Побољшање терапијске вакцинације против хепатитиса Б—увиди из претклиничких модела имунолошке терапије против перзистентне инфекције вирусом хепатитиса Б, 2. део

Комбинација фактора утиче на имуни одговор на инфекцију са ХБВ, стварање ефекторских Т ћелија специфичних за вирус и елиминацију хепатоцита инфицираних ХБВ. Вреди напоменути да уклањање ХБВ-а код природног домаћина, тј., шимпанзи, захтева неколико месеци [61,62], што се разликује од имунолошког одговора на друге вирусе попут грипа који циљају плућно ткиво где се примећују брзи имуни одговори [63] .

Овај захтев за продуженим периодом за уклањање инфицираних хепатоцита из јетре не само након ХБВ-а већ и након ХАВ или ХЦВ инфекције указује на одређене препреке које имуни одговор домаћина мора да превазиђе, да се подигне имунитет специфичан за вирус и елиминише вирус. -инфицирани хепатоцити.

3. Стратегије терапијске вакцинације против хроничног хепатитиса Б

Коришћени су различити приступи за успостављање терапијске вакцинације против хроничног хепатитиса Б. Они су се најчешће заснивали на новим увидима у имунопатогенезу ХБВ инфекције и новим технологијама за побољшање снаге вируса специфичног имунитета. Међутим, један од главних проблема у развоју имунолошких терапија против хроничног хепатитиса Б је недостатак одговарајућег животињског модела који верно одражава све карактеристике ХБВ инфекције код људи [64]. Хумани ХБВ показује строга ограничења за врсте. Само шимпанзе су подложне ХБВ инфекцији, а направљена су важна открића о ХБВ инфективности и антивирусним имуним одговорима у овом моделу [4,62,65] пре него што је истраживање прекинуто из етичких разлога.

Инфекција вирусом хепатитиса Б може довести до дуготрајне хроничне стимулације имунолошког система организма, што може довести до имунолошких поремећаја и имуносупресије. Вирус се умножава у јетри и ослобађа велики број вирусних честица, које активирају имуне ћелије као што су Т ћелије, макрофаги и дендритичне ћелије, изазивајући инфламаторни одговор. Истовремено, вирус такође може инхибирати активност имуних ћелија, чинећи имуне ћелије неспособним да ефикасно очисте вирус.

Како се време инфекције продужава, имуни систем тела постепено губи способност да контролише вирус хепатитиса Б, што доводи до умножавања великог броја патогена у телу. У овом тренутку у телу се појављују неке имунолошке абнормалности, као што је смањење нивоа антитела и смањење броја ЦД4 плус Т лимфоцита. Све ово ће довести до пада имунитета организма, а лако се инфицира другим патогенима попут бактерија и вируса, што ће искомпликовати болест.

Стога је одржавање довољног и доброг имунитета једно од важних средстава за превенцију и контролу инфекције вирусом хепатитиса Б. Јачање физичке вежбе, одржавање доброг менталног стања, развијање добрих животних навика и обезбеђивање адекватног сна могу побољшати имунитет тела. Истовремено, благовремена вакцинација вакцином против хепатитиса Б, побољшање личне хигијене и избегавање непотребног сексуалног контакта такође могу ефикасно спречити инфекцију вирусом хепатитиса Б. Због тога морамо побољшати имунитет. Цистанцхе има ефекат значајног побољшања имунитета. Полисахариди у месу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати стресну способност имуних ћелија и појачати бактерицидни ефекат имуних ћелија.

Кликните на здравствене предности цистанцхеа

Док модели инфекције постоје за појединачне животињске врсте са њиховим специфичним вирусима хепатитиса Б, као што су, на пример, вирус хепатитиса Б патке и патке (ДХБВ) и вирус хепатитиса Б чамца и патке (ВХБВ), ови модели су ограничени важним разликама између вируса и хуманог ХБВ-а, са антигеном који није компатибилан, као и израженим разликама у имунолошким одговорима и недостатком алата за проучавање вируса специфичног имунитета. Мишеви, као преферирани претклинички животињски модели за проучавање имунолошке патогенезе, такође се користе за проучавање патогенезе ХБВ.

Међутим, да би се ХБВ испоручио у хепатоците код врста код којих инфекција није могућа, развијене су различите стратегије: прво, генетска манипулација (трансгени мишеви који експримирају ХБВ геном); друго, хидродинамичка ињекција ХБВ генома или треће, вирусни носачи за испоруку ХБВ генома у хепатоците [66,67]. Стога је већина нашег знања о имунопатогенези упорне ХБВ инфекције и експерименталних приступа који циљају на одређене имунолошке механизме за контролу упорне инфекције генерисана у неоптималним моделима ХБВ инфекције.

Бројна клиничка испитивања су спроведена на пацијентима са хроничним хепатитисом Б како би се истражио значај одређених концепата о томе како поново успоставити заштитни имунитет након што се успостави упорна ХБВ инфекција [68–70]. У профилактичким вакцинама, нагласак је на индукцији имунитета против површинских антигена ХБВ да би се изазвала неутрализујућа анти-ХБ антитела и спречила инфекција. Индукција ХБс-специфичних ЦД8 Т ћелија које циљају и елиминишу инфициране хепатоците који експримирају ХБсАг је мање важна.

Насупрот томе, у терапијској вакцинацији и други вирусни антигени, посебно, антиген ХБ језгра и вирусна полимераза, циљају да повећају ширину ефекторских Т ћелија специфичног за вирус, а фокус је на индукцији моћних ЦД4 и ЦД8 Т ћелија. одговоре. Генерално, све стратегије за развој терапијске вакцинације против хроничног хепатитиса Б укључивале су смањење репликације вируса.

У наставку ћемо размотрити различите стратегије које се користе за развој терапијске вакцинације за хронични хепатитис Б и њихов исход.

4. Јачање имуногености вакцинације против хроничног хепатитиса Б

Концептуална идеја иза стратегије терапијске вакцинације лежи у претпоставци да је дефектна индукција ХБВ-специфичног имунитета Б и Т ћелија одговорна за недостатак клиренса вируса [69,71–73].

Предузети су бројни приступи да се повећа имуногеност вакцина против хроничног хепатитиса Б, и на тај начин подигне јак имунитет специфичан за вирус против површинских, нуклеокапсидних или полимеразних антигена ХБВ-а који би затим требало да контролишу ХБВ инфекцију индукцијом неутрализујућих антитела специфичних за вирус и елиминација вирусом инфицираних хепатоцита преко ефекторских Т ћелија. Први покушаји да се успостави терапијска вакцинација против хроничног хепатитиса Б код пацијената предузети су повећањем броја примена вакцина, које су првобитно биле развијене за употребу као профилактичке вакцине и, стога, циљане на ХБсАг.

Већина вакцина садржи алум као адјуванс, за који се показало да укључује индукцију урођеног имунитета кроз још увек прилично лоше дефинисане путеве [74] и изазива снажну пристрасност Тх2. У покушају да се повећа имуногеност, профилактичке вакцине су убризгане на различита места, а посебно интрадермално, јер се сматра да је локална интрадермална активација имунолошких одговора супериорна [75]. Поред тога, вакцине циљане на Т ћелије или комбинације ХБсАг и ХБцАг као имуногена су испитиване у погледу њихове ефикасности у терапијској вакцинацији [76–78]. Међутим, сви ови приступи нису успели да постигну излечење код пацијената са хроничним хепатитисом Б [59,70,71].

Кључ успеха профилактичких рекомбинантних вакцина је употреба адјуванса [74] који су основа за обезбеђивање сигнала 3 ћелијама које презентују антиген и индукцију локалне инфламације и, према томе, правилно активирање имунитета Т ћелија. Овим стипса, изазивањем јаке пристрасности Тх2, спречава индукцију ефекторских одговора Т ћелија. Коришћење других адјуванса, у комбинацији са честицама ХБВ антигена, показало је обећавајуће резултате барем у претклиничким моделима [79]. Откриће лиганда за имуне сензорне молекуле, као што су лиганди за ТЛР7, ТЛР8, ТЛР9 и цицлиц-ди-АМП као лиганд за цГАС/СТИНГ пут, као и лиганди за цитосолни рецептор за препознавање РНК РИГ-И или МДА-5, изазвало је велико интересовање за њихову терапијску употребу за хронични хепатитис Б.

