модела: један који упоређује ове биомаркере са проценом клиничара, а други који их пореди са моделом који се састоји од клиничких варијабли које су обично повезане са АИН-ом. Додавање ових биомаркера у оба модела значајно је побољшало њихову способност предвиђања дијагнозе, побољшавајући АУЦ клиничара са 0.62 на {{10}},84 и клинички модел са 0.69 на 0.84. Ово је пример како се биомаркери могу уградити у клиничке или друге биолошке моделе, чиме се повећава њихова корисност. Штавише, ЦКСЦЛ9 је недавно идентификован као биомаркер за АИН. У уринарној протеомској анализи 88 пацијената са АКИ, то је био највиши протеински биомаркер међу 180 уринарних протеина повезаних са АИН, од којих је 35% потврђено биопсијом бубрега. Уринарни ЦКСЦЛ9 такође корелира са озбиљношћу хистолошких лезија. Ово је у складу са тиме што је ЦКСЦЛ9 хемокин који, везивањем за ЦКСЦР-3, чију експресију индукује ИФН-, води активиране Т лимфоците до места упале, углавном у реналном тубуларном региону. Додавање ЦКСЦЛ9 горе наведеном моделу додатно побољшава перформансе модела. Коначно, утврђено је да комбинација ЦКСЦЛ9 са ТНФ- и ИЛ-9 има највећу дијагностичку тачност. Тубулоинтерстицијски нефритис са синдромом увеитиса је још један пример тубулоинтерстицијалне болести која савршено представља клиничко окружење где је биомаркер укључен у критеријуме класификације и може чак помоћи клиничарима да избегну биопсију бубрега. Докази о тубулоинтерстицијалном нефритису могу се демонстрирати уз помоћ биопсије бубрега повишеног бета2-микроглобулина у урину, абнормалне анализе урина или повишеног креатинина у серуму.

3.4 АКИ везан за контрастно средство

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) и у року од 90 дана Смрт(МАКЕ-Д). ИЛ-18, МЦП-1 и ИКЛ-40 кориговани креатинином у урину су такође били повезани са вишим МАКЕ-Д. Поред тога, КИМ-1 у плазми је значајно повишен код пацијената са АКИ-ом повезаним са контрастним агенсом, дефинисаним као повећање серумског креатинина већег или једнаког од 25% или већег од или једнаког 0,5 мг/дЛ од почетне вредности 3 до 5 дана након ињекције контрастног средства.

3.5 Биомаркери Акија након трансплантације бубрега

Биомаркери такође играју улогу у области трансплантације бубрега, где могу помоћи у доношењу одлука о избору донора и праћењу трансплантације бубрега. Они такође имају потенцијал да побољшају предвиђање ризика преживљавања графта, као што је показано у недавној студији о 709 стабилних примаоца трансплантације бубрега. Нивои НГАЛ и калпротектина у урину и плазми мерени су најмање 2 месеца постоперативно, а праћење је продужено на 58 месеци. Студије су показале да плазма НГАЛ независно предвиђа губитак алографта бубрега.

У окружењу након трансплантације, још један вредан алат за процену трансплантације бубрега је ДНК без ћелија (дд-цфДНА), јер се њен полуживот ослобађања у крв у случају повреде трансплантата креће од 30 до 120 минута. . Оно што се чини клинички релевантним је његова висока негативна предиктивна вредност, која помаже клиничарима да избегну инвазивне биопсије код пацијената са високим ризиком. У ретроспективној опсервационој студији 317 прималаца трансплантираних бубрега са очуваном функцијом алографта, пацијенти са високим дд-цф ДНК (већим или једнаким 1%) у поређењу са онима са ниским дд-цф ДНК (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Штавише, уринарни ЦКСЦЛ9 и ЦКСЦЛ10 су интегрисани са еГФР, антителима специфичним за доноре и виремијом полиома у клиничке моделе и откривено је да ЦКСЦЛ9 и ЦКСЦЛ10 у урину могу ефикасно предвидети одбацивање трансплантата. Ова интеграција је резултирала значајним смањењем броја биопсија протокола, посебно када је предвиђени ризик од одбацивања био мањи од 10%, са 59 протоколарних биопсија избегнутих на 100 пацијената. Оно што ове биомаркере разликује од других неинвазивних маркера, као што су ДНК или мРНА маркери без ћелија, јесте приступачност и једноставност технологије мерења. С друге стране, недавна мета-анализа је показала да студијама биомаркера у трансплантацији бубрега недостаје валидација, ригорозни дизајн и поређење са стандардним праћењем графта, што наглашава потребу за додатним напорима у овој области.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користи за лечење различитих здравствених стања, укључујућибубрегаболест. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, односи се на стање у којем бубрези не функционишу правилно. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу били су посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхеа помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичке, антиоксидативне, антиинфламаторне, имуномодулаторне и регенеративне ефекте, који помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.