Тренутни статус неуропротекције код урођених срчаних болести, 2. део

3. Неуропротекција мајке – претклиничке студије за будући превод

Тетрахидробиоптерин

Тетрахидробиоптерин (БХ4) је кључна компонента функције неуронске НО синтазе. Током церебралне хипоксије, нивои БХ4 су исцрпљени, што доводи до одвајања неуронске НО синтазе и накнадног померања производње са НО на пероксинитрит [59,60].

Тетрахидробиоптерин је важан антихолинестеразни лек који се може користити за лечење болести као што је Алцхајмерова болест код старијих особа. Поред лечења болести, тетрахидробиоптерин такође може побољшати памћење.

Истраживања показују да тетрахидробиоптерин може побољшати памћење повећањем нивоа ацетилхолина у мозгу. Ацетилхолин је неуротрансмитер који игра важну улогу у нормалној функцији мозга и одржавању памћења. Како старимо, нивои ацетилхолина у телу постепено се смањују, што доводи до слабљења памћења. Тетрахидробиоптерин може помоћи у допуни и одржавању нивоа ацетилхолина у мозгу, чиме се побољшава памћење.

Поред тога, тетрахидробиоптерин такође може да ублажи симптоме као што су анксиозност и депресија, учини да се људи осећају стабилнијим и да побољшају памћење.

Стога је тетрахидробиоптерин одличан избор за оне који треба да побољшају своје памћење. Међутим, било који лек треба користити са опрезом под упутствима лекара и узимати према упутствима. У исто време, одржавање здравог начина живота је такође важан начин за побољшање памћења, као што су уравнотежена исхрана, умерено вежбање и одржавање доброг сна. Само уз свеобухватне мере можете уживати у здравом и срећном животу. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер Цистанцхе десертицола има антиоксидативна, антиинфламаторна и анти-агинг ефекта, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, учења и брзине размишљања, а такође могу спречити развој когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Оштећење које је уследило изазвано интеракцијом пероксинитрита са ДНК и повећаном производњом реактивних врста кисеоника ескалира апоптотичку и некротичну ћелијску смрт, што на крају кулминира неуролошким повредама [61].

Као такво, решавање исцрпљености БХ4 могло би бити корисно у заштити од повреде ВМИ у контексту хипоксије. Недавна студија Романовицз ет ал. тестирао ову хипотезу на моделу хипоксичног пацова који опонаша људски развој у трећем триместру [62].

У свом експерименту, открили су да третман БХ4 спречава одложену мијелинизацију повезану са хроничном хипоксијом и смањује популацију зрелих олигодендроцита док у великој мери смањује апоптозу, иако не специфично инолигодендроците. Најважније је да су мишеви третирани БХ4- показали заштићену моторно-сензорну координацију у поређењу са контролним мишевима. Ови подаци обећавају, указујући на могућу помоћну употребу агенса одобреног од стране ФДА за пренаталну неуропротективну терапију.

4. Пери-оперативна неуропротекција-клиничке студије

4.1. Кортикостероиди

Кортикостероиди се користе у кардиохирургији више од 60 година. Механизми деловања укључују модулацију системског инфламаторног одговора повезаног са ЦПБ [63] и могућу контраакцију релативне адреналне инсуфицијенције повезане са хируршком интервенцијом [64].

Неколико рандомизованих контролисаних студија показало је да периоперативни стероиди смањују пост-ЦПБ инфламаторне маркере [65–67] Међутим, интраоперативна употреба кортикостероида у корективној конгениталној кардиохирургији је тема која се веома расправља [68]. Без обзира на бројна спроведена испитивања, дугорочни неуролошки ефекти кортикостероида тек треба да се проуче [69,70]. Недавно је секундарна анализа двоцентралног, двоструко слепог, рандомизованог, плацебом контролисаног испитивања од стране Зиблевски ет ал. коначно је понудио увид у тадашње европротективне ефекте метилпреднизолона [71].

Открили су да нема значајне разлике у 12-месечним резултатима Баилеи-ИИИ развојних резултата и нивоима биомаркера послеоперативне повреде мозга између пацијената који су примали интраоперативни метилпреднизолон или плацебо. Тренутно је у току испитивање фазе 3 које истражује безбедност и ефикасност метилпреднизолона код новорођенчади која су подвргнута операцији срца са ЦПБ.

Испитивање, када се заврши, биће једно од највећих испитивања икада и надамо се да ће дати јасне одговоре у вези са употребом кортикостероида за урођену операцију срца. (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/НЦТ03229538, приступљено 3. новембра 2021.) .

4.2. Даљинско исхемијско предкондиционирање

Исхемијско предкондиционирање је заштитна стратегија против исхемијско-реперфузијске повреде мозга и дефинише се као увођење пролазних периода исхемије пре продуженог периода исхемије као што је хипотермични циркулаторни застој [72]. Концепт даљинског исхемијског предкондиционирања (РИПЦ) је сличан, али се разликује по својој способности да заштити органе одвојене од органа који је изложен пролазној исхемији [72].

Неколико студија на животињама показало је ефекте РИПЦ у заштити церебралне повреде од можданог удара и хипотермијског циркулаторног застоја [72–74]. Као резултат тога, покренута су бројна клиничка испитивања како би се ови резултати превели у клиничко окружење. Гаинор ет ал. недавно објављено рандомизовано контролно испитивање које процењује РИПЦ и лажне интервенције код новорођенчади пре почетка ЦПБ [75].

Они нису идентификовали значајну разлику у инциденци ВМИ или промени у промени волумена ВМИ између група. Друго испитивање је показало сличан недостатак разлике у исходима неуроразвојног развоја када се мере постоперативни нивои неурон-специфичне енолазе (НСЕ) и С100Б [76]. Међутим, приметили су кардиопротективне ефекте са смањењем постоперативних нивоа тропонина1 и креатин киназе-МБ код пацијената који су примали РИПЦ.

Иако ове студије пружају боље разумевање непосредних постоперативних ефеката РИПЦ-а, клиничко испитивање које је у току у Сједињеним Државама ће разрадити РИПЦ у дугорочнијем окружењу тако што ће бити прво испитивање које ће извести 12-месечне Баилеиеве развојне резултате у пацијенти са ЦХД (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/НЦТ01835392, приступљено 3. новембра 2021).

4.3. Мезенхималне стромалне ћелије

Мезенхималне стромалне ћелије (МСЦ) су потенцијални терапеутски агенс за хипоксичну повреду мозга због својих имуномодулаторних и регенеративних својстава [77]. Различите студије су показале да МСЦ убрзавају ремијелинизацију беле материје кроз активацију ендогених прогенитора олигодендроцита, промовишу неурогенезу из нервних прогенитора субвентрикуларне зоне и регулишу активацију микроглије након хипоксично-исхемичних можданих инсулта [78,79].

Недавна лабораторијска студија је показала да испорука МСЦ преко ЦПБ-а има потенцијал да ублажи ефекте ЦПБ-а на неуралне матичне/прогениторне ћелије и да промовише миграцију неуробласта у субвентрикуларној зони [79]. У тој студији, МСЦ-ови су испоручени интраоперативно, а не преоперативно, јер употреба ЦПБ-а у кардиохирургији обезбеђује артеријски приступ који спречава губитак МСЦ-а у плућима примећен током венске ињекције. Практичност овог метода испоруке је недавно процењена у ек виво ЦПБ моделу.

Студија је открила да испорука МСЦ не омета функцију оксигенатора и не изазива имуногени одговор код домаћина [80]. Заједно, ови налази су кулминирали у покретању проспективне, отворене, једноцентричне студије фазе 1 која ће утврдити сигурност и изводљивост испорука МСЦ код пацијената са ЦХД, као и било које неуроразвојне, неуроимагинг и постоперативне инфламаторне разлике (хттпс:// клинички триалс.гов/цт2/схов/НЦТ04236479, приступљено 3. новембра 2021.).

4.4. Еритропоетин

Еритропоетин (ЕПО) је истражен као потенцијална неуропротективна фармаколошка интервенција код новорођенчади [81]. Иако је претходна мета-анализа четири рандомизована испитивања Хендрика ет ал. показао је да је ЕПО смањио ризик од оштећења неуролошког развоја мерен индексом менталног развоја у доби од 18 до 24 месеца [82], недавно рандомизовано испитивање Јуул ет ал. показала је да примена високих доза ЕПО код изузетно недоношчади није резултирала мањим ризиком од тешког неуроразвојног оштећења или смрти у доби од 2 године [83].

Поред тога, клиничко испитивање које се посебно фокусирало на интраоперативне и периоперативне ефекте примене ЕПО није показало значајно побољшање исхода неуроразвоја у првој години живота код новорођенчади која су била подвргнута операцији због Д-транспозиције великих крвних судова, хипопластичног синдрома левог срца или реконструкције лука аорте, иако са малом величином узорка [84].

Ипак, ова студија је показала да су проучаване дозе ЕПО-а биле безбедне код новорођенчади и да ће захтевати будуће студије на одговарајући начин како би се разјаснили прави ефекти ЕПО-а на неуроразвој код пацијената са коронарном болешћу након неонаталне корективне операције.

4.5. Дексмедетомидин
Продужена и поновљена употреба анестетика доводи до значајног ризика од развојне неуротоксичности код пацијената са ЦХД [85,86]. Дексмедетомидин, агонист 2 адренергичне рецептора, истражен је у неколико студија да би се тестирала његова неуропротективна својства у популацији са КБС [87–89].

Резултати су показали повезаност између примене дексмедетомидина и смањених нивоа биомаркера неуролошких повреда, НЕС и С-100Б, и довели су до покретања текућих клиничких испитивања на популацијама пацијената са коронарном болешћу (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2 /схов/НЦТ02492269, приступљено 3. новембра 2021.).

Поред тога, друга истраживања о коришћењу севофлурана и специфичних анестетичких стратегија придружила су се дексмедетомидину у фази клиничког испитивања и могу дати драгоцене увиде о томе како боље промовисати очување неуролошке функције код пацијената са коронарном болести срца који су подвргнути операцији срца (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2 / Схов / НТЦ03882788, Приступљено 3. новембра 2021., хттпс: //цлиницалритс.гов/ЦТ2/Схов/НЦТ02492269, АццессЕдон 3. новембра 2021., хттпс: //цлиницалритс.гов/ЦТ2/Схов/НЦТ03366597, приступањено у 3Новембер 2021, ХТТПС 2021, ХТТПС ://цлиницалтриалс.гов\протецт\леавевмоде@ифвмоде\керн.5ем{}/цт2/схов/НЦТ04484922, приступљено 3. новембра 2021.).

Упркос безбедности и ефикасности дексмедетомидина, познато је да има срчану токсичност укључујући брадикардију и хипотензију. Прилагођавање дозе треба размотрити посебно код новорођенчади која имају смањен клиренс [90]

4.6. Чврста контрола гликемије

Неуроразвој је процењен у контексту периоперативне контроле гликемије. Студије које повезују неонаталну хипогликемију са негативним исходима неуроразвоја и хипергликемију са микроглијалном активацијом и неуронским оштећењем фронталног кортекса хипокампале утврдиле су важност одржавања еугликемијског стања [91,92].

Ово је довело до идеје да може имати улогу строге контроле гликемије у нези новорођенчади са ЦХД. У 2016, Садхвани ет ал. известили о резултатима двоцентричне, проспективне, рандомизоване студије која процењује неуроразвој новорођенчади код пацијената са КБС рандомизираним на строгу контролу гликемије или стандардну негу постоперативно, на крају не откривајући разлике у резултатима неуроразвојних резултата у доби од 1 године између група [93].

Штавише, студија и њена пост хоц анализа Агуса ет ал. открили су да док су инфекције смањене код новорођенчади старијих од 60 дана у групи са строгом контролом гликемије, строга контрола гликемије није довела до разлике у морталитету, дужини боравка или укупној стопи инфекције [94].

4.7. Аллопуринол

Ксантин оксидаза је моћан извор слободних радикала кисеоника, посебно супероксида. Алопуринол је инхибитор ксантин оксидазе, који смањује производњу кисеоникових радикала [95]. У моделу акутне хипоксио-исхемијске повреде мозга код глодара, алопуринол је показао да смањује повреду мозга захваљујући својим антиоксидативним својствима заснованим на његовој способности да хелатира невезано гвожђе и уклања слободне хидроксилне радикале [96].

Неколико клиничких студија је показало могући неуропротективни ефекат код новорођенчади са ХИЕ. Гунес и сарадници су касније открили у малом рандомизованом клиничком испитивању новорођенчади са ХИЕ да је лечење алопуринолом повезано са бољим развојним исходима у поређењу са плацеботом од годину дана [97]. Четири до петогодишње праћење одвојеног испитивања пацијената са асфиксијом углавном није показало разлику у морталитету или штетним развојним исходима [98].

Међутим, анализа подгрупе је открила смањење тешких нежељених исхода дефинисаних као морталитет или тешки инвалидитет код новорођенчади са умереном ХИЕ која су примала алопуринол. Док су ефекти алопуринола у контексту ЦХД непознати, ове студије су показале потенцијалне користи код животињских модела и новорођенчади са енцефалопатијом.

Проспективно рандомизовано испитивање фазе 3 које се тренутно одвија у Холандији проучава периоперативну и постнаталну примену алопуринола код пацијената са КБС (хттпс://цлиницалтриалс.гов/цт2/схов/НЦТ04217421, приступљено 3. новембра 2021).

5. Пери-оперативна неуропротекција-Преклиничке студије за будући превод

5.1. Удахнут Х2

Х2 гас је потенцијални агенс способан да реши неуролошке повреде повезане са ЦПБ-ом. Познато је да се стварање супероксидних ањона и накнадна производња токсичних хидроксил радикала дешава у неуродегенеративним и неуроинфламаторним поремећајима [99]. Без ендогеног механизма детоксикације за неутрализацију ових хидроксилних радикала Људи су осетљиви на ћелијске повреде и повећану апоптозу која се дешава када реактивне врсте кисеоника (РОС) ступају у интеракцију са ћелијским компонентама [100]. Х2 гас би могао да попуни овај дефицит кроз своју улогу редукционог агенса [101].

Заиста, побољшани неуролошки резултати, функција миокарда и преживљавање били су повезани са третманом гасом Х2 у студији у којој су глодари третирани Х2- упоређивани са глодарима који су лечени само терапеутском хипотермијом после 5 минута срчаног застоја изазваног асфиксијом [102]. Ови резултати упарени са ЦПБ-овом асоцијацијом са церебралном хипоксијом довели су до даљег проучавања ЦПБ модела. Недавно Цоле ет ал. проучавао је континуирану пре- и постоперативну примену 2,4% Х2 гаса у моделу анеонаталног свињског модела церебралне хипоксично-исхемијске повреде изазване ЦПБ [103].

Открили су да је администрација гаса Х2 довела до веће стопе неуролошки нетакнутог преживљавања, побољшања резултата неуролошког дефицита и нижег обима ВМИ, како помоћу МРИ тако и хистолошке анализе. Позитивни резултати ове студије навели су ауторе да предложе могућу примену Х2ин ЦХД операције срца као као и у поставкама екстракорпоралне оксигенације мембране, инфаркта миокарда и можданог удара.

5.2. Инхалирани азотни оксид

Поред ЦПБ-а, дубок хипотермични циркулаторни арест (ДХЦА) потенцира развој неуролошких повреда код пацијената са ЦХД. Један од узрока је поремећај процеса регулисаних азотним оксидом(НО), укључујући исхемију/реперфузију, ауторегулацију церебралног крвотока и микроглијалну активацију [104]. Употреба инхалационог НО (иНО) током педијатријског ЦПБ-а постала је популарна и пријављено је неколико испитивања [105,106].

Ове студије показују побољшање постоперативних исхода одређених антиинфламаторним ефектима НО, али нису специфичне за заштиту неурона. Употреба иНО захтева даља истраживања. иНО испољава своје неуропротективне ефекте очувањем церебралне ауторегулације, важног фактора у очувању испоруке кисеоника у мозак. Овај механизам је боље дефинисан у моделу ТБИ код свиња који је показао да се заштита церебралне ауторегулације и накнадно смањење повреде хипокампуса могу приписати инхибицији ендотелина1 (ЕТ-1) и киназе регулисане екстрацелуларним сигналом (ЕРК)/митоген- Активирана протеин киназа (МАПК) и истовремена регулација ИЛ-6 [107].

Превођење ових налаза у моделе кардиохирургије је разумно јер ТБИ и кардиохирургија деле последице поремећене церебралне ауторегулације и оштећења неурона. Кајимото и др. недавно је истраживао антиинфламаторне ефекте инхалираног азотног оксида на моделима свиња, посебно у везивању операција срца са ДХЦА [104]. Студија је показала да свиње третиране иНО нису имале дегенерацију неурона, мању запремину тела микроглијалних ћелија, дужу дужину процеса дендрита и већу количину сегмената грана и терминалних тачака грана.

Све у свему, ови налази указују на смањену активацију микроглија и одржавају конзистентност са претходним студијама неуропротективних механизама иНО. Ови резултати основних истраживања ће вероватно довести до будућих клиничких студија како би се утврдила ефикасност иНО у ублажавању штетних ефеката ЦПБ-а и кардиохирургије на развој неурона.

5.3. Периодично убрзање целог тела

Предложени неуропротективни ефекти периодичног убрзања целог тела (пГз) су такође засновани на његовом потенцијалу да модулише НО-регулисане путеве. Дефинисан као ритмички образац убрзања и успоравања дуж осе глава-нога сличан покрету који се генерише приликом гурања колица напред-назад, претпостављено је да пГз активира путеве ендотелне синтазе азот-оксида (еНОС) путем пулсирајућег стварања смичног напона [108].

Повећање регулације ових путева, заузврат, промовише срчане и неуропротективне ефекте кроз њихова антиинфламаторна и анти-апоптотичка својства [109]. Свињски модел је коришћен за истраживање пГз предкондиционирања као стратегије за неуропротекцију у кардиохирургији и пронађена је очекивана активација еНОС-а и повећана активација анти-апоптотичке п-Акт/Акт и Бцл/Бак сигнализације [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com