Адјуванси служе за покретање упале и, тачније, функционалног сазревања дендритских ћелија, чиме се повећава јачина имуног одговора против рекомбинантних антигена. На пример, ТЛР9 се експримира на професионалним Б и дендритским ћелијама које представљају антиген, а лиганди ТЛР9 који се користе као помоћно средство могу стога имати позитиван ефекат на имуногеност против антигена укључених у вакцину [74,80]. Недавно је на тржиште изашла нова профилактичка вакцина против хепатитиса Б која укључује ТЛР9-лиганд као помоћно средство које показује супериорност у односу на вакцине на бази стипсе [81]. Биће занимљиво видети да ли ће показати ефикасност у терапијском окружењу против хроничног хепатитиса Б.

С обзиром на сталну изложеност перзистентно инфицираног домаћина антигенима ХБВ, посебно високим нивоима циркулишућег ХБсАг, сматрало се да би примена адјуванса могла бити довољна да покрене ХБВ-специфичан имунитет [74]. У том правцу, орална испорука ТЛРлиганда, за које се сматра да води кроз порталну венску дренажу црева до испоруке ТЛР-лиганада у јетру, оцењена је као опција лечења хроничног хепатитиса Б [82,83]. Штавише, показало се да су лиганди за цитосолне имуне сензорне рецепторе, као што је хеликаза РИГ-И, ефикасни у контроли експерименталне ХБВ инфекције [84–86]. У клиничким испитивањима, до сада није постигнута ни контрола ХБВ-а ни излечење од хроничног хепатитиса Б коришћењем ТЛР агониста, што указује да примена ТЛР агониста можда неће довести до индукције ХБВ-специфичног имунитета, а само покретање урођеног имунитета и упале може нису довољни за превазилажење имунолошке толеранције и постизање контроле хроничног хепатитиса Б. Међутим, алтернативни агонисти рецептора за препознавање образаца који покрећу ТЛР8, Риг-И или СТИНГ се тренутно процењују у клиничким испитивањима; биће занимљиво видети исход.

Од кључног значаја је и избор имуногена у вакцини. Док профилактичке вакцине треба да изазову само неутрализујућа антитела усмерена против протеина омотача ХБВ, терапеутске вакцине највероватније треба да изазову широки Т ћелијски одговор и, према томе, треба да укључују друге ХБВ антигене, као што су ХБВ језгро и полимераза [70]. Интересантан приступ идентификовао је ХБВ Кс протеин као вредну мету за вакцинацију користећи претклинички модел упорне ХБВ инфекције [87]. Протеин ХБВ Кс се експримира на много нижим нивоима од других вирусних протеина и његова мала заступљеност у инфицираној јетри може да пружи бољу мету за вакцинацију, пошто су високи нивои експресије антигена моделних вируса често повезани са развојем исцрпљености Т ћелија [88 ]. Међутим, хепатоцити са њиховом ниском експресијом МХЦ-И такође можда неће успети да представе било који пептид из овог малог Кс протеина.

Даљи приступ повећању имуногености вакцина у условима хроничног хепатитиса Б је развој хетерологних стратегија вакцинације применом [70]. Комбинације вакцина на бази протеина са адјувансом, ДНК вакцинације и имунизације засноване на векторима тестиране су на различитим претклиничким моделима упорних ХБВ инфекција и дале су обећавајуће резултате [89–91]. Концептуално, развој вакцина које користе вирусне векторе за испоруку ХБВ антигена и изазивање снажног антивирусног имунитета представља занимљив приступ развоју терапијске вакцине. Вирусни вектори који се користе у ову сврху укључују аденовирусне векторе (углавном нехумане аденовирусне векторе, нпр. од шимпанзи), векторе вируса жуте грознице и векторе засноване на модификованом вирусу вакциније Анкара (МВА) [89,91,92].

