Флавоноиди у превенцији и лечењу старења коже

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Апстрактан:Старење коже је повезано са акумулацијом старења ћелија и повезано је са многим патолошким променама, укључујући смањену заштиту од патогена, повећану подложност иритацији, одложено зарастање рана и повећану осетљивост на рак. Стареће ћелије луче специфичан скуп проинфламаторних медијатора, који се називају секреторни фенотип повезан са старењем (САСП), који може изазвати дубоке промене у структури и функцији ткива. Стога, лекови који селективно елиминишу старе ћелије (сенолитици) или неутралишу САСП (сеностатици) представљају атрактивну терапијску стратегију за пропадање коже повезано са годинама. Све је више доказа да једињења биљног порекла (флавоноиди) могу успорити (успорити или чак спречити погоршање изгледа и функције коже повезано са старењем циљањем на ћелијске путеве који су кључни за регулисање ћелијског старења и САСП-а. Овај преглед резимира теностатички и сенолитички потенцијал флавоноида у спречавање старења коже.

Кључне речи:старе ћелије; секреторни фенотип повезан са старењем (САСП); флавоноиди; сенолит-ицс; сеностатика А.;100

Кликните овде да бисте сазнали више

1. Представљање

Осим што је економски и друштвени проблем, старење је претежно медицинско питање. Дакле, постоји све већа потреба да се разумеју механизми који леже у основи овог веома сложеног процеса [1], који неизбежно доводи до поремећаја хомеостазе и функције тела, повећаног ризика од сложених болести и, коначно, смрти.

Ћелијско старење доприноси дисфункцији и болестима ткива и органа повезаних са старењем кроз механизме који ремете нише матичних ћелија, индукују аберантну ћелијску диференцијацију, ометају екстрацелуларни матрикс, стимулишу упалу ткива и изазивају старење у суседним ћелијама [2-4]. Стареће ћелије луче специфичан скуп проинфламаторних цитокина, хемокина, фактора раста, липида и протеаза, што је феномен који се назива секреторни фенотип повезан са старењем (САСП)[5]. Сматра се да акумулација сенесцентних ћелија у ткивима доприноси нарушавању њихове хомеостазе и повећава ризик од многих болести повезаних са старењем [6]. САСП, заузврат, може довести до хроничне упале (нпр. локалне или генерализоване) и промена у структури и функцији ткива [7].цистанцхе бенефициосПрема томе, елиминисање старења ћелија или неутралисање САСП компоненти може да пружи корисне ефекте не само за захваћено ткиво већ и за цео оргенизам. Лекови који селективно елиминишу старе ћелије (сенолитици) или неутралишу САСП (сеностатици) представљају атрактивну терапијску стратегију за одлагање старења и болести повезаних са старењем [8].

Старење коже је повезано са све већим бројем старих ћелија и повезано је са многим патолошким променама, укључујући смањену заштиту од патогена, повећану подложност иритацији, одложено зарастање рана и повећану осетљивост на рак [9]. Стога, терапије које смањују број старих ћелија или блокирају САСП могу бити ефикасан третман за пропадање коже повезаног са старењем [10]. Сенолитичка и хемостатска активност неколико лекова (нпр. метформина и рапамицина) је већ доказана у прелиминарним клиничким испитивањима[11,12]. Међутим, ин витро и ин виво подаци показују да различити флавоноиди имају слична својства; стога се могу сматрати терапијском опцијом за превенцију и лечење старења коже.

Цистанцхе може против старења

2. Старење и старење коже

Кожа се састоји од спољашњег епидермалног слоја (епидермиса), који представља баријеру за животну средину, и унутрашњег дермалног слоја (дермиса) повезаног базалном мембраном. Епидермис се састоји од вишеслојног епитела који садржи углавном кератиноците који се размножавају из матичних ћелија у базалном слоју причвршћеном за базалну мембрану. Након тога се одвајају, престају да се размножавају и пролазе кроз програм терминалне диференцијације који се завршава специјализованим обликом програмиране ћелијске смрти. , познат као цорнифицатион. Епидермис такође садржи меланоците који штите од ултраљубичастог (УВ) зрачења због садржаја пигмента. Лангерхансове ћелије су трећи тип ћелија у епидермису који припада дендритским ћелијама које представљају антиген. Епидермална хомеостаза се ослања на правилну функцију и интеракције свих ових ћелијских компоненти [13]. Дермис се састоји од папиларног слоја непосредно испод епидермалне базалне мембране и доњег ретикуларног слоја. Папиларни слој садржи фибробласте, мали број масних ћелија (адипоцита), крвне судове и фагоците, док ретикуларни слој садржи мање фибробласта, али дебља колагена влакна у дермалном матриксу. Дермис се такође састоји од нервних завршетака, судова, перицита и ћелија имуног система, укључујући мастоците и макрофаге[14].

