ХИВ-1/ХБВ коинфекција Прецизно предвиђање за више циљева коришћењем модела предвиђања ансамбла заснованог на графу неуронске мреже Ⅲ

3. Дискусија

Отприлике 2 милијарде људи широм света заражено је вирусом хепатитиса Б (ХБВ), од којих више од 350 милиона пати одхронична инфекција,и између 500,000и 700,000 људи умре од ХБВ инфекције сваке године. Поред тога, од 2019. године, процењено је да је око 38 милиона људи широм света живело са ХИВ-ом, укључујући 1,8 милиона деце млађе од 15 година. У 2019. години, скоро 690,000 људи широм света је умрло од болести повезаних са АИДС-ом. Због сличних путева преноса ХИВ-а и ХБВ-а, два вируса која се преносе крвљу, висока учесталост коинфекције доводи до великих глобалних здравствених проблема. За разлику од појединачних инфекција овим вирусима, коинфекције могу довести до разних болести повезаних са јетром, дисфункције органа који нису јетре и смрти. Лечење коинфицираних пацијената је компликовано због нежељених ефеката антивирусних лекова, што доводи до резистенције на лекове, токсичности јетре и недостатка ефикасног одговора. Штавише, коинфицирани појединци морају бити третирани са више лекова у исто време, што доводи досложена дијагноза, третман, иконтрола ХИВ-а и ХБВ-акоинфекције. Стога, истраживање и развој однове дрогесавише мета је хитан проблем. 

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА УПОЗНАТЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗА СПРЕЧАВАЊЕ ИНФЕКЦИЈЕ

Међутим, традиционална методологија откривања лекова која користи експерименте за скрининг кандидата за лекове је скупа и дуготрајна. Са развојем машинског учења и алгоритама дубоког учења, реализоване су брзе иновације у виртуелном скринингу. Једна од најважнијих процедура за примену модела машинског учења за скрининг једињења великих размера је екстракција молекуларних карактеристика. Неуралне мреже графова (ГНН) отвориле су открића за учење међуатомских веза због њихове способности представљања за структуре просторног графа молекула.

У овој студији упоредили смо три врсте неуронских мрежа графова због њихове способности да издвајају молекуларне карактеристике заменом излазних слојева ових неуронских мрежа са једним оптималним алгоритмом за учење под надзором, ГБДТ. Модел ансамбла ДМПНН плус ГБДТ је изабран за ХИВ-1/ХБВ вишециљни риболов на основу комбинације 12 бинарних класификатора. Студија доказа о принципу показала је да интеграција ДМПНН и ГБДТ може ефикасно да побољша перформансе предвиђања у вези са ХИВ-1 и ХБВ циљевима у поређењу са појединачним машинским учењем или алгоритмима једне неуронске мреже. Штавише, предвиђено је да 22 одобрена ХИВ-1 лека и 8 одобрених ХБВ лекова имају потенцијалне вишеструке циљеве, а 8 од њих је потврђено референцама. Штавише, да би се верификовала наша циљана предвиђања за десет нових једињења, усвојене су симулације молекуларног спајања како би се обезбедила детаљна инспекција начина везивања за свако једињење, где је предвиђено да шест једињења има двоструке везе са ХИВ и ХБВ циљевима, што је верификовано. алгоритмом молекуларног спајања. Дакле, резултати су показали да је могуће дизајнирати специфичне инхибиторе који истовремено циљају на ХИВ-1 и ХБВ. Поред тога, наш модел ансамбла има могућност да ефикасно открије вишециљане ко-инхибиторе ХИВ/ХБВ коинфекције и има потенцијалну примену за виртуелни скрининг вишециљних лекова за лечење других сложених болести.

4. Материјали и методе

4.1. Припрема скупа података

ЦхЕМБЛ Датабасе [35] (верзија 32) и Тхерапеутиц Таргет Датабасе (ТТД) су коришћене за одабир клиничких циљева који се односе на ХИВ-1 и ХБВ. Кључне речи „ХИВ-1“, „Вирус хумане имунодефицијенције тип-1“, „ХБВ“ и „Вирус хепатитиса Б“ коришћене су као услови за проналажење. Затим су резултати претраге даље филтрирани ако је број једињења везаних за циљ био мањи од 30. У међувремену, једињења са квантитативном мером биолошке активности (ИЦ50, ЕЦ50, Ки или Кд) нижим или једнаким 10 µМ су била означен као „активан“; насупрот томе, они са квантитативном мером биолошке активности већом од 10 µМ су означени као „неактивни“.

