Како Цистанцхе побољшава здравље бубрега

1. Увод

Назив "витамин Д" односи се на групу липосолубилних, стероидних једињења кључних за цревну апсорпцију и за регулацију метаболизма калцијума и фосфата [1]. Најважније изоформе у људској физиологији су ергокалциферол (витамин Д2) и холекалциферол (витамин Д3), такође познат као каменац; док се први синтетише само у биљкама и гљивама (унос исхраном), други је и егзоген и произведен ендогено фотолизом 7-дехидрохолестерола УВБ зрачењем у кожи [2]. Калциоли пролазе кроз хидроксилацију у два корака да би се претворили у биолошки активни облик, калцитриол. Прво, витамин Д 25- хидроксилаза у јетри посредује Д2/Д3 да се промени у 25(ОХ)Д (калцидиол), квантитативни облик који се углавном користи за одређивање нивоа витамина Д у серуму, и дефинисан је као природни облик . Следећи корак је хидроксилација на угљенику 1 убубрег проксималнитубул за формирање калцитриола, који се такође назива 1,25-дихидроксивитамин Д [1,25(ОХ)2Д]. Серум 1,25(ОХ)2Д пружа мало информација о статусу витамина Д, и обично је нормалан или чак повишен када је хиперпаратироидизам повезан санедостатак витамина Д [3]. 

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗАНЕДОСТАТАК ВИТАМИНА Д

1,25(ОХ)2Д стиже до циљних органа преко протеина који везује витамин Д (ВДБП) у системској циркулацији, а затим се везује за локални рецептор витамина Д (ВДР). Познато је да ВДР припада широкој групи фактора нуклеарне транскрипције активираних лигандом и може се похвалити скоро свеприсутном и ткивно зависном експресијом у ћелијама са језгром [4]. Осим што покреће апсорпцију, производњу и мобилизацију и калцијума и фосфора, витамин Д такође има неколико не-остеогених и некалцемичних функција, тако да представља кључни играч у екстраскелетном здрављу [3].

Да би се избегла интоксикација, калцидиол и калцитриол су строго регулисани 25(ОХ)Д 24- хидроксилазом (ЦИП24А1), која је примарни ензим који инактивира витамин Д за оба једињења [5]. Штавише, паратироидни хормон (ПТХ) и фактор раста фибробласта 23 (ФГФ23) такође регулишу метаболизам витамина Д. ПТХ производе паратироидне жлезде секундарно у односу на ниске нивое калцијума у ​​серуму; истовремено стимулише промет костију и повећава нивое 1,25(ОХ)2Д због индукције бубрежне експресије укљученог цитокрома тохрома (ЦИП27Б1). Уместо тога, ФГФ23 производе остеобласти и остеокласти као одговор на високе нивое фосфата и калцитриола у серуму и смањује производњу калцитриола инхибирањем ЦИП27Б1 у бубрезима [6,7]. На слици 1, главни системски ефекат 1,25(ОХ)2Д ар

Витамин Д у хомеостази костију

Витамин Д има директну и индиректну контролу формирања коштаног матрикса, јер је његова главна физиолошка функција модулација апсорпције или реапсорпције калцијума и фосфора на различитим нивоима. У овом оквиру, бубрег има велику улогу: када се калцијум и неоргански фосфор филтрирају до пурина, 1,25(ОХ)2Д, заједно са ПТХ, регулише њихову реапсорпцију кроз различите канале и транспортере у дисталним, тубуларним сегментима [8]. У условима нормалне бубрежне функције, око 98% филтрираног калцијума јереапсорбује у бубрегу; у проксималним тубулима, где тиазидни диуретици, 1,25(ОХ)2Д и ПТХ немају утицаја, На-зависни, парацелуларни механизми посредују у преузимању 50-60% целокупног оптерећења калцијума. Силазна петља и танак, узлазни уд Хенлеове петље играју само мању улогу у хомеостази калцијума. С друге стране, важни проценти поновног преузимања филтрираног минерала се јављају у дебелом, узлазном екстремитету (20%), дисталном тубулу (10-15%),

зависни и посредовани епителним калцијумским каналима, калбиндином и Ца2+ АТПазом (АТП2Б1) плазма мембране [9–11]. Друга важна функција витамина Д је побољшање реапсорпције калцијума и фосфора у цревима. Ово се заиста показује великим утицајем витамина Д на количину ентеричког уноса калцијума: са недостатком 25(ОХ)Д, само 10-20% уноса калцијума из исхране на крају улази у крвоток, док адекватни нивои прохормона побољшавају апсорпцију до 30–40% [12,13]. Многи директни ефекти витамина Д на скелетно ткиво нису у потпуности познати. Међутим, постоји велика количина доказа који сугеришу да је витамин Д укључен у депозите коштаног ткива.