Комбинација првог протеина праћеног појачавањем МВА који се назива ТхерВацБ показала се веома успешном у различитим претклиничким моделима упорне ХБВ инфекције [59,91,93], што је чини одличним кандидатом за терапијску стратегију вакцинације за лечење ХБВ-а. . Кључна предност хетерологне приме-боост вакцинације је индукција одговора ЦД8 и ЦД4 Т ћелија. Пошто су ЦД4 Т ћелије кључне у превазилажењу експерименталне хроничне инфекције и повезане су са уклањањем хроничног хепатитиса Б код пацијената [18,94], истовремена индукција антивирусног имунитета ЦД8 и ЦД4 Т ћелија може бити критична за ефикасност вакцине. Различите комбинације примена и појачане вакцинације тренутно се тестирају у клиничким испитивањима за ефикасност у превазилажењу ХБВ-специфичне имунолошке толеранције и контроли хроничног хепатитиса Б (Табела 1).

Потреба за индукцијом снажног ХБВ-специфичног имунитета да би се превазишла ХБВ-специфична толеранција у окружењу хроничног хепатитиса Б [2,95] може се најбоље решити хетерологним стратегијама вакцинације. Овакве хетерологне стратегије вакцинације са примарним појачањем показале су се корисним за повећање имунитета код других вирусних инфекција, као што је САРС-ЦоВ-2 [96,97]. Клиничка испитивања која су у току пружиће нам важне информације о снази хетерологне приме-боост терапијске вакцинације код пацијената са хроничним хепатитисом Б.

5. Локална подршка имунитету Т ћелија у јетри ради повећања ефикасности терапијске вакцинације

Јетра има јединствене функције као толерогени орган [2,29,71,98] и може смањити ефекторску функцију Т ћелија насталих терапијском вакцинацијом, када препознају свој антиген у јетри. Такву претњу смањења ефикасности терапијске вакцинације можда није могуће решити повећањем имуногености терапијске вакцинације, али може захтевати додатне мере како би се омогућиле ефекторским Т ћелијама локално у јетри да контролишу репликацију вируса и елиминишу ћелије инфициране вирусом. У последњих неколико година појавила су се три различита приступа који имају потенцијал да повећају ефикасност терапијске вакцинације.

Комбинација терапеутске вакцинације са инхибицијом сигнализације ко-инхибиторног рецептора у Т ћелијама може бити опција за повећање ефикасности вакцинације. Показало се да је експресија ПД1 повећана у Т ћелијама специфичним за вирус током упорне инфекције различитим вирусима, а показало се да блокада ПД-1 повећава ефекторску функцију ХБВ-специфичних Т ћелија код пацијената са хроничним хепатитисом Б или код пацијената са претклинички модели [99–103]. Међутим, анти-ПД-1 лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б и хепатоцелуларним карциномом није открило ефекат инхибиције контролних тачака на обнављање ХБВ-специфичног имунитета и последично смањење репликације вируса [104]. Без обзира на овај недостатак ефекта анти-ПД-1 терапије на обнављање имунитета, комбинација терапијске вакцинације са инхибицијом контролне тачке може бити корисна за превазилажење локалног толерогеног микроокружења јетре, где су високи нивои експресије ПД-Л1 примећено [33,105]. Тренутно, једно клиничко испитивање истражује потенцијал анти-ПД-1 антитела у контексту терапијске вакцинације код пацијената са хроничним хепатитисом Б (Табела 1).

Експресија антигена високог нивоа је идентификована као кључни фактор у смањењу ефикасности ефекторских Т-ћелијских одговора [88,106] и сумња се да игра улогу у слабљењу ХБВ-специфичног имунитета током хроничне инфекције [95,106,107]. Недавно смо показали да смањење ХБВ-репликације и експресије гена путем сиРНА или схРНА приступа пре терапијске вакцинације у два различита модела упорне ХБВ инфекције код мишева повећава ефикасност терапеутске вакцинације, како би се елиминисали хепатоцити који експримирају ХБВ и постигла контрола перзистентна инфекција [59]. Треба напоменути да ни индукција неутрализујућих антитела која смањују нивое ХБсАг у циркулацији, нити само уништавање експресије ХБВ гена посредовано сиРНА/схРНА нису били у стању да поврате ХБВ-специфичан имунитет [59]. Ово јача идеју да локална инхибиција ефекторске функције Т ћелија у јетри додаје засебну препреку Т ћелијама створеним терапијском вакцинацијом како би се постигла контрола над упорном инфекцијом.

Иако је јетра позната по својој толерогеној функцији и може да смањи ефекторске функције Т ћелија, у јетри се може изградити јак имунитет против патогена, што изгледа да је снажно повезано са саставом мијелоидних ћелија у јетри [108]. Конкретно, замена толерогених макрофага јетре (Купферове ћелије), преко проинфламаторних моноцита, је у корелацији са индукцијом имунитета у јетри [109]. Недавно је идентификована посебна популација Купферових ћелија која је способна да унакрсно презентује антигене изведене из хепатоцита у ЦД8 Т ћелије након стимулације ИЛ-2 и на тај начин повећава ХБВ-специфичан имунитет против инфицираних хепатоцита [110].

Важно је да акумулација инфламаторних моноцита у јетри као последица упале изазване ТЛР-ом доводи до масивне експанзије Т ћелија у јетри унутар наменских анатомских ниша названих иМАТЕ (агрегати интрахепатичних мијелоидних ћелија повезани са експанзијом Т ћелија) [111]. Т ћелије које се шире унутар иМАТЕ имају снажан ефекторски потенцијал и способне су да брзо елиминишу хепатоците инфициране вирусом [111]. Такво повећање броја ефекторских Т ћелија у јетри изазвано ТЛР и посредовано мијелоидним ћелијама такође покреће елиминацију хепатоцита који експримирају трансгене и успоставља меморијске одговоре [112]. Недавно смо комбиновали терапијску вакцинацију и иМАТЕ индукцију у моделу упорне ХБВ инфекције код мишева.

Комбинација хетерологне приме-боост вакцинације (примарна вакцинација против ХБВ антигена праћена појачаном вакцинацијом МВА-ХБВ) са иМАТЕ индукцијом доводи до повећаног броја ефекторских Т ћелија специфичних за ХБВ у јетри [113]. Штавише, такође побољшава ефикасност терапеутске вакцинације за елиминисање хепатоцита који експримирају ХБВ из јетре и уклањање перзистентне инфекције [113]. Ово показује синергистичку активност терапијске вакцинације праћену локалним појачавањем имунитета Т ћелија у јетри (видети слику 2).

Велики број хепатоцита који експримирају ХБВ ограничавају ефикасност хетерологне приме-боост терапијске вакцинације [91]. Способност комбинације терапијске вакцинације са експанзијом Т ћелија индуковане иМАТЕ-ом у јетри да контролише инфекцију, виши ниво ХБВ инфекције од оног који се контролише само терапијском вакцинацијом, додатно јача идеју да терапеутска вакцинација ствара велики број ефектора Т специфичног за вирус. ћелије, вероватно у секундарним лимфоидним ткивима и локална експанзија Т ћелија у јетри, су два одвојена механизма који се у синергији повећавају ефикасност терапеутске вакцинације против вирусом инфицираних хепатоцита у јетри.

Укратко, хетерологне стратегије вакцинације са примарним појачањем користе синергистичке принципе за повећање ефикасности вакцинације против хроничних вирусних инфекција. Могућности за даље повећање ефикасности вакцине могу се налазити у комбинацији локалног појачања имуног одговора изазваног вакцином, као што је горе поменуто јачање имуно-индуковане вакцином Т ћелија повећањем снаге имунитета Т ћелија локално у јетри. Штавише, побољшање стратегија циљања и испоруке јетре за молекуле који јачају имунитет Т ћелија у јетри може пружити додатне предности за превазилажење имунолошке толеранције током хроничне упале.

Доприноси аутора:

Концептуализација, ПАК и УП; писање—припрема оригиналног нацрта, КАП; писање—рецензија и уређивање, Л.-РХ, АК, ДВ и УП Сви аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање:

Ово истраживање је финансирала Немачка истраживачка фондација (ДФГ), број гранта 272983813-ТРР179.

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:

Није применљиво.

Изјава о доступности података:

Није применљиво.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. МацЛацхлан, ЈХ; Цовие, БЦ Епидемиологија вируса хепатитиса Б. Цолд Спринг Харб. Перспецт. Мед. 2015, 5, а021410. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Протзер, У.; Маини, МК; Кнолле, ПА Живети у јетри: Хепатичне инфекције. Нат. Рев. Иммунол. 2012, 12, 201–213. [ЦроссРеф]

3. Кнолле, ПА; Тхимме, Р. Хепатична имунолошка регулација и њено учешће у инфекцији вирусног хепатитиса. Гастроентерологија 2014, 146, 1193–1207. [ЦроссРеф]

4. Тхимме, Р.; Виеланд, С.; Стеигер, Ц.; Гхраиеб, Ј.; Реиманн, КА; Пурцелл, РХ; Цхисари, ФВ ЦД8( плус ) Т ћелије посредују у уклањању вируса и патогенези болести током акутне инфекције вирусом хепатитиса Б. Ј. Вирол. 2003, 77, 68–76. [ЦроссРеф]

5. Лиу, Ј.; Ианг, ХИ; Лее, МХ; Лу, СН; Јен, ЦЛ; Ванг, ЛИ; Ви, СЛ; Илоеје, УХ; Цхен, ЦЈ; Група, Р.-ХС Инциденција и детерминанте спонтаног сероклиранса површинског антигена хепатитиса Б: Студија праћења у заједници. Гастроентерологија 2010, 139, 474–482. [ЦроссРеф]

6. Нассал, М. ХБВ цццДНА: Вирални резервоар постојаности и кључна препрека за излечење хроничног хепатитиса Б. Гут 2015, 64, 1972–1984. [ЦроссРеф]

7. Веи, Л.; Плосс, А. Механизам формирања цццДНА вируса хепатитиса Б. Вируси 2021, 13, 1463. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Павлотски, Ј.; Негро, Ф.; Агхемо, А.; Беренгуер, М.; Далгард, О.; Дусхеико, Г.; Марра, Ф.; Пуоти, М.; Ведемеиер, Х. Препоруке ЕАСЛ-а о лечењу хепатитиса Ц: Коначно ажурирање серије. Ј. Хепатол. 2020, 73, 1170–1218. [ЦроссРеф] [ПубМед]

9. Линденбах, БД; Рице, ЦМ Разоткривање репликације вируса хепатитиса Ц од генома до функције. Природа 2005, 436, 933–938. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Луцифора, Ј.; Ксиа, И.; Реисингер, Ф.; Зханг, К.; Стадлер, Д.; Цхенг, Кс.; Спринзл, МФ; Копенштајнер, Х.; Маковска, З.; Волз, Т.; ет ал. Специфична и нехепатотоксична деградација цццДНК нуклеарног хепатитиса Б вируса. Наука 2014, 343, 1221–1228. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Аллвеисс, Л.; Дандри, М. Улога цццДНК у одржавању ХБВ. Вируси 2017, 9, 156. [ЦроссРеф]

12. Луцифора, Ј.; Протзер, У. Нападајући цццДНК вируса хепатитиса Б – Свети грал за лечење хепатитиса Б. Ј. Хепатол. 2016, 64, С41–С48. [ЦроссРеф]

13. Тсоунис, ЕП; Тоуркоцхристоу, Е.; Моузаки, А.; Триантос, Ц. Ка новој ери терапије вирусом хепатитиса Б: потрага за функционалним излечењем. Свет Ј. Гастроентерол. 2021, 27, 2727–2757. [ЦроссРеф]

14. Мартинез, МГ; Виллерет, Ф.; Тестони, Б.; Зоулим, Ф. Можемо ли излечити вирус хепатитиса Б новим антивирусним лековима директног дејства? Ливер Инт. 2020, 40 (Суппл. 1), 27–34. [ЦроссРеф]

15. Наггие, С.; Лок, АС Нова терапија за хепатитис Б: Пут до излечења. Анну. Рев. Мед. 2021, 72, 93–105. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Урбан, С.; Неуманн-Хаефелин, Ц.; Лампертицо, П. Вирус хепