Микро у лептоспирози бубрежне болести

Апстрактан:Лептоспироза је зооноза која се преноси водом широм света. То је занемареноЗаразна болестизазвано одЛептоспираспп., као и болест која се поново појављује и глобални јавноздравствени проблем који се тиче морбидитета и морталитета код људи и животиња. Лептоспироза се појављује као водећиузрок акутне фебрилне болестиупоредо сахепаторенална повредау многим земљама, укључујући Тајланд. Док већина оболелих особа има симптоме акутне болести, коју је увек тешко разликовати од других тропских болести, све је више доказа о суптилним манифестацијама које изазивају непрепознате хроничне симптоме. Бубрег је један од уобичајених органа захваћених лептоспирима. Иако је акутна повреда бубрега у спектру интерстицијалног нефритиса добро описана карактеристика тешке лептоспирозе,хронична болест бубрегаод лептоспирозе се нашироко расправља. Рано препознавање тешке лептоспирозе доводи досмањен морбидитет и морталитет. Стога у овом прегледу истичемоспектар карактеристикаимешан улептоспироза болест бубрегаи употреба серолошких имолекуларне методе, као и лечење тешке лептоспирозе.

Кључне речи:акутна повреда бубрега;Имуни одговор; интерстицијски нефритис; лептоспироза

КОЛИКО ЈЕ ТРЕБА ДА ЦИСТАНЦХЕ проради КОД БОЛЕСНИКА БУБРЕГА?

1. Представљање

Лептоспироза је зооноза у тропским и суптропским регионима. Ширење инфекције лептоспирозом се претежно дешава у подручју епидемије током кишних сезона и поплава. Лептоспироза остаје велики глобални проблем јавног здравља са све већом преваленцијом због глобалног загревања и климатских промена. Активности на отвореном, као што су рафтинг, кану, триатлон или купање у природним воденим тијелима, пријављене су као фактори ризика за инфекцију лептоспирозом [1,2], док су професионални ризици повезани са неким каријерама, укључујући рад на фарми, ветеринарску медицину, војно, теренско истраживање и живот у близини плантаже каучука [2,3]. Пренос болести лептоспирозе се углавном јавља директним контактом (посебно са неоштећеном кожном баријером домаћина) са заразним излучевинама (урином) заражених животиња или животиња које су носиоци, као и загађивачима животне средине, као што су вода и земљиште, где су патогене лептоспире. може преживети неколико недеља [2]. Неколико дивљих животиња пријављено је као домаћини резервоара, али смеђи пацов (Раттус норвегицус) је најважнији резервоар пријављен у многим регионима широм света [4]. Упркос неуверљивој патогенези лептоспирозе, интеракција између имунолошких одговора домаћина и спирохете (сој Лептоспира) је препозната као критична за презентацију болести у акутној или хроничној фази.

Бубрег је главна мета Лептоспира иу акутној иу хроничној фази инфекције. Клинички ток тешке лептоспирозе је двофазни карактер [1–4]. Прво, лептоспири продиру кроз мукокожне баријере домаћина што доводи до имунолошке фазе која узрокује огромну производњу антитела, као и излучивање урина. Затим, у фази имунитета, лептоспире се елиминише из системских органа, али не и бубрега [2]. Дакле, дистрибуција лептоспира у бубрезима током акутне фазе може утицати на погоршање бубрежне функције током хроничне фазе. Акутну повреду бубрега (АКИ) након лептоспирозе карактерише акутни тубулоинтерстицијски нефритис или имунолошки одговор на микробне молекуле или други фактори (као што су хипербилирубинемија или миоглобинурија изазвана рабдомиолизом), праћен микротубуларном реналном тубулом. Субакутна и хронична презентација лептоспира у проксималним тубулима бубрега у стању носиоца може напредовати у хронични тубулоинтерстицијски нефритис (ЦТИН) и фиброзу [5]. Сходно томе, манипулисање имунолошким одговорима домаћина на патоген може спречити хроничну болест бубрега (ЦКД) и оштећење више органа од лептоспирозе. Из тог разлога, асимптоматску лептоспирозно обољење бубрега треба узети у обзир за диференцијалну дијагнозу реналне фиброзе и ЦКД непознатих узрока, посебно за пацијенте који живе у епидемијским подручјима.

Бубрег је главна мета Лептоспира иу акутној иу хроничној фази инфекције. Клинички ток тешке лептоспирозе је двофазни карактер [1–4]. Прво, лептоспири продиру кроз мукокожне баријере домаћина што доводи до имунолошке фазе која узрокује огромну производњу антитела, као и излучивање урина. Затим, у фази имунитета, лептоспире се елиминише из системских органа, али не и бубрега [2]. Дакле, дистрибуција лептоспира у бубрезима током акутне фазе може утицати на погоршање бубрежне функције током хроничне фазе. Акутну повреду бубрега (АКИ) након лептоспирозе карактерише акутни тубулоинтерстицијски нефритис било због имунолошког одговора на микробне молекуле или других фактора (као што је хипербилирубинемија или миоглобинурија изазвана рабдомиолизом), праћена микрообструкцијом бубрега. Субакутна и хронична презентација лептоспира у проксималним тубулима бубрега у стању носиоца може напредовати у хронични тубулоинтерстицијски нефритис (ЦТИН) и фиброзу [5]. Сходно томе, манипулација имунолошким одговорима домаћина на патоген може спречити хроничну болест бубрега (ЦКД) и оштећење више органа од лептоспирозе. Из тог разлога, асимптоматску лептоспирозно обољење бубрега треба узети у обзир за диференцијалну дијагнозу реналне фиброзе и ЦКД непознатих узрока, посебно за пацијенте који живе у епидемијским подручјима.

Дијагноза лептоспирозе је такође кључни корак ка бољем исходу. Иако је сада доступно неколико брзих и побољшаних дијагностичких тестова за лептоспирозу [6], не треба сматрати да негативни резултати искључују лептоспирозу, посебно у веома сумњивим случајевима. Емпиријску терапију треба започети истовремено са сумњом на дијагнозу лептоспирозе јер рана примена антимикробне терапије може спречити пацијенте да напредују у теже облике болести.

2. Епидемиологија

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% глобалног оптерећења колером као процена 2010 извештаја о глобалном терету болести (ГБД) [10]. Као таква, изгледа да је лептоспироза највећи терет здравствених болести повезаних са зоонозама [7]. Штавише, са све већом учесталошћу поплава због глобалног загревања у развијеним и земљама у развоју, лептоспироза није ограничена само на тропске земље. Други аспект проблема је семантичко или епистемолошко питање јер је преко 50% пацијената са лептоспирозом са или без захваћености бубрега асимптоматски или испољава благе симптоме [11]. Стога је важно узети у обзир стопе лептоспирозе код пацијената са инфекцијама са захваћеном АКИ или оних са ЦКД неизвесне етиологије, пошто лептоспироза може допринети непрепознатој патогенези. Компликације лептоспирозе могу укључивати вишеструко оштећење органа у 5–10% укупних инфицираних случајева [12]. Штавише, лептоспироза изазива АКИ, са стопама које варирају од 10–88% у зависности од дефиниције АКИ [13,14]. Смернице клиничке праксе за побољшање глобалних исхода болести бубрега (КДИГО) за АКИ из 2012. дефинишу АКИ као промену или серумског креатинина (СЦр) која прелази 0,3 мг/дЛ у року од 48 х или повећање СЦр до 1,5 пута од основне вредности у претходном недељу дана заједно са смањеним излучивањем урина (Слика 1). У ретроспективној студији Телеса ет ал. [14] 205 пацијената са лептоспирозом са АКИ, 55,1% пацијената са АКИ је класификовано као КДИГО 3, док је 16,1% класификовано као КДИГО 1 и 17,6% као КДИГО 2. Међутим, уочено чини се да подаци указују на високу преваленцију АКИ-а као што је дефинисано критеријумима КДИГО упркос благој експресији лептоспирозе. Ово може бити због преосетљивости критеријума КДИГО или високе инциденције АКИ код лептоспирозе без обзира на степен озбиљности. Потребна је чврста валидација стварне инциденције АКИ код лептоспирозе са различитим дефиницијама. Фактори ризика од лептоспирозе варирају у зависности од земље и области студирања и могу се класификовати као фактори ризика на послу, понашању и животној средини. Каматх ет ал. [15] спровео је студију контроле случајева засновану на популацији у јужној Индији у којој су фактори на послу, као што су активности на отвореном (однос шансе [ОР] од 3,95) или присуство посекотина или рана на деловима тела током рада (ОР: 4,88) , и фактори животне средине, као што је контакт са глодарима кроз контаминацију хране (ОР: 4,29) или контакт са земљом или водом контаминираним урином пацова (ОР: 4,58), откривено је да су повезани са лептоспирозом. У међувремену, ретроспективна студија са Тајланда открила је да је живот у близини плантажа каучука, као и купање у природним воденим тијелима две недеље пре болести, значајно повезани са повећаним ризиком од тешке лептоспирозе у поређењу са не-тешком лептоспирозом (ОР: 12.{ {45}} и 7.25, респективно). Значајно је да је већина пацијената била изложена током купања у стајаћој води (41,9%), споро текућој води (29,0%) и блату (29,0%) [2]. Штавише, број случајева лептоспирозе се повећава у смислу инфекција повезаних са путовањима. Процењена годишња инциденца лептоспирозе повезане са путовањима у региону југоисточне Азије је приближно 1,78 на 100,000 путника годишње у поређењу са инциденцом ендемских случајева од 0,06 на 100,000 становника годишње (ризик однос [РР] 29,6), који се претежно односи на активности везане за воду [16].

Механизми проксималних тубуларних дефеката изазваних Лептоспира спп. (А) Илустрација нормалне физиологије и важних канала укључених у регулацију интралуминалног бикарбоната, фосфата, сулфата, глукозе и аминокиселина преко аквапоринског (АКП)-1 канала, измењивача натријум-водоник (НХЕ) 3 ( или натријум-водоник антипортер 3), и натријум/фосфат котранспортер (На/Пи). (Б) Лептоспира изазива повреде дуж проксималних тубула, што доводи до измењене регулације ових канала луминалних капија у апикалним и базолатералним мембранама, на пример, смањење НХЕ3, АКП1 канала и смањена експресија -На+ /К{{7} }АТПаза дуж апикалне и базолатералне мембране, респективно. Дакле, у луминалном делу долази до акумулације слободне воде (узрокујући полиурију), трошење натријума и карактеристике Фанконијеве тубуларне дисфункције, укључујући бикарбонатурију, хиперфосфатурију и глукозу.

3. Патофизиологија

3.1. Акутна повреда бубрега код лептоспирозе

АКИ је уобичајена манифестација лептоспирозе. Захваћеност бубрега код лептоспирозе варира од асимптоматских уринарних абнормалности до тешке АКИ која захтева помоћну дијализу. Најчешћа бубрежна патологија код лептоспирозе је акутни тубулоинтерстицијски нефритис (АТИН), док су хипокалемија и губитак натријума уобичајени лабораторијски налази. Занимљиво је да је АКИ узрокован лептоспирозом обично неолигуричан, а хипокалемија чини 45–50% свих случајева АКИ [17]. АТИН из лептоспирозе карактерише дифузни интерстицијски едем и инфилтрација мононуклеарних ћелија. Значајно је да је захваћеност гломерула у лептоспирози мање уобичајена. Васкулитис изазван лептоспирозом је реткост, са неповољним бубрежним исходима који се могу ублажити применом кортикостероида [18–21]. Предложени су различити механизми за неолигурични, хипокалемијски АКИ код лептоспирозе (о чему се говори у наставку).

Тубуларна дисфункција и сродни поремећаји електролита

Такође је пријављено неколико тубуларних дефеката, као што су бикарбонатурија, глукозурија смањена реапсорпција натријума у ​​проксималним тубулима и високо излучивање фосфата и мокраћне киселине, такође познато као Фанконијев синдром [11,22,23]. Смањење изоформе 3 измењивача натријум–водоник (НХЕ3), која се експримира заједно са аквапорином 1 (АКП1) у апикалној мембрани проксималног тубула, и смањење -На+/К+–АТПазе [24] изазивају неколико компликација. Хипонатремија код лептоспирозе се приписује неколико узрока, укључујући повећан губитак натријума у ​​урину, ћелијски ефлукс натријума из дефекта На+/К+–АТПазе, повећан ниво антидиуретичког хормона (АДХ) и ресетовање осморецептора [25]. Сходно томе, комбинација клиничких назнака хипонатремије, хипокалемије и неолигуричног АКИ (или полиурије) су јединствене карактеристике лептоспирозне нефропатије.

Поред тога, смањење натријум-калијум-2-хлорида ко-транспортера (НКЦЦ2) у медуларном дебелом узлазном екстремитету (мТАЛ) Хенлеове петље такође може објаснити губитак натријума и калијума у ​​урину [24, 26,27] (слика 2). Полиурија или неолигурични АКИ који се јавља током прве фазе лептоспирозе може бити још један симптом повезан са смањеном експресијом аквапорина 2 (АКП2) и дефектом концентрације у урину услед отпорности унутрашњег медуларног сабирног канала на вазопресин. Током фазе опоравка АКИ, експресија АКП2 се повећава као компензациони механизам [24].

Хипомагнезијемија је такође честа код пацијената са лептоспирозом са АКИ због губитка магнезијума [28]. Једна експериментална студија је такође пријавила губитак магнезијума у ​​бубрегу као секундарно смањење НКЦЦ2 на апикалној мембрани мТАЛ-а [27] (Слика 2). Сходно томе, хипомагнеземију и хипофосфатемију узроковану хипермагнезуријом и хиперфосфатуријом, респективно, треба пажљиво пратити током инфекције лептоспирозом. Хипомагнезиемија због тубуларне дисфункције код лептоспирозе може изазвати драматичне промене у хомеостази магнезијума, којој су потребне значајне количине замене магнезијума, посебно код пацијената са мијалгијом, летаргијом и аритмијом. С друге стране, брза корекција хипомагнезијемије може ненамерно повећати нивое магнезијума у ​​циркулацији јер лептоспироза може допринети АКИ, што може смањити клиренс магнезијума. Исто тако, тешка хипофосфатемија (дефинисана као серум фосфат<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Занимљиво је да АКИ повезан са лептоспирозом повремено захтева супортивну терапију замене бубрега у акутној фази инфекције. Бубрези се могу потпуно опоравити након комплетног курса ране антимикробне терапије. Ефикасно лечење лептоспирозе преокренуло је тубулну дисфункцију у ин витро студији [27]. Пацијенти са лептоспирозом такође имају повољније исходе са неолигуричним него са олигурским АКИ [17].

Слика 2. Илустрација патогенезе хипокалемије, хипомагнезијемије и хипокалцемије код лептоспирозне болести бубрега. (А) Котранспортер натријум-калијум-2 хлорида (котранспортер са Цл-спрегнутим катионом специфичним за бубреге, НКЦЦ2) је важан котранспортер који одржава хомеостазу интралуминалних катјона и ањона. (Б) НКЦЦ2 функционише са калијумовим каналима (РОМК) и парацелијарним селективним протеинским каналима магнезијума (главни) и калцијума (мањи), названим клаудин 16 и 19, како би се одржао интралуминални позитивни електрични набој. (Ц) Слично фармаколошкој инхибицији НКЦЦ2 од стране фуросемида, губитак контроле НКЦЦ2 због повреде тубула узроковане Лептоспира, доводи до губитка интралуминалног позитивног електричног набоја, што узрокује смањену реапсорпцију магнезијума и калцијума. Дакле, ниски нивои магнезијума (хипомагнезиемија) и калцијума (хипокалцемија) у циркулацији, заузврат, пружају позитивну повратну информацију (зелена стрелица) и повећавају излучивање калијума у ​​лумен како би се одржала хомеостаза. Ца/Мг рецептор се налази на базолатералној мембрани која се до сада назива рецептор за сенсинг калцијума (ЦаСР), који је кључни молекуларни играч укључен у транспорт натријума, калијума и хлорида дебелим узлазним екстремитетом. Током хипокалцемије и/или хипомагнезијемије, инактивација базолатералног ЦаСР појачава РОМК. На крају, велика количина калијума ће се изгубити у урину

3.2. Лептоспироза са синдромом системског инфламаторног одговора (СИРС)

Тешка лептоспироза је компликована сепсом и септичким шоком [29,30]. У раној фази, лептоспироза је повезана са огромном активацијом инфламасома и проинфламаторних цитокина, што узрокује упалу бубрега и накнадно оштећење. Лептоспира се може наћи у проксималним тубуларним ћелијама 10. дана инфекције, а затим се може наћи у тубуларном лумену 14. дана инфекције [31]. Његови антигени се такође налазе у проксималним тубуларним ћелијама, макрофагима и интерстицијуму [32].

Протеини спољашње мембране (ОМП) Лептоспира садрже антигена и вирулентна једињења, укључујући липопротеине, липополисахариде (ЛПС) и пептидогликане, који одређују одговоре домаћина. У животињским моделима сепсе, ЛПС или ендотоксин изазивају штетне ефекте на домаћина [33,34]. Лептоспира ЛПС, који се налази на ОМП-у, изгледа да је главни антиген који утиче на имунитет на Лептоспира, и верује се да су његове функције релевантне за интеракције домаћин-патоген које одређују вируленцију и патогенезу. Да би се разјаснили механизми тубул-интерстицијалне повреде изазване Лептоспира, лептоспирални ОМП су екстраховани из култивисаних мишјих бубрежних епителних ћелија, што је показало експресију различитих гена повезаних са повредом и упалом тубуларне ћелије [35]. Лептоспирални ОМП активирају фактор нуклеарне транскрипције капа Б (НФ-КБ), протеин активатора-1 и неколико низводних гена експримираних у ћелијама медуларних дебелих узлазних екстремитета [35]. ЛипЛ32, главни патогени липопротеин на ОМП-у, индукује експресију гена посредовану тубулоинтерстицијалним нефритисом у проксималним тубуларним ћелијама миша и представља истакнути имуноген током инфекције лептоспирозом код људи [36]. Поред тога, ЛипЛ32 је хемолизин који изазива хемолизу еритроцита током инфекције Лептоспира [37], и директно утиче на проксималне тубуларне ћелије тако што значајно повећава експресију гена и протеина неколико проинфламаторних цитокина, укључујући индуцибилни азот оксид (иНОС), моноцит хемоатрактантни протеин-1 (МЦП-1), и фактор некрозе тумора- (ТНФ-). Стога би идентификација нових ОМП-а Лептоспира требало да остане примарни фокус за повећање знања о патогенези и лечењу лептоспирозе.

Толл-лике рецептори (ТЛР) су протеини који препознају специфичне молекуларне обрасце патогена и представљају прву линију имунолошких одбрамбених механизама у урођеном имунолошком одговору. Ефекти ТЛР-а су процењени да би се утврдило да ли ТЛР-и могу посредовати у инфламаторном одговору изазваном Лептоспиралним ОМП-ом у бубрежним проксималним тубуларним ћелијама. Занимљиво је да је само ТЛР2, али не и ТЛР4, повећао експресију иНОС-а и МЦП-1. Сходно томе, налази указују да стимулација иНОС и МЦП-1 изазвана патогеним лептоспиралним ОМП, посебно ЛипЛ32, у проксималним тубуларним ћелијама захтева ТЛР2 (обично ко-експримиран са ТЛР1) за рани инфламаторни одговор [5].

Затим, каскада запаљења се активира у бубрежним тубуларним ћелијама, пошто лептоспироза индукује секрецију интерлеукина (ИЛ)-1 и ИЛ-18 из ћелија људских макрофага путем реактивних врста кисеоника и активације НЛРП3 инфламазома посредоване катепсином Б [38]. Други циркулаторни цитокини и хемокини, укључујући ИЛ-6, ИЛ-10, моноцитни хемоатрактантни протеин-1 (МЦП-1) ​​и ТНФ- [39], такође се производе током лептоспирозе инфекција. Акутни скокови цитокина и хемокина који се јављају код пацијената са лептоспирозом могу изазвати штетни синдром сепсе и тешке сепсе због неравнотеже између про- и антиинфламаторних одговора. Повећани нивои МЦП-1, ИЛ-11 и малог индуцибилног цитокина А2 се јављају током лептоспирозе са тромбоцитопенијом [40]. Ови налази указују на улогу производње цитокина и хемокина током акутне и субакутне фазе инфекције лептоспирозом. Супротно томе, хронична активација инфламасома може бити пут који води до фиброзе бубрежног паренхима или ЦКД [41].

АКИ након лептоспирозе може настати услед акутне тубуларне некрозе (АТН) услед исхемије и лоше перфузије бубрежног ткива као последица сепсе и септичког шока. Поред тога, могућа је и АКИ повезана са сепсом (сепса-АКИ) код лептоспирозе, посебно код пацијената са епизодом ниског крвног притиска. Докази из експерименталних и клиничких студија показују да се септички шок развија у стање имуносупресије повезано са сепсом, што доводи до смрти домаћина због поремећаја урођеног и адаптивног имунитета [42]. Због тога циркулишући цитокини и хемокини могу да ометају имуни одговор код тешке лептоспирозе; на пример, низак ниво циркулишућих неутрофила може бити повезан са поремећеном антимикробном активношћу [43–45].

3.3. Хронична болест бубрега код лептоспирозе

Последице АТИН изазване инфекцијом лептоспирозом су тубуларна атрофија и интерстицијски нефритис у случају неуспешног лечења или непотпуног опоравка. У покушају да се разјасни узрочна веза између Лептоспира и реналне фиброзе, истражени су ефекти ОМП из патогених Лептоспира на производњу и акумулацију екстрацелуларног матрикса [46]. Везивање Лептоспирал ОМП за проксималне тубуларне ћелије, ХК-2 ћелије, довело је до повећања колагена типа И и типа ИВ на начин који зависи од дозе. Слично, лучење активног трансформишућег фактора раста (ТГФ)- 1 је повећано два пута након додавања Лептоспира ОМП, док су анти-ТГФ- 1-неутралишућа антитела умањила повећану производњу колагена типа И и типа ИВ, што указује учешће ТГФ- 1 у каскади. Овај феномен је потврђен повећаном нуклеарном транслокацијом СМАД3 након примене Лептоспирал ОМП, а прекомерна експресија доминантно-негативног СМАД3 спречила је повећање производње колагена типа И и ИВ изазвано Лептоспирал ОМП без икаквих ефеката на активност металопротеиназе [46]. Ово је показало ефекте Лептоспирал ОМП у смислу побољшања синтезе екстрацелуларног матрикса посредоване путем ТГФ- 1/СМАД.

Иако подаци из ин витро и ин виво студија указују на могућност настанка ЦКД и реналне фиброзе због инфекције лептоспирозом [46–48], резултати и мета-анализе [49] и дуготрајног трогодишњег праћења Студија је недоследна, јер нису пријављени пацијенти са леплептоспирозом са зависношћу од дијализе [50]. Хронични тубулоинтерстицијски нефритис (ЦТИН) је уобичајена лезија повезана са дуготрајном лептоспирозом која може довести до ЦКД непознате етиологије и накнадне бубрежне инсуфицијенције. Трајна тубулоинтерстицијална инфилтрација лимфоцита може бити кључни фактор који доводи до прогресије до ЦКД [50]. Можда ТЛР-ови могу бити укључени у АКИ-ЦКД континуум код лептоспирозе јер је познато да су ТЛР-ови кључни фактор у примарном одговору и на урођени и на адаптивни имунитет [47], као и на исхемијско-реперфузиону повреду, гломерулонефритис и сепсу-АКИ . Због тога би даље студије требало да траже да се идентификују молекуларни фактори који могу деловати као сигнал опасности покрећући инфламаторни одговор на различите егзогене и ендогене штетне стимулусе.