Фурман-2021-Повећавање фронталног допаминског тона Е.пдф, 1. део

Признања:

Овај рад је подржан средствима Националног института за ментално здравље (Р01 112775 до МХ & АК) и Канцеларије за поморска истраживања (МУРИ Н00014-16-1-2832 доДБ). Аутори захваљују субјектима истраживања чије је великодушно учешће омогућило да се ова студија заврши.

Ментално здравље се односи на ментално здравље особе, које је веома важно за наше физичко здравље и квалитет живота. Памћење је људско снимање и складиштење прошлих догађаја, знања и искустава. Многе научне студије су потврдиле јаку везу између менталног здравља и памћења.

Пре свега, ментално здравље је један од важних фактора у одржавању памћења. Када се наше ментално здравље побољша, наш мозак је јачи и флексибилнији. Пошто је наш мозак веома сложен и мистериозан орган, за функционисање су му потребне велике количине енергије и хемикалија. Стога, када је наше физичко и ментално здравље лоше, наш мозак је такође негативно погођен, што заузврат утиче на наше памћење.

Друго, позитиван став може унапредити развој памћења. Када смо самоуверени, оптимистични и размишљамо позитивно, наш мозак је активнији и оштрији. Напротив, када имамо негативан став или негативне мисли, наш мозак ће бити негативно погођен, што заузврат утиче на наше памћење.

Истовремено, ментално здравље је такође повезано са опоравком памћења и превенцијом. Када доживимо неке потешкоће и застоје у животу, наше ментално здравље може бити погођено. Међутим, и даље можете да обновите своје ментално здравље на различите начине, као што је проналажење помоћи ресурсима, активно учешће у друштвеним активностима, одговарајуће вежбање, итд. Ове активности могу да промовишу развој мозга и побољшају ниво памћења.

На крају, треба напоменути да одржавање доброг менталног здравља захтева дуготрајну истрајност и одржавање. Своје физичко и ментално здравље треба да одржавамо спавањем, исхраном, вежбањем итд. Само на основу физичког и менталног здравља можемо боље да развијемо своје памћење?

Укратко, ментално здравље и памћење иду руку под руку. Одржавање позитивног става и развој здравог тела и ума важни су начини и средства за побољшање памћења. Требало би да обратимо пажњу на сопствено ментално здравље и дизајнирамо и планирамо свој животни стил како бисмо постигли циљеве здравог живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Садржај радне меморије мора да се одржава у условима ометања, али да се ажурира по потреби. Да би се управљало овим конкурентним захтевима стабилности и флексибилности, одржаване репрезентације у радној меморији су допуњене различитим гејтинг механизмима који селективно преносе информације у и из меморијских складишта. Операције таквих допамин-зависних гејтинг система у средњем мозгу и стријатуму, и њихове комплементарне допамин-зависне операције одржавања меморије у кортексу, могу стога бити раздвојиве.

Ако је тачно, селективна повећања тонуса допамина у кортикалном слоју би требало првенствено да побољшају одржавање у односу на механизме затварања. Да би се тестирала ова хипотеза, толкапон, инхибитор катехол-О-метилтрансферазе који првенствено повећава тонус кортикалдопамина, даван је на рандомизирани, двоструко слеп, плацебо контролисан, унутар субјекта на начин на 49 субјеката који су завршили хијерархијски задатак радне меморије који је варирао у одржавању и гатинг захтеве.

Толцапоне је побољшао перформансе у условима са вишим захтевима за одржавањем и смањеним захтевима за гајтингом, што се огледа у смањењу времена одзива нагиба у дистрибуцији.

фМРИ подаци у стању мировања показали су да је степен до којег је толкапон побољшао перформансе код појединачних субјеката у корелацији у оквиру повећане повезаности између региона важних за мапирање одговора стимулуса првог реда (леви дорзални премоторни кортекс) и кортикалних области укључених у визуелну радну меморију, укључујући интрапаријеталну бразду и фусиформ гирус. Заједно, ови резултати пружају доказе да повећање тонуса допамина у кортиксу првенствено побољшава одржавање радне меморије.

Увод:

Способност селективног ажурирања одржаваног садржаја радне меморије је критична за функцију радне меморије (Д'Еспосито & Постле, 2015). Меморандуми морају бити подложни променама како се сензорни инпути и циљеви развијају, али такође морају бити отпорни на ометање; стога је од суштинског значаја одлучивање када ажурирати те меморандуме, а када их једноставно одржавати.

Да би одржавање боље реаговало на такве улазе и циљеве, претходно рачунарско моделирање је заговарало присуство механизама за улаз и излаз (Франк, Лоугхри, & О'Реилли, 2001; Франк & О'Реилли, 2006). Када је улазна капија отворена, садржај радне меморије се може ажурирати; када је улазна капија затворена, ти садржаји се одржавају и ажурирања се потискују.

Слично, отварање излазне капије бира аним (или ставке) који се одржавају у радној меморији да би се емитовали да би се утицало на понашање. Процес одржавања је сам по себи активан, и овај процес ће допунити улаз и излаз меморандума.

Током протекле деценије акумулирали су се неуронски докази о постојању улазних и излазних капија (Бадре & Франк, 2012; Цхатхам, Франк, & Бадре, 2014; Д'Арденне ет ал., 2012; Франк & Бадре, 2012). Тренутни налази сугеришу да се гајтинг контролише стриатумом преко његових веза са фронталним кортексом. Конкретно, активност у стриатуму се повећава када се информације улазе у области радне меморије унутар дорсолатералног префронталног кортекса (ПФЦ), а транскранијална магнетна стимулација ПФЦ-а омета овај улаз нових ставки у радну меморију (Д'Арденне ет ал., 2012).

Слично томе, повећање захтева за селекцијом унутар радне меморије, као што је инстанцирано излазним гајтирањем, корелира са повећањем активности унутар каудата, као и повећањем каудатне повезаности са префронталним кортексом (Цхатхамет ал., 2014). Ови налази допуњују резултате који указују да је одржавање првенствено акортикални процес (Д'Еспосито & Постле, 2015).

Рад у оба макака (М. Ванг, Вијаирагхаван, & Голдман-Ракиц, 2004) и људима (Лоренц, Лее, Цхен, & Д'Еспосито, 2015), на пример, показао је да узрочне интервенције у специфичним бочним ПФЦ регионима могу деградирати перформансе одржавања радне меморије, а новији рад је показао улогу латералног ПФЦ-а у одржавању репрезентација у задњим кортикалним регионима који кодирају релевантне стимулусе (Росе ет ал., 2016).

Ови различити неуронски супстрати деле везу са неуромодулатором допамином. Инкомпутациони модели који укључују механизме гајта, сигнал који представља деловање допамина је одговоран за отварање и затварање капија (Франк ет ал., 2001). Штавише, код нељуди, фазна активност у допаминергичком средњем мозгу, одакле вероватно потиче стриатални допаминергички сигнал, корелира са улазним гајтингом (Д'Арденне ет ал., 2012).

Што се тиче одржавања радне меморије, неуронски докази о улози кортикалне допаминске сигнализације дошли су из експеримената на нехуманим приматима у којима су агонисти и антагонисти допамина убризгани директно у бочни ПФЦ (Цаи & Арнстен, 1997; Вијаирагхаван, Ванг, Бирнбаум, Виллиамс, & Арнстен, М. Ванг ет ал., 2004; И. Ванг & Голдман-Ракиц, 2004;

У зависности од дозе таквих инфузија, перформансе радне меморије би могле или да се побољшају или опадају, подржавајући сада већ класични утицај допамина у облику слова У у облику слова У на понашање, тако да је понашање оптимизовано за средњи тонус допамина (Цоолс & Д'Еспосито, 2011).

На основу наведених налаза, специфични локус допаминергичких ефеката треба да одреди природу њиховог утицаја на функцију радне меморије. Конкретно, промене у тонусу кортикалдопамина треба да утичу на одржавање, али не би требало да утичу различито на улаз и излаз.

Колико знамо, ова хипотеза није тестирана. Да бисмо директно одговорили на ову идеју, овде користимо предности јединствене неуроанатомије и фармакологије ензима текатехол-О-метилтрансферазе (ЦОМТ).

Метаболизам допамина се регулише различито у фронталном кортексу и стријатуму: док је завршетак ефекта допамина у стријаталној синапси претежно посредован поновним преузимањем преко допаминског транспортера, деловање синаптичког допамина у фронталном кортексу се прекида првенствено деградацијом од стране ензима ЦЦОМТ и др. , 2004. Гогос ет ал., 1998.);

ЦОМТ инхибитор толкапон који прожима мозак би стога могао првенствено повећати кортикални допамински тонус (Тунбридге, Баннерман, Схарп, & Харрисон, 2004) и на тај начин побољшати одржавање радне меморије, потенцијално повећањем повезаности фронталних региона са задњим кортикалним регионима важним за представљање одржаних стимулуса (Муеллер , Крок, Шепард и Мур, 2020; Ноудоост и Мур, 2011).

Претходна студија о толкапону код људи показала је скромно побољшање радне меморије (Апуд ет ал., 2007); међутим, радна меморија коришћена у тој студији, Н-бацк, збуњује процесе кодирања, одржавања и проналажења у појединачним пробама, и стога не може лако да разликује улазно гајтинг, излазно гајтинг и захтеве за одржавањем.

Овде предлажемо да ефекти толкапона треба да буду изражени првенствено у одржавању, а не у гајтингу. Да бисмо тестирали нашу хипотезу, користимо предност парадигме која је раније коришћена за процену хијерархијског одржавања радне меморије и гајта (Цхатхам ет ал., 2014) путем независних манипулација радом оптерећење меморије (првенствено постављање захтева на процесе одржавања) и контекст задатка (првенствено утиче на гајтинг).

У задатку, од субјеката се захтева да задрже један или два стимулуса – слово, симбол или оба – током испитивања, на основу контекстног знака (броја) који се може дати пре или после других ставки.

Претпостављамо да би толкапон требало да доведе до највећих побољшања понашања када је захтев за одржавањем меморије већи. Штавише, ми тврдимо да би овај ефекат требало да буде најизраженији када су захтеви за излазним гејтингом ниски, чиме се смањује временска варијабилност одговора изазвана избором контингента контекста из радне меморије.

Стога, посебно предвиђамо да ћемо пронаћи побољшање понашања када су захтеви за одржавањем високи, а захтеви за смањењем су ниски. Слично томе, примена толкапона би требало да има ограничене ефекте на перформансе као функцију захтева за затварањем када су захтеви за одржавањем константни.

Методе: Регрутовано је 60 здравих субјеката без историје медицинских, психијатријских или неуролошких контраиндикација који су на крају имали право да учествују у студији. Сви субјекти су дали писмени информисани пристанак на основу Хелсиншке декларације и Комитета за заштиту људских субјеката на Универзитету Калифорније, Сан Франциско, и Универзитету Калифорније, Беркли; добили су надокнаду за учешће.

Субјекти су прво били подвргнути анамнези и физичком прегледу, као и тестирању крви на функцију јетре и прегледу урина на дроге које злоупотребљавају, како би се уверило да нема медицинских контраиндикација за толкапонеузу или скенирање магнетном резонанцом (МРИ). Сви испитаници су били дешњаци и имали су нормалан или исправљен на нормалан вид. Пре сесија тестирања, субјекти су обучени за задатак да их упознају са процедурама задатка. Субјекти су затим прошли две одвојене сесије понашања, од којих се свака састојала од 180 тестова задатака, као и функционалне МРИ у стању мировања (фМРИ) која је била део веће студије.

За те сесије, субјекти су рандомизирани на двоструко слепи, избалансирани, плацебо контролисани начин да би примили или једну дозу од 200 мг толкапона или одговарајући плацебо приликом прве посете, и алтернативни третман при другој посети. Доза толкапона је заснована на нашим раније објављеним налазима да једна доза од 200 мг има мерљиве ефекте на понашање (Каисер, Аллен, Наварро-Цебриан, Митцхелл, & Фиелдс, 2012; Каисер, Митцхелл, Веинстеин, & Франк, 2015; Саез, Зху, Сет , Каисер, & Хсу, 2015).

Све у свему, 11 субјеката је искључено пре коначне анализе података о понашању: четири зато што су учествовали само у једном дану бихевиоралног тестирања, четири зато што нису завршили све студијске процедуре у оквиру сваког дана тестирања, а три зато што тачност њиховог задатка није премашила шансу. Преосталих 49 испитаника је допринело свим подацима о понашању. Старост се кретала од 18-33 година (средња вредност 21,6 3,1 (сд)); 26 од 49 биле су жене. Додатна четири субјекта су уклоњена из скупа података о стању мировања због прекомерног покрета (пренос већи од 3 мм), остављајући 45 субјеката за анализу слике.

Задатак. Детаљи задатка су објављени на другом месту (Цхатхам & Бадре, 2013; Цхатхам ет ал., 2014). Укратко, сваки покушај задатка састојао се од три одвојена визуелна стимулуса – броја (1, 2 или 3), слова (А или Б) и симбола (пахуља или Сунце) – који су могли бити представљени узастопно у било ком редослед (слика 1).

Сваки од прва два стимулуса за то испитивање је представљен {{0}}.5 секунди, раздвојених интервалом између стимулуса (ИТИ) од 1,5 – 5,0 секунди (извучено из униформне дистрибуције). Након другог ИТИ, коначни стимулус је остао на екрану све док субјект није одабрао једну од две пратеће опције одговора (погледајте доле). Од субјеката се захтевало да одржавају и контекст, као што је означено бројем, и најмање један стимуланс слова и симбола током испитивања.

Конкретно, бројеви су служили као „контекст“ који је преносио информације о томе који је од два друга стимуланса релевантан за дато испитивање: за број 1, од испитаника се захтевало да селективно памте симбол („селективни“ контекст); за број 2, од субјеката се захтевало да селективно памте слово („селективни“ контекст); а за број 3, субјекти су морали да упамте и симбол и слово („глобални“ контекст).

Испитивања у којима су и слово и симбол примљени у радну меморију сматрани су огледима са великим оптерећењем, док су они огледи у којима је одржан само један од та два су сматрани огледима са малим оптерећењем (Слика 1).

Уз трећи визуелни стимулус (било да је број, слово или симбол) била су два избора која се састоје и од слова и од асимбола; субјекти су морали да притисну лево или десно дугме да идентификују избор са одговарајућим меморандумом/а. За глобална испитивања, субјекти су обавештени да две опције избора могу да деле један од меморандума, захтевајући од испитаника да запамте обе ставке како би донели исправну одлуку.

Захтеви за гајтинг су се манипулисали мењањем редоследа у коме су три стимулуса била представљена. Испитивања у којима је представљен број прво су поставила примарне захтеве за инпутгатинг: субјекти су морали да изаберу одговарајући визуелни стимулус/стимулусе за унос и одржавање током кашњења, али су захтеви за излазним гајтингом смањени, пошто су сви одржавани меморандуми били релевантни за понашање.

Насупрот томе, испитивања у којима је број представљен последњи не само да су поставили захтеве за улазним гејтингом, већ су поставили и знатно веће захтеве за излазним гајтингом: субјекти су ажурирали и одржавали све визуелно представљене стимулусе у радној меморији, јер идентитет стимулуса релевантних за понашање још увек није био специфицирани, али су тада морали да изаберу за излаз само одговарајући избор из садржаја радне меморије.

За ова испитивања у којима је број представљен последњи, имајте на уму да су захтеви за излазним гајтингом били већи за „селективни“ контекст, у поређењу са „глобалним“ контекстом, јер је радна меморија садржала ставке које нису биле релевантне за понашање. Коначно, испитивања у којима је контекст (тј. број) представљена као други од три визуелна стимулуса укључена су у задатак понашања ради комплетности, како би се осигурало да субјекти морају подједнако да се баве свим позицијама стимулуса.

Међутим, пошто ова испитивања снажније збуњују потребе за улазним, излазним и одржавањем, нису даље анализирана. Све у свему, анализирана су четири услова задатка: прво контекст, селективан (ЦФ-С); контекст прво, глобално (ЦФ-Г); контекст последњи, селективан(ЦЛ-С); а контекст последњи, глобални (ЦЛ-Г).

For more information:1950477648nn@gmail.com