Друга важна функција витамина Д је побољшање реапсорпције калцијум-фосфора у цревима. Ово се заиста демонстрира великим утицајем витамина Д на количину ентеричког уноса калцијума: са недостатком 25(ОХ)Д, само 10-20% уноса калцијума из исхране на крају улази у крвоток, док се адекватни нивои прохормона побољшавају апсорпција до 30-40%(12,13). Многи директни ефекти витамина Д на скелетно ткиво нису у потпуности познати. Међутим, постоји велики број доказа који сугеришу да је учешће витамина Д у таложењу и ремоделирању коштаног ткива представљено не само кроз регулацију нивоа Ца/П у серуму уз блиску координацију ПТХ, већ и кроз директан ефекат на коштане ћелије. који изражавају ВДР, остеобласте и остеокласте (14). Упркос чињеници да је 1а-хидроксилација (ОХ)Д у 125(ОХ)Д у коштаним ћелијама описана пре много година, откриће његове аутокрине/паракрине активности за сазревање и пролиферацију остеобласта и остеокласта је релативно недавно [15]. Доказано је да 1,25(ОХ)2Д промовише експресију РАНКЛ, остеокалцина и остеопонтина, повезане са сазревањем и минерализацијом остеобласта. Штавише, 1,25(ОХ)2Д такође контролише хиперактивну остеокластичну ресорптивну активност и регулише експресију ФГФ23 и склеростина преко ВДР-а [16].

3. Витамин Д у хроничној бубрежној болести и завршној фази бубрежне болести

Пацијенти сахронична болест бубрега(ЦКД) и терминална бубрежна болест (ЕСРД) су присутнијиозбиљан недостатак витамина Ди инсуфицијенција у поређењу саздраво становништво. Различите дефиницијенедостатак витамина Ди недостатке су обезбеђене током последњих неколико година, што је резултирало хетерогеним смерницама, распонима и граничним вредностима. Међутим, већина клиничара се позива на препоруке Ендокринолошког друштва, где су концентрације 25(ОХ)Д < 20 нг/мЛ дефинисане као недостатак, концентрације између 21 и 29 нг/мЛ као инсуфицијенција, а нивои у серуму > 30 нг/мЛ као нормални/ довољност [16]. С обзиром на озбиљна ограничења у исхрани код субјеката са оштећеном функцијом бубрега и присуство коморбидитета који могу утицати на хоспитализацију и мобилност (што доводи до мање изложености сунцу), пацијентима са ЦКД обично је потребна суплементација витамином Д, углавном суплементима на бази холекалциферола и калцифедиола [17]. Штавише, 1 -хидроксилација 25(ОХ)Д је поремећена због оштећеног ткива бубрега. Резултирајућа хипокалцемија и хиперфосфатемија, као последица отказивања бубрега, доводе до секундарног хиперпаратиреоидизма и повећања серумских нивоа хиперфосфатурног фактора раста фибробласта 23 (ФГФ23) који потиче од остеоцита [18]. ПТХ и ФГФ23 имају супротне ефекте на регулацију 1 -хидроксилазе: док ПТХ појачава своју експресију како би преокренуо тренд губитка калцијума, ФГФ23, који је покренут задржавањем фосфата, инхибира бубрежну експресију 1 -хидроксилазе [7]. Дуготрајна инсуфицијенција 25(ОХ)Д и 1,25(ОХ)2Д и секундарни хиперпаратиреоидизам доводе до широког спектра оштећења костију, која се обично налазе у популацији ЦКД/ЕСРД познате као хронична болест бубрега – минерални и коштани поремећај (ЦКД- МБД) [19].

4. Витамин Д и ЦКД-МБД

Продужени недостатак 25(ОХ)Д и 1,25(ОХ)2Д узрокује пад минералне густине костију и прогресиван губитак коштане масе, оптерећујући тако пацијента широким спектром коштаних поремећаја, већим ризиком од патолошких прелома, значајног морбидитета и морталитета. , и на крају, повећани трошкови здравствене заштите [20,21].

У клиничкој пракси вишеструке ознаке се користе за означавање болести костију повезаних са ЦКД, а могу се сумирати у три фундаментална, патолошка ентитета: остеопороза, ЦКД-МБД и ренална остеодистрофија [22].

Остеопороза се дефинише као системски, скелетни поремећај, где су чврстоћа и отпорност кости угрожени, па стога оболели пацијенти имају повећан ризик од прелома услед смањења густине коштане масе (БМД, минерална количина по квадратном центиметру, изражена као г/ цм2) и квалитет кости (БК, свеобухватна микроархитектура, минерализација, промет и акумулација микропукотина) [23–28]. Према Светској здравственој организацији (СЗО), „остеопороза је дефинисана као БМД која лежи 2,5 стандардних девијација или више испод просечне вредности за младе здраве жене (Т-скор < −2,5 СД)“. Други, виши праг који се налази између -1 и -2,5 СД описује "ниску коштану масу" или остеопенију [23].

ЦКД-МБД је системски поремећај минералног метаболизма, инициран задржавањем фосфора и повишеним нивоима ФГФ23 и ПТХ, што доводи до штетног повратка на интегритет скелета. Болест се карактерише променама главних биомаркера ЦКД-МБД (калцијум, фосфор, витамин Д и ПТХ) повезаним са аномалијама у коштаном промету, минерализацији и запремини (ТМВ); екстраскелетне калцификације; и атеросклероза [29]. На слици 2 је схематизована патогенеза ЦКД-МБД.

Слика 2. Патогенеза ЦКД-МБД и њени главни системски ефекти. ФГФ23, фактор раста фибробласта 23; П, фосфор; ПТХ, паратироидни хормон; Ца, калцијум

На крају, назив „ренална остеодистрофија” описује различите морфолошке слике болести костију које се могу дијагностиковати у ЦКД путем биопсије кости [30], према ТМВ класификацији. У овом случају, кортикална кост је од доминантног интереса [22]. Остеитис фиброса цистица је главни међу овим скелетним поремећајима и карактерише га висок промет костију који покреће производњу фиброзне кости уместо резистентне, ламеларне кости, као резултат високог нивоа ПТХ у серуму [22]. Супротно томе, код адинамичке болести костију, ниска коштана промена је уобичајена, због смањене активности остеобласта и остеокласта. Способност костију да ослобађа или складишти калцијум је последично угрожена, што доводи до широке осцилације нивоа калцијума [24,25].

Физиолошка концентрација 25(ОХ)Д има инхибиторне ефекте на транскрипцију ПТХ [28]. Код секундарног хиперпаратироидизма, 25(ОХ)Д има синергистички ефекат са 1,25(ОХ)2Д на производњу ПТХ [28].

Недостатак витамина Д (и 25(ОХ)Д и 1,25(ОХ)2Д) је веома распрострањен у популацији са ЦКД. Раније је анализа пресека 825 пацијената са ХД показала да је 78% кохорте имало недостатак витамина Д (25(ОХ)Д) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Неке студије су известиле о повезаности између слободног 25(ОХ)Д и пада ПТХ у серуму [31]. Ипак, неки други нису дошли до таквих закључака [32]. У ствари, још увек је неизвесно да ли нивои 25(ОХ)Д могу представљати укупан, биолошки активан витамин Д. У ствари, суплементи и холекалциферола и калцифедиола су ефикасни у повећању укупног и слободног 25(ОХ)Д нивоа и повезан са падом нивоа ПТХ у серуму [33]. Код пацијената са ЦКД, суплементација холекалциферолом показала је значајно повећање концентрације 25(ОХ)Д у серуму и смањење нивоа ПТХ у поређењу са плацебом [34]. У скорије време, Вестерберг је известио да високе дозе холекалциферола (8000 ИУ/дан) код пацијената са стадијумом 3-4 ЦКД спречавају развој секундарног хиперпаратироидизма, без повећања ризика од хиперкалцемије и хиперфосфатемије [35].

Смерница КДИГО ЦКД-МБД из 2017. сугерише да би недостатак витамина Д требало да се коригује ако стадијуми ЦКД 3 до 5а, пацијенти који још нису на дијализи имају прогресиван или упорно висок ниво ПТХ [19]. Примена витамина Д може се сматрати адјувантном терапијом за секундарну превенцију хиперпаратиреоидизма због високе преваленције недостатка витамина Д у општој популацији и код пацијената са ЦКД. Штавише, витамин Д има вишеструке плеиотропне и системске ефекте, као што је горе описано. Иако више доказа подржава корист од започињања суплементације витамином Д како би се смањио развој секундарног хиперпаратиреоидизма, ефикасност примене витамина Д у ову сврху и даље захтева више рандомизираних, контролисаних испитивања да би се доказала.

5. Ефекат терапије витамином Д

Због дугог века трајања комплекса 25(ОХ)Д и протеина који везује витамин Д (15 дана), дневни, недељни или месечни режими примене могу бити ефикасни за обнављање нивоа 25(ОХ)Д [18,36,37] .

Тренутно, не постоје докази да се преферира једна формулација нутритивног витамина Д у односу на другу код ЦКД, и нису пронађени докази који би анализирали корист која произилази из комбиновања нутритивног (ергокалциферол, холекалциферол и калцифедиол) и активираног витамина Д (ВДРА, калцитриол и парикалцитол) [14]. Најновији извештаји указују да код пацијената са ЦКД, нутритивни облици витамина Д имају слабу ефикасност у снижавању ПТХ и да је суплементација витамином Д инфериорна у односу на ВДРА за лечење хиперпаратироидизма, посебно код пацијената на дијализи [14,27]. Међутим, суплементација холекалциферолом код пацијената на дијализи изазива повећање нивоа и 25(ОХ)Д и 1,25(ОХ)2Д, што сугерише да екстраренална активност може бити значајна код ових пацијената [14]. Ови ефекти зависе од дозе витамина Д, врсте једињења витамина Д, трајања студије и испитиване популације

Кандула и др. известили су да нутритивни витамин Д доводи до повећања нивоа 25(ОХ)Д без утицаја на нивое калцијума и фосфора, али узрокује смањење нивоа ПТХ у серуму (смањење од 41%), углавном код пацијената на дијализи [38–40]. Јеан ет ал. описао позитиван ефекат систематске суплементације 25(ОХ)Д током периода пре дијализе како би се спречио секундарни хиперпаратиреоидизам (СХПТ) [41].

Што се тиче минералног метаболизма, витамин Д је показао вишеструке ефекте који укључују прогресију бубрежне инсуфицијенције и кардиоваскуларне болести. Чини се да примена високих доза холекалциферола побољшава кардиоваскуларне и ендотелне параметре код деце са ЦКД, мерене кроз дилатацију посредовану протоком, укоченост артерија и плазматску дозу хомоцистеина и вон Виллебранда [42]. Без обзира на то, Каракас ет ал. потврдили су да је примена холекалциферола побољшала проценат дилатације посредоване протоком код пацијената на хроничној дијализи [43].

Код пацијената са ЦКД са дијабетесом који користе инхибиторе ангиотензин конвертујућег ензима, описано је смањење протеинурије додавањем природног витамина Д [44]. РЦТ од Меирелесс ет ал. открили су да холекалциферол подстиче повећање експресије ЦИП27Б1 и ВДР у моноцитима и смањује нивое ИЛ-6 и Ц-реактивног протеина у серуму [45]. У недавној мета-анализи, Манн ет ал. нису успели да пронађу значајне ефекте додатка витамина Д на морталитет [46].

У 2014, Цоцхране анализа је показала неке доказе да витамин Д може смањити смртност од свих узрока и смртност од рака код старијих учесника. Повишено излучивање калцијума у ​​​​урину, бубрежна инсуфицијенција, рак и кардиоваскуларни, гастроинтестинални, психијатријски или кожни поремећаји нису статистички значајно утицали суплементацијом витамина Д [47].