Старење коже се може дефинисати као унутрашње или спољашње. Интринзично старење коже је хронолошко и зависи од ендогених фактора, као што су генетика и метаболички и хормонски статус. Екстринзично старење коже узроковано је факторима околине. И унутрашње и спољашње старење коже узроковано је поремећајем експресије гена,Екстракт Цистанцхе против зрачењаопадање рециклаже дефектних митохондрија и акумулација ћелијских нуспроизвода који доводе до смањене ћелијске биоенергије[15,16]. Током хронолошког старења, старе ћелије се акумулирају у дермису и епидермису. Ова акумулација може бити изазвана и убрзана различитим ћелијским пертурбацијама, укључујући оштећење ДНК и митохондријалну дисфункцију [17]. Неколико спољних фактора, као што су агенси који оштећују ДНК (нпр. рендгенски зраци, УВ и дим цигарете), могу изазвати старење епидермиса и дермиса. УВ зрачење игра централну улогу у старењу коже и развоју рака коже. УВ зрачење се састоји од три главне компоненте засноване на таласној дужини фотона: УВА има најдуже таласне дужине (315-400 нм), УВБ је средњег опсега (290-320 нм), а УВЦ је најкраће таласне дужине ({{ 8}} нм). Сви УВ типови могу деловати као мутагени у животној средини што доводи до директног и индиректног (преко повећане производње оксидативних слободних радикала) оштећења ДНК, а сваки може довести до мутагенезе у ћелијама коже УВА зрачење је најчешћа компонента сунчевог УВ зрачења. Продире дубље од УВБ (који има велико дејство на епидермис) у кожу и изазива дубоке промене дермалног везивног ткива [18,19]. Ин витро студије такође показују да УВЦ има све лошији ефекат на стабилност генома, доприносећи старењу фибробласта и кератиноцита [20,21]. Међутим, с обзиром да већину овог зрачења апсорбује озонски омотач, његов клинички значај је мање изражен. Да бисмо дали потпуну слику, важно је поменути и ефекте инфрацрвеног зрачења (ИР) на старење коже. Недавне студије показују да ИР и топлота могу изазвати прерано старење коже стимулацијом експресије матриксних металопротеиназа (МП) и модулацијом синтезе еластина и фибрилина. Штавише, у људској кожи топлота стимулише стварање нових судова, регрутовање инфламаторних ћелија и изазива оксидативно оштећење ДНК [22].

Стареће ћелије у кожи могу се идентификовати повећаном експресијом инхибитора ћелијског циклуса п21 и п16 и протеина укључених у поправку ДНК, повећаном активношћу лизозомалног ензима-галактозидазе, губитком нуклеарне групе високе покретљивости кутије 1 (ХМГБ1), смањеним ламином Б1 експресија, и ремоделирање хроматина [16,18].

Старење се такође манифестује променом секреторног профила ћелије, као што је повећано лучење интерлеукина (ИЛ)-10,ИЛ-1,ИЛ-6,ИЛ-8,ММП -1, и-3 који деградирају дермални матрикс и различите факторе раста и транскрипције [23]. Озрачење коже такође игра централну улогу у модулацији САСП-а. Док је већи део УВЦ блокиран озонским омотачем, УВА и УВБ доприносе старењу коже и упали активирањем САСП гена као што су ИЛ-1, ИЛ-6 и ММП[24]. Заузврат, и УВА и УВБ могу смањити фактор раста тумора (ТГФ)-, што доводи до смањене синтезе колагена типа И, што доводи до стањивања коже и стварања бора [25].

Ова обележја старења примењују се на више типова ћелија у кожи; међутим, ћелије које бораве дуже у ткиву су теже погођене губитком механизама за одржавање и поправку ћелија него оне које су високо пролиферативне и које се често замењују[26]Феномен старења утиче на све елементе коже.

2.1.Кератиноцити

Када се диференцирају, кератиноцити напуштају базални слој епидермиса. У том тренутку, они не могу да се размножавају и покажу неке промене у ћелијском метаболизму и преуређењу хроматина типичне за старе ћелије. Међутим, тренутни консензус Међународног удружења за старење ћелија (ИЦСА) наводи да терминална диференцијација ћелија их не квалификује као старе ћелије јер процес диференцијације није резултат стреса или оштећења [27]. Овим ћелијама недостају неке типичне карактеристике старачких ћелија, као што су макромолекуларна оштећења, оксидација протеина, скраћивање теломера и САСП.

Процес старења кератиноцита је сложен и још увек се истражује. Ин витро студије сугеришу да кератиноцити развијају фенотип старења док им недостају терминални маркери диференцијације [28]. Чини се да је ћелијска доступност никотинамид аденин динуклеотида (НАД) критичан фактор у регулисању овог процеса.цистанцхе хербаВисоки нивои НАМ (никотинамида), главног прекурсора НАД, инхибирају диференцијацију горњих епидермалних слојева и одржавају пролиферацију у базалном слоју. Спречавање конверзије НАМ у НАД доводи до преране диференцијације људских примарних кератиноцита и старења [29].

Још једна карактеристика сенесцентних кератиноцита је акумулација једноланчаних прекида ДНК изазваних редокс стресом који остају непоправљени због смањења активности поли-АДП-рибозилтран еразе (ПАРП1) и промовишу заустављање ћелијског циклуса [30]. Стареће кератиноците такође карактеришу нижи нивои рецептора фактора раста инсулина (ИГФ-1Р), што доводи до поремећених одговора на оштећење ДНК[31]. Чини се да колаген 17А1 (Цол17ал) игра суштинску улогу у старењу епидермалних матичних ћелија ин виво. Његово исцрпљивање стимулише терминалну диференцијацију остарелих кератиноцита, што резултира формирањем корнеоцита [32]. Штавише, губитак Цол17ал у епидермалним базалним кератиноцитима ремети епидермално-дермални спој [29].

Ове промене кератиноцита могу бити убрзане и УВА и УВБ зрачењем; стога се чини да је излагање УВ зрачењу водећи стимуланс старења кератиноцита [33] Будући да је пролиферација кератиноцита примарни механизам који доприноси обнављању епидермиса, акумулација непролиферирајућих сенесцентних епидермалних ћелија и продужено излагање сенесцентним ћелијама повезаним са САСП узрокују поремећаје регенерацију епидермиса старијих особа и доприносе развоју неоплазија и отежаном зарастању рана [34].

2.2.Фибробласти

Фибробласти су најзаступљеније ћелије дермиса, а њихова дисфункција значајно доприноси старењу коже. Главне карактеристике старења фибробласта укључују накупљање дволанчаних прекида ДНК, оксидативно оштећење ДНК, хромозомске и епигенетске аберације, скраћивање или оксидацију теломера и оштећење механизама поправке ДНК. Још једна карактеристика старења фибробласта је губитак хомеостазе ћелијског протеома који се манифестује као аберантна синтеза; пост-транслационе модификације; деградација протеина; и промене у синтези и секрецији липида, нуклеинских киселина и других метаболита. У старењу људске коже, стари фибробласти се углавном акумулирају у дермису. У поређењу са не-старећим ћелијама, старе фибробласте карактерише смањени екстрацелуларни матрикс и повећана производња ММП. Занимљиво је да фибробласти старе коже могу да пренесу екстрацелуларне везикуле (ЕВ) које садрже биоактивне микроРНА и САСП компоненте у ћелије у просторној близини (нпр. кератиноцити) како би проширили своје старе особине [35]. За разлику од кератиноцита, УВА зрачење због своје дубље пенетрације је главни стимулус који индукује старење фибробласта ин виво [18,19], док се показало да сви типови УВ зрачења и рендгенски зраци стимулишу старење фибробласта ин витро [36,37]. ]

2.3.Меланоцити

Иако меланоцити чине 5-10 процената ћелија у базалном слоју епидермиса, они значајно утичу на старење коже.

Меланоцити садрже специјализоване органеле лизозомске лозе зване меланозоми који су посвећени синтези и складиштењу меланина, фотозаштитног пигмента који штити кожу од УВБ, УВА и видљиве плаве светлости. Меланозоми који садрже меланин могу се пренети из меланоцита у околне кератиноците који заједно чине мелано-епидермалну јединицу. Меланин делује као редокс агенс који апсорбује УВ зрачење и на тај начин директно спречава фотооштећење ДНК ћелија епидерме. Међутим, меланин доприноси заштити ДНК такође индиректно уклањањем реактивних врста кисеоника (РОС) које настају током оксидативног стреса у кожи који изазива УВ зрачења [38]. Старење је повезано са неколико промена у пигментном систему коже које се могу убрзати излагањем УВ зрачењу, што доводи до структурних промена у меланоцитима и њихове хиперактивности.цистанцхе раст пенисаЕктопична повећана регулација меланоцита доприноси стварању сенилног лентигина/лентига и других поремећаја хиперпигментације повезаних са старењем и може довести до развоја меланома – најсмртоноснијег од свих врста карцинома коже – код којег инциденца расте са годинама [39] .

Штавише, показано је да је медијум из сенесцентних меланоцита проузроковао смањење пролиферације фибробласта када се дода у културу ћелија фибробласта, што сугерише да компоненте САСП које луче ови меланоцити посредују у штетним паракриним ефектима [40] Поред тога, кератиноцити у присуству сенесцентних меланоцита имају повећала експресију маркера старења и смањила пролиферацију. Занимљиво је да је уклањање остарелих меланоцита сенолитичким леком АБТ737 изазвало инхибицију старења и задебљање епидермиса. Слични резултати су добијени са МитоК антиоксидантом, који циља на митохондрије, што указује на критичну улогу оксидативног стреса у старењу коже. Сенесцентни меланоцити такође доприносе епидермалној атрофији везаној за старење, изазивајући оштећење теломера и старење околних кератиноцита и фибробласта [4].

2.4.Лангерхансове ћелије

Старење уводи неколико промена у имунолошки систем коже, укључујући смањен број Лангерхансових ћелија, смањен имунитет специфичан за антиген и повећану регулаторну популацију (нпр. регулаторне Т ћелије). Ове промене доводе до смањења имунитета код старијих особа, што доводи до повећане осетљивости на рак и инфекције. Поред тога, Лангерхансове ћелије старијих донора имају смањен капацитет да мигрирају у лимфне чворове [42] и експримирају мање хуманог б-дефензина-3, антимикробног пептида [43].

3. Утицај сенесцентних ћелија и САСП на функцију коже

Продужено присуство сенесцентних ћелија у ткивима и њихов секретом доприносе опадању ткива у вези са старењем и канцерогенези. Међутим, старење и САСП представљају заштитни механизам који спречава трансформацију оштећених ћелија у туморске ћелије и играју суштинску физиолошку улогу у зарастању рана. 3.1. Ћелијско старење и зарастање рана

Стареће ћелије играју сложену улогу током нормалног зарастања рана и код хроничних рана. Истраживање које су спровели Демариа ет ал. су показали да се старење ћелије акумулирају током зарастања рана и луче фактор раста АА (ПДГФ-АА) који потиче од тромбоцита да би индуковао диференцијацију и сазревање миофибробласта потребно за затварање ране [44]. Елиминација сенесцентних ћелија смањује број миофибробласта, одлажући зарастање рана и повећавајући фиброзу[45]. Насупрот томе, старе ћелије у старијој кожи спречавају затварање рана, што доводи до хроничних рана. Штавише, на кожи изложеној зрачењу, акумулација сенесцентних ћелија подстиче стварање радијационих чирева, а њихово елиминисање (нпр. третманом дасатинибом и кверцетином) убрзава процес зарастања [46].

Овај феномен се делимично може објаснити постојањем две врсте сенесцентних ћелија." Кратковечне" ћелије делују као позитивни регулатори зарастања рана јер подстичу стварање гранулационог ткива и ремоделирање ткива и спречавају хиперпролиферацију потенцијално премалигних или малигне ћелије. Супротно томе, „дуговечне“ или хроничне ткивне старе ћелије значајно одлажу процес зарастања стварајући окружење ткива са хроничном упалом која промовише деградацију колагена [26,48].

3.2. Старење коже и канцерогенеза

Старење ћелија спречава неконтролисану ћелијску пролиферацију, инхибирајући формирање тумора. Производња САСП-а је кључна за регрутовање имуних ћелија са антитуморском активношћу. Међутим, старе ћелије и САСП такође могу допринети развоју рака [49]. Хронична изложеност САСП-у може да створи микроокружење ткива које фаворизује туморе које промовише малигне фенотипове ин витро и ин виво [34]. На пример, док је неколико компоненти САСП-а које производе фибробласти од суштинског значаја за ремоделирање и поправку коже, неке (нпр. ИЛ-6, ИЛ-8 и одређене микроРНА) могу допринети миграцији ћелија рака, и раст, инвазија,бенефиције цистанцхе салсеангиогенеза, а на крају и метастазе[50-52]. Занимљиво је да фибробласти повезани са раком који нису стари имају секреторни образац који подсећа на САСП, што сугерише да циљање САСП може повећати ефикасност терапије рака [53].

4. Терапијске стратегије које циљају на старење коже

Због штетних ефеката сенесцентних ћелија и САСП компоненти на многа питања, тренутно се истражују стратегије које имају за циљ селективну индукцију смрти сенесцентних ћелија или инхибицију САСП без утицаја на селективну индукцију смрти околних ћелија [54]. Уклањање сенесцентних ћелија из ткива које старе сматра се обећавајућом терапијом против старења. Међутим, под одређеним околностима, такве ћелије коже такође могу играти позитивну улогу [55]. Стога се чини да је модификација САСП-а и одржавање корисних карактеристика ћелијског старења рационалнији терапијски приступ од уклањања сенесцентних ћелија.

Сложени сигнални путеви контролишу производњу САСП-а. Нуклеарни фактор к-лак-ланца појачивача активираних Б ћелија (НФ-кБ) је кључни фактор транскрипције за САСП индукцију. Међутим, одговор на оштећење ДНК (ДДР), п38 протеин-киназа активирана митогеном (МАПК), ЦЦААТ/појачивач-везујући протеин б (Ц/ЕБПб), механичка мета рапамицина (мТОР), фосфоинозитид-3-киназа (ПИ3К ), Јанус киназа/трансдуктор сигнала и активатор транскрипције (ЈАК/СТАТ), протеин киназа ЛД1 и неколико других фактора су такође укључени у регулисање производње САСП од стране ћелија које старе[56].

Различити лекови специфично блокирају сигнале повезане са секрецијом старих ћелија. На пример, глукокортикостероиди могу да смање лучење САСП и упалу изазвану старим ћелијама и САСП због њихове способности да смање транскрипциону активност НФ-кБ[2]. Међутим, неколико нежељених нуспојава третмана глукокортикоидима (нпр. стањивање коже и оштећено зарастање рана) ограничава њихову примену као кожних сенолитика[57]. Други одобрени САСП регулатори су антидијабетички лек метформин (1,1-диметил бигванид) и антибиотик и имуносупресив, рапамицин, који ометају НФ-КБ и мТОР путеве и успоравају процес старења[23]. Све је више доказа да флавоноиди могу спречити старење коже циљајући ћелијске путеве који су кључни за регулисање ћелијског старења и производњу САСП-а.

5. Флавоноиди као сеностатичка и сенолитичка стратегија

Флавоноиди су природне супстанце променљиве фенолне структуре које садрже 15 атома угљеника. Састоје се од два бензенова прстена повезана кратким ланцем од три угљеника. Један од угљеника у овом ланцу је повезан са угљеником у једном од бензенских прстенова, било преко кисеониковог моста или директно стварајући трећи средњи прстен [58], слика 1. До данас је идентификовано преко 8000 различитих флавоноида [59] .

Флавоноиди се деле на различите подтипове: флавоне, флавоноле, изофлавоне, флаваноне, антоксантине, антоцијанине и халконе. Присутни су у воћу, поврћу, житарицама, цвећу, чају и вину, а познати су по свом благотворном деловању на здравље. Флавоноиди су незаобилазна компонента различитих фармацеутских, медицинских и козметичких апликација због својих антиоксидативних, антиинфламаторних, анти-мутагених и анти-канцерогених својстава заједно са њиховим капацитетом да модулишу критичне функције ензима. Све ове карактеристике чине флавоноиде одличним кандидатима за терапије против старења.

Појачано везивање НФ-кБ за нуклеарну ДНК једно је од обележја старења и примећено је у неколико ткива. НФ-кБ је критични фактор транскрипције укључен у производњу САСП и патогенезу многих поремећаја повезаних са узрастом, укључујући инфламаторне и метаболичке болести [60]. Неколико флавоноида може пореметити активацију НФ-КБ и сродних путева, укључујући сигнални пут киназе 1 повезан са ИЛ-1 рецептором (ИРАК1)/ИкБ и ИкБЛ, који блокира САСП ин витро [61]. Структурне анализе коришћењем синтетичких флавона откриле су да су хидроксилне супституције на Ц-2,3,4,5' и 7 суштинске у инхибицији производње САСП [62]. Штавише, флавоноиди имају заштитни ефекат на животињским моделима поремећаја повезаних са узрастом спречавајући повећану производњу ИЛ-1 и фактора туморске некрозе (ТНФ)- [63].

У овом прегледу смо се фокусирали на одабране представнике флавона, флавонола, изофлавона и флаванона, чији је антиинфламаторни потенцијал у контексту старења ћелија коже показан ин витро или ин виво (Слика 1). Међутим, треба напоменути да се неколико других једињења из групе флавоноида (нпр. куркумин) испитује на сенолитичка и хемостатска својства у контексту кожних поремећаја [64].

5.1.Флавони

Флавони се налазе у широком спектру воћа, поврћа и житарица у облику гликозида. Као и код других флавоноидних гликозида у храни, флавони морају бити хидролизовани у агликоне да би се апсорбовали. Затим се метаболишу у глукуронизоване или сулфатне облике пре него што доспеју у системску циркулацију. Главни флавони у исхрани су апигенин и лутеолин; међутим, вредна су помена и нека друга једињења (нпр. баикалин и вогонин)[65].

5.1.1.Апигенин

Апигенин, флавон присутан у одабраном воћу, поврћу и биљу, може индуковати апоптозу и инхибирати пролиферацију и ангиогенезу у неколико ћелијских линија рака [66]. Антиканцерогене активности апигенина су резултат његове способности да ступа у интеракцију са путевима ПИ3К/протеин киназе Б (ЕРК)/мТОР, ЈАК/СТАТ, НФ-КБ, МАПК и Внт/-цатенин[67]. Интерференција са мТОР сигнализацијом је доминантан механизам којим апигенин инхибира развој и прогресију рака коже [68]. Штавише, апигенин има антиоксидативна и антиинфламаторна својства и може да обнови правилну функцију коже (нпр. поправку ДНК и одрживост људских кератиноцита и дермалних фибробласта) након оштећења изазваног излагањем УВА и УВБ зрачењу [69-71] . Молекуларни механизми који леже у основи ових феномена укључују способност апигенина да инхибира експресију циклооксигеназе-2 (ЦОКС-2) и НФ-КБ пут, који контролише упалу изазвану УВА и УВБ зрачењем [66] . Чини се да је интеракција између апигенина и НФ-кБ пута кључни механизам за смањење лучења неколико САСП фактора (нпр. ИЛ-6 и ИЛ-8) у људским фибробластима изазваним старењем блеомицин [62]. Штавише, локална примена апигенина мишевима изложеним УВБ зрачењу смањила је упалу коже индукцијом експресије тромбоспондина 1(ТСП-1) и потискивањем нивоа ИЛ-6 и ИЛ-12 и инфламаторних инфилтрата [72] .

Старење је повезано са повећаним нивоом протеина 10 индуцибилног интерфероном-и (ИП10) који може изазвати абнормалне имуне одговоре код старијих [73]. Занимљиво је да апигенин инхибира производњу ИП10, компоненте САСП-а коју луче сенесцентни фибробласти. ИП10 и други хемокини (ЦКСЦЛ9 и ЦКСЦЛ11) промовишу Тх1 одговор на ћелијско оштећење. Апигенин штити кожу од уништавања колагенског матрикса изазваног УВА и УВБ зрачењем, што узрокује губитак еластичности и сувоћу коже, смањујући активност ММП-1. Такође индукује де ново синтезу колагена типа И и ИИИ у дермалним фибробластима ин витро и повећава дебљину дерме и таложење колагена у дермису ин виво код мишева [74,75]. Ови ефекти против старења апигенина су потврђени у клиничким испитивањима; његова локална примена побољшава маркере старења коже, као што су чврстоћа, еластичност и фине боре, и одржава хидратацију [70,76].

5.1.2.Баицалин

Баикалин је флавон изолован из корена Сцутеллариа латерифлора Георги (Хуанг Кин у Кини) који игра улогу у заштити коже од фотооштећења изазваног УВБ зрачењем [7]. Ова функција је повезана са његовим антиинфламаторним и антиоксидативним својствима кроз модулацију активности НФ-КБ, ЦОКС-1 и индуцибилне азот оксид синтазе (иНОС) [78]. Инхибирањем УВ-индукованог стварања РОСин фибробласта, баикалин спречава активацију фактора транскрипције (нпр. активатор протеина 1, АП-1) ​​одговорних за транскрипцију гена који кодирају ММП и каснију деградацију колагена. Аналитичка својства баикалина нису ограничена на његове ефекте на САСП. Овај флавон такође може да смањи проценат ћелија позитивних на -галактозидазу и експресију п16,п21 и п53 у културама фибробласта третираним УВБ-ом[79]. Штавише, третман фибробласта коже баикалином смањује број прекида двоструких ланаца ДНК изазваних УВБ-ом[79]. Антимутагена својства баикалина су такође показана у кератиноцитима, где је овај флавон спречио стварање оксидативних адуката изазваних УВЦ [21]. Међутим, треба нагласити да баикалин не утиче на ћелије које нису биле изложене УВ зрачењу.

5.1.3.Лутеолин

Флавонски лутеолин је гликозид који се налази у цвећу, биљу, поврћу и зачинима. Након конзумирања, метаболише се у активни агликон, који има антиоксидативна својства због јединствене хемијске структуре лутеолина. Ц2-Ц3 двострука веза даје водоник/електрон и стабилизује радикалну врсту и оксо групу на Ц4 која везује јоне прелазних метала (нпр. гвожђе и бакар) да би спречила оксидативна оштећења. Смањењем производње РОС, лутеолин модулира неколико ћелијских путева, укључујући МАПК и НФ-КБ, и неколико низводних гена (нпр. ЦОКС-2, ИЛ-6, ИЛ-1, ТНФ-а) , производећи антиинфламаторни ефекат [80]. Ова својства су од посебног значаја у контексту фотостарења коже. Лутеолин смањује УВ-индуковану производњу РОС и накнадно ослобађање проинфламаторних цитокина (нпр. ИЛ-6 и ИЛ-20) из кератиноцита и ММП-1 из фибробласта [81,82]. Смањењем производње РОС, лутеолин спречава повећану деградацију хијалуронске киселине, која је, заједно са колагеном, главна невлакнаста компонента екстрацелуларног матрикса дермиса и епидермиса [83]. Штавише, лутеолин сам или у комбинацији са апигенином може директно инхибирати УВБ-индуковану производњу ММП-1 у фибробластима тако што инхибира прилив Ца2т који спречава фосфорилацију Ца2т/калмодулин-зависних МАПК и везивање АП-1 фактор транскрипције на промотор ММП-1 гена [84,85].

5.1.4. Вогонин

Вогонин је флавон екстрахован из Сцутеллариа баицаленсис са доказаном ефикасношћу као САСП регулатор код рака [86]. Инактивацијом МАПК/АП-1 и НФ-кБ/ИКБа сигналних путева, вогонин смањује експресију ЦОКС-2 и иНОС у фибробластима коже и ММП-1 и ИЛ-6 у УВБ -индуковани кератиноцити [87,8]. Штавише, третман са вогонином ефикасно обнавља нивое проколагена типа И и повећава експресију цитопротективних антиоксиданата (нпр. хем оксигеназе-1 [ХО-1] и НАД(П)Х дехидрогеназе[кинон] 1 [НК- О1]) у кератиноцитима активацијом фактора раста тумора (ТГФ-)/Смад путања [88]. Вогонин такође смањује нивое простагландина Е2 (ПГЕ2), ТНФ-к, интерцелуларног адхезионог молекула-1 (ИЦАМ1) и ИЛ-1 у животињском моделу упале коже када се примењује локално [87,89,90 ].

5.2.Флавоноли

Флавоноли су најприсутнији флавоноиди у храни, укључујући воће, поврће, црно вино и чај, а представљени су кверцетином, кемпферолом и фисетином. Као и други флавоноиди, флавоноли се акумулирају у биљном ткиву у гликозилованим облицима повезаним са моно-, ди- и три-сахаридима. Због својих антиоксидативних, антиинфламаторних, антиканцерогених и вазодилатационих својстава, флавоноли имају многе предности по људско здравље, укључујући њихов утицај на старење [91]. 5.2.1.Куерцетин

Кверцетин је присутан у црвеном вину, воћу и поврћу. Може да ступи у интеракцију са протеин киназом Ц (ПКЦ) С и Јанус киназом 2 (ЈАК2) да блокира експресију ЦОКС-2 и ММП-1 изазвану УВ зрачењем и деградацију колагена у људској кожи и фибробластима коже [92] .ЈАК2 ки-наза је узводни регулатор СТАТ3. СТАТ3 пут је укључен у стимулисање инфламаторних одговора. Заузврат, ПКЦС је регулатор МАПК и Акт сигналних путева и модулира експресију колагенских гена у ћелијама коже [93]. Слични налази су дошли из студије са површински функционализованим ФегОа наночестицама (МНПК). МНПК-стимулисана 5'АМП-активирана протеин киназа (АМПК) активност у фибробластима коже је праћена смањењем броја ћелија изазваних стресом и супресијом секреције инфламаторних медијатора ИЛ-8 и интерферона изазваног старењем. - [9]. У кератиноцитима, кверцетин смањује УВ-индуковану активацију НФ-кБ, што доводи до потиснуте експресије ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ТНФ-. Није утицало на УВ посредовану активацију ЕРК, ЈНК или п38. Штавише, кверцетин не потискује индукцију циљних гена АП-1 (нпр. ММП-1 и ММП-3) [95]. Осим што је хемостатски, кверцетин има и сенолитичка својства. Комбинација дасатиниба и кверцетина ефикасно елиминише старење фибробласта ин витро и смањује старење примарних мишјих ембрионалних фибробласта (МЕФ) ин виво у хронолошки остарелим мишевима или мишевима изложеним радијацији, као и моделу прогероидних мишева [8].

5.2.2.Каемпферол

Флавонол кемпферол се налази у многим јестивим биљкама или биљкама традиционалне медицине и има антиоксидативна и антиинфламаторна својства тако што инхибира иНОС, ЦОКС-2 и НФ-кБ путеве[96]. Примена каемпферола старијим (24-недељним) пацовима смањује акумулацију крајњих продуката узнапредовале гликације (АГЕ) у различитим органима и смањује експресију АГЕ рецептора (РАГЕ) и АГЕ-индукованих реактивних врста (РС). Пошто су РС моћни активатори НФ-КБ, и фибробласти третирани кемпферолом и животиње имају нижу експресију ММП-9, молекула адхезије (нпр. ИЦАМ-1) и неколико проинфламаторних гена. Сходно томе, у старим фибробластима изазваним блеомицином и остарелим пацовима, кемпферол инхибира индукцију подскупа САСП мРНА и активацију НФ-КБ пута [62].

5.2.3.Фисетин

Фисетин је флавонол са хемијском структуром сличном кверцетину. Присутан је у великом броју воћа и поврћа (нпр. у јабукама, персимону, грожђу, луку и краставцима) у релативно малим концентрацијама иу високим концентрацијама у јагодама. Фисетин је показао снажна сенолитичка и хемостатска својства ин витро и ин виво. Давање фисетина прогероидним и старим мишевима дивљег типа смањује маркере старења (иеп16 и п21), модификује састав САСП у више ткива и обнавља хомеостазу ткива инхибирањем ПИ3К/АКТ/мТОР и НФ-КБ путева и антиоксидативне активности [97 ].

У контексту старења коже, фисетин може инхибирати упалу изазвану ТНФ- -и оксидативно оштећење људских кератиноцита изазвано водоник-пероксидом [9]. Такође може да смањи оштећење изазвано УВБ-ом тако што инхибира генерисање РОС и МАПК/АП-1/МП сигналног пута и смањује деградацију колагена и инфламаторни одговор у фибробластима људске коже [99]. Када се примењује локално на мишеве без длаке, фисетин инхибира иНОС, ММП-1, ММП-2 и ЦОКС-2 и повећава експресију филагрина и аквапорина на кожи, штитећи животиње од фото-инфламације и сушење коже[10]. Тренутно су у току клиничка испитивања како би се процениле предности лечења фисетином на неколико аспеката старења[101]. 5.3. Изофлавони

Изофлавони су неактивни хидрофилни гликозиди (нпр. даидзин и генистеин у зрну соје) или метиловани липофилни деривати (нпр. формононетин и биоханин А у црвеној детелини) у биљкама из породице Легуминосае које су хидролизоване -глукозидазама у гастроинтестиналном тракту. . Ови биоактивни агликони (нпр. даидзеин и генистеин формирани од даидзина и генистина, респективно) се апсорбују кроз цревни епител и метаболишу у -глукурониде и сулфатне естре у ћелијама цревне слузокоже. Ови метаболити се накнадно излучују у плазму и жуч [102].

Плеиотропни ефекти изофлавона зависе од њихове способности да интерагују са неколико нуклеарних рецептора, укључујући рецепторе естрогена (ЕР); рецептори активирани пролифератором пероксизома (ППАР) а, С и и; рецептор ретиноидне киселине (РАР); и арил угљоводонични рецептор (АхР). Међутим, изофлавони такође делују путем механизама независних од нуклеарног рецептора, укључујући инхибицију протеин тирозин киназа (нпр. ЕРК1/2, кључног за регулисање пролиферације и диференцијације ћелија), смањење нивоа РОС, индукцију антиоксидативних ензима и инхибицију ЦОКС{ {4}} и активност НФ-кБ и синтеза тромбоксана А2(ТКСА2). Све ове функције доприносе антиинфламаторним својствима изофлавона[60]. Даидзеин и Генистеин

Даидзеин сам или у комбинацији са генистеином инхибира УВ-индуковану експресију ММП-1 и ММП-2 и деградацију колагена у фибробластима људске коже ин витро и код мишева без длаке ин виво [103]. УВ зрачење може пореметити матрикс колагена коже инхибирањем ТГФ-пута [94]. Даидзеин повећава експресију ТГФ-а и активира његове рецепторе (претварач сигнала и активатор транскрипције 2/3—Смад2/3) у фибробластима коже. Важно је да даидзеин не утиче на одрживост ћелија коже [104]. Штавише, кроз своју интеракцију са РАР у људским кератиноцитима, даидзеин може инхибирати експресију ММП-9, металопротеиназе укључене у развој хроничних улкуса код пацијената са дијабетесом [105,106].

Генистеин спречава УВ зависну експресију ЦОКС-2 у људским кератиноцитима ин витро и ослобађање проинфламаторних медијатора[107]. Штавише, локални генистеин или његов метаболит екуол штити од УВБ-индукованог оксидативног оштећења ДНК (формирање ДНК пиримидин димера) и производње РОС у кожи мишева без длаке[108]. Као и даидзеин, генистеин повећава дебљину колагених влакана коже индукујући експресију ТГФ-а и повећавајући нивое ткивног инхибитора протеина металопротеиназе (ТИМП) [109]. И генистеин и даидзеин имају значајне антиинфламаторне ефекте и промовишу поправку геномске и митохондријалне ДНК у фибробластима људске коже изложеним УВБ зрачењу (РЕФ). Они такође раде синергистички да би произвели фотопротективни ефекат [110,11]. Штавише, даидзеин и генистеин стимулишу производњу хијалуронске киселине у трансформисаној култури људских кератиноцита и кожи миша без длаке [112].

Постоје студије које сугеришу да примена изофлавона може да преокрене симптоме старења коже код људи. На пример,12-недељни системски третман са 40 мг сојиних изофлавонских агликона побољшао је фине боре и еластичност коже у средини. остареле Јапанке [113]. Међутим, 24-недељна локална примена генистеина није имала супериорност у односу на естрадиол и била је мање ефикасна од овог хормона у побољшању дебљине епидерме, броја дермалних папила, фибробласта и крвних судова код жена у постменопаузи [114].

5.4.Флаванони

Флаванони се налазе углавном у цитрусима; најзаступљенији флаванон је нарингенин присутан у грејпфрутима, лимунима, мандаринама и поморанџама. Нарингенин има многа фармаколошка својства, укључујући антиатерогена, антиканцерогена, антиоксидативна и антиинфламаторна. У контексту старења коже, нарингенин може заштитити људске кератиноците од УВБ-индуковане карциногенезе и старења ин витро и оксидативног стреса и упале изазваног УВБ-ом ин виво [115,116]. Локални нарингенин штити мишеве без длаке од оштећења коже изазваног УВБ зрачењем тако што инхибира производњу САСП компоненти (ТНФ-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10) и липидних хидропероксида, док одржавање експресије антиоксидативних гена, укључујући глутатион пероксидазу 1, глутатион редуктазу и фактор транскрипције еритроидног 2-сродног фактора 2(Нрф2) нуклеарног фактора [117]. Ови ефекти су делимично последица способности нарингенина да смањи нивое НФ-кБ, ММП-1 и ММП-3 [118].

Механизми хемостатског и сенолитичког деловања различитих подтипова флавоноида у контексту старења коже сумирани су у табели 1.

6. Резиме и закључци

Циљање на старе ћелије постало је алтернативна терапија за лечење различитих стања и болести повезаних са узрастом. Ово циљање се може постићи на два нивоа: специфичном елиминацијом сенесцентних ћелија и инхибицијом њиховог секреторног фенотипа. Пошто старе ћелије играју значајну улогу у физиологији и патофизиологији коже, њихово елиминисање може имати непредвидиве штетне ефекте. Стога, модулација САСП-а може бити сигурнија стратегија за сузбијање старења ћелија коже. Ин витро и ин виво студије сугеришу да примена флавоноида и локално и системско има много предности у том погледу. Међутим, због хетерогености протокола студија, ови предклинички налази не могу се директно превести у клиничку праксу. Због тога нам још увек недостају убедљиве клиничке студије које би потврдиле ефикасност и безбедност флавоноида у лечењу промена и лезија коже повезаних са старењем. Потребно је додатно истраживање да би се оптимизовао одговарајући третман и проценили потенцијални штетни ефекти примене флавоноида. Клиничка испитивања морају бити подржана чврстим претклиничким резултатима добијеним на одговарајућим ћелијским и животињским моделима. Такође је неопходно развити шему лечења и одговарајуће ћелијске маркере за процену ефикасности терапије. Штавише, протоколи истраживања треба да буду уједињени тако да резултати добијени различитим моделима истраживања буду упоредиви и преводиви са клиничком праксом.

Узимајући у обзир потенцијално благотворно дејство флавоноида на старење коже, исхрану богату поврћем, воћем и житарицама, који су природни извор ових једињења, треба препоручити у општем третману против старења. Важно је да природни производи чине мешавину различитих флавоноида који могу да делују свеобухватно и синергистички и стога су ефикаснији од једињења процењених у експерименталним условима. Штавише, пошто су флавоноиди у природним производима присутни у благим/умереним концентрацијама, они се могу безбедно давати без ризика од предозирања. Штавише, претклиничка испитивања су показала широк безбедни терапеутски опсег флавоноида. Стога се нутриционисти и дијететски суплементи који садрже како природне флавоноиде, тако и полусинтетичка и синтетичка једињења са различитим супституентима и доказаном активношћу могу сматрати рационалним методом превенције старења коже.

овај чланак је извучен из Инт. Ј. Мол. Сци. 2021, 22, 6814. хттпс://дои.орг/10.3390/ијмс22136814 хттпс://ввв.мдпи.цом/јоурнал/ијмс