4.2. Екстракција молекуларних карактеристика помоћу графске неуронске мреже

Симплифиед Молецулар Инпут Лине Ентри Систем56 (СМИЛЕС) [55] једињења је преузет из ЦхЕМБЛ базе података, а алат РДКит [56] је коришћен за обраду ових једињења која кодирају СМИЛЕС да би се добили молекуларни графикони и Морганови отисци прстију [34]. Затим су усвојена три модела неуронске мреже графова (ГЦН, ГГНН, ДМПНН) да би се научила репрезентација молекуларних структура, где је сваки граф састављен од чворова и ивица. Чворови су описани типом атома, атомским елементима, бројем додатних атома, бројем валентних електрона, ароматичним својствима и другим својствима. Матрица суседности представља повезаност између парова атома, без обзира на једноструке или двоструке везе. У конволуционој неуронској мрежи графа (ГЦН), стања чворова графа се ажурирају коришћењем методе уграђивања: хи т=У(хи т−1 , ми т ), где је и-ти чвор ажуриран претходним стање чвора хи т−1 са стањем поруке ми т . Неуронска мрежа са гатед графом (ГГНН) користи рекурентне јединице (ГРУ) [57] у кораку пропагације. Штавише, усмерени МПНН садржи три главне операције: прослеђивање поруке, ажурирање чвора и очитавање:

где је Мт функција поруке, Ут је функција ажурирања чвора, а Н(и) је скуп суседа чвора и на графу Г. Фаза очитавања користи функцију очитавања Р за израчунавање вектора карактеристика целог графа:

Функција поруке, функција ажурирања и функција читања се могу разликовати. Р ради на скупу стања чворова и неосетљив је на распоред чворова, што доводи до МПНН инваријанте на изоморфизам графа. Уместо да користи поруке повезане са врховима (атомима) у генеричком МПНН-у, Дирецтед МПНН (ДМПНН) користи поруке повезане са усмереним ивицама (везама) у молекулима, чиме би се избегло да се поруке колебају, односно да би се спречиле непотребне петље у путања проласка поруке [58]. У нашој студији, ДМПНН је показао супериорне перформансе у екстракцији молекуларних својстава.

4.3. Модел за предвиђање више циљева

У овој студији, да би се генерисао вишециљни класификатор, три модела ансамбла заснована на графу неуронске мреже који интегришу графску репрезентацију и Морганову репрезентацију молекуларних структура процењена су у 12 скупова података бинарног класификатора. Оригинални излазни слој сваког ГНН-а замењен је стаблом одлучивања за повећање градијента (ГБДТ), које је постигло најбоље перформансе предвиђања међу свим осталим надгледаним ученицима: СВМ, РФ и КСГБоост. Затим, комбиновањем ових 12 бинарних класификатора, генерисан је мултициљни предиктор за идентификацију асоцијација ХИВ-1/ХБВ циљно једињење, који је назван ДМПНН плус ГБДТ.

4.4. Методе машинског учења

Да би се изабрала сарадња неуронске мреже графа у сарадничким дуетима, процењено је шест врста алгоритама машинског учења за перформансе задатка класификације бинарног циља: случајна шума (РФ), машине за вектор подршке (СВМ), наивне Бајесове (НБ) , стабло одлучивања за повећање градијента (ГБДТ) и алгоритам за екстремно повећање градијента (КСГБоост). Подешавање хиперпараметара свих метода машинског учења је оптимизовано коришћењем {{0}} унакрсне провере преклопа у исцрпној претрази у ограниченом простору хиперпараметара. У РФ класификацији, за дати узорак, свако стабло одлучивања предвиђа ознаку, а коначно предвиђање узорка је ознака већине предвиђања стабла, у којој је број стабала одлучивања фиксиран на 10{{18 }}0. СВМ класификација је конструисала најбоље раздвајање две класе максимизирањем удаљености (бинарне) између инстанци које припадају различитим класама. За овај алгоритам, хиперпараметар „цена“ који се користи за контролу грешака оптимизован је вредностима кандидата 0.{{30}}1, 0.1, 1, 10, и 100. ГБДТ је члан породице за унапређење учења ансамбла, која понавља користећи алгоритам дистрибуције унапред. Под претпоставком да је јак ученик из претходне итерације фт−1(к), функција губитка је Л(и, фт−1(к)), а циљ ове итерације је пронаћи ученика стабла одлучивања хт(к), минимизирање функције губитка Л(и, фт(к))=Л(и, фт−1(к) плус хт(к)). За овај алгоритам, број стабала одлучивања је фиксиран на 1000; максимална дубина стабла одлучивања је изабрана између 3, 5,10; стопа учења је узоркована из (0, 1); а минимални број узорака за раздвајање унутрашњег чвора био је кандидат од 2, 3, 4 и 5. Коначно, подешена су 3 КСГБоост параметра, тј. брзина учења, максимална дубина и минимална тежина детета од 5 вредности кандидата 0,01 , 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2.

4.5. Показатеље учинка

Ова студија је проценила предложени оквир ДМПНН плус ГБДТ са перформансама предвиђања са друге две графске неуронске мреже у валидацији предвиђања са једним циљем. Ф1 резултат и АУЦ су усвојени за процену перформанси сваког модела. Ф1 резултат је хармонијска средина прецизности (ППВ) и опозива (ТПР), АУЦ резултат је дефинисан као површина испод криве радних карактеристика пријемника (РОЦ) за метрику перформанси класификације. РОЦ крива је дефинисана као повезана крива тачака истинске позитивне стопе (ТПР) и лажно позитивне стопе (ФПР).

где ТП означава истинито позитивне, ТН значи праве негативне, ФП значи лажно позитивне, а ФН значи лажно негативне, при чему се позитиван и негативан односи на ознаке активних и неактивних једињења, респективно.

Да бисмо проценили глобални учинак нашег вишециљног класификатора у комбинацији са 12 бинарних класификатора са једном метом у задатку предвиђања циља за ХИВ-1/ХБВ, способност идентификације познатих активних једињења међу познатим циљним асоцијацијама једињења НПВ, ТПР и способност да нема познатих интеракција ФНР су коришћени као метрика.

4.6. Неравнотежа података

Као што је приказано на слици 2, скупови података који се користе у овој студији су неуравнотежени. Усвојили смо метод учења осетљивог на трошкове како бисмо повећали значај одређених категорија у задацима обуке о класификацији кажњавањем грешака у класификацији посебно у овим категоријама, прилагођавањем параметара у методама машинског учења. За КСГБоост, параметар „сцале_пос_веигхт“ је подешен на однос броја негативних и позитивних случајева. Што се тиче СВМ и РФ, параметар „веигхт_ класе“ је подешен на „балансиран“. Не постоји технички параметар за балансирање података у НБ алгоритму. Међутим, за моделе стабла одлучивања, који користе правила партиције заснована на варијаблама класе за креирање класификационих стабала, могу постићи добре перформансе насилним одвајањем узорака из различитих категорија. Због тога смо у ГДБТ-у поставили параметар „тежина узорка_ према пропорцији негативних узорака и позитивних узорака у различитим скуповима података, што доводи до вештачког смањења утицаја великих скупова узорака.

5. Закључци

У овом чланку смо предложили један модел предвиђања заснованог на графу неуронске мреже интеграцијом једног ефикасног надзираног алгоритма учења који је одлична имплементација стратегије повећања градијента, ГБДТ. Комбиновањем 12 бинарних оптималних класификационих скупова података, конструисан је 1 модел за предвиђање вишеструких циљева. Да бисмо проценили учинак нашег модела вишециљног ансамбла предвиђања, конструисано је пет екстерних скупова података за процене предвиђања, од којих су сви постигли задовољавајући ППВ и ТПР, што значи релативно високо прецизно предвиђање потенцијалних циљева на ХИВ-1 и ХБВ. Штавише, наше истраживање је дало ретроспективу познатих ХИВ-1 и ХБВ лекова за откривање потенцијално могућих мета, такође је истражило нова једињења за њихове двоструке мете ХИВ-1 и ХБВ, што је резултирало шест нових потенцијалних једињења за лечење коинфекција ХИВ-а-1 и ХБВ-а. У закључку, модел неуронске мреже коришћен у овој студији могао би ефикасно да идентификује ко-инхибиторе за ХИВ-1 и ХБВ и има потенцијалну примену за виртуелни скрининг вишециљних лекова за лечење ХИВ/ХБВ коинфекције.

Доприноси аутора: ЛЗ и ИВ су осмислили и дизајнирали модел мреже графова и имплементирали симулирану студију и анализу реалног скупа података; ИЛ је написао кодове за експерименте; ЛЗ, ИВ и КСЦ написали су цео рукопис. Сви аутори су довољно учествовали у раду да би преузели одговорност за њега. Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање: Ово истраживање је финансирала Национална фондација за природне науке Кине (бр. 3161194 и бр. 72271028).

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Референце

1. УНАИДС. АИДСинфо 2020. Доступно на мрежи:хттпс://аидсинфо.унаидс.орг/(приступљено 12. јануара 2022.).

2. Бендавид, Е.; Иоунг, СД; Катзенстеин, ДА; Баиоуми, АМ; Сандерс, ГД; Овенс, ДК Трошковна ефикасност праћења ХИВ-аСтратегије у окружењу ограниченим ресурсима: анализа јужне Африке.Арцх. Интерн. Мед.2008, 168, 1910–1918. [ЦроссРеф] [ПубМед] 

3. Цхарлес, М.; Боиле, БА Ексцес и приступ: Континуирана контроверза у вези са ХИВ-ом и здравственом заштитом у Африци.АИДС Реад.2002, 12, 288–292. 4. Ксиа, Х.; Ванг, И.; Сун, ХЛ; Гао, ЛИ; Цао, И.; Заонго, СД; Зенг, РН; Ву, Х.; Зханг, МЈ; Ма, П. Сафети анд Еффифицаци офАлогена имунотерапија природних ћелија убица код имунодефицијенције вируса хумане имунодефицијенције типа 1 имунолошке нереаговања: АКратак извештај.Брада. Мед. Ј.2020, 133, 2803–2807. [ЦроссРеф] [ПубМед] 5. Заонго, СД; Ксиа, Х.; Ма, П. Стратегије и безбедност генске терапије ХИВ-а: шта знамо из недавних публикација?СИДАРев.2020, 23, 195–202. [ЦроссРеф] [ПубМед] 6. Фалкенхаген, А.; Јосхи, С. Генетске стратегије за лечење и превенцију ХИВ-а.Мол. Тхер. Нуклеинске киселине2018, 13, 514–533. [ЦроссРеф] 7. Јаневаи, ЦА, Јр.; Траверс, П.; Валпорт, М.; Шломчик, МЈИмунобиологија: Имуни систем у здрављу и болести, 5тх ед.;Гарланд Сциенце: Њујорк, Њујорк, САД, 2001.8. Хоффманн, ЦЈ; Тхио, ЦЛ Клиничке импликације коинфекције ХИВ-ом и хепатитисом Б у Азији и Африци.Ланцет Инфецт. Дис.2007, 7, 402–409. [ЦроссРеф] 9. Сингх, КП; Цране, М.; Аудслеи, Ј.; Авихингсанон, А.; Сасадеусз, Ј.; Левин, СР Коинфекција вирусом ХИВ-Хепатитис Б: епидемиологија,Патогенеза и лечење.СИДА2017, 31, 2035–2052. [ЦроссРеф] 10. Цхенг, З.; Лин, П.; Цхенг, Н. ХБВ/ХИВ коинфекција: утицај на развој и клиничко лечење болести јетре.Фронт.Мед.2021, 8, 713981. [ЦроссРеф] 

Служба подршке:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел: плус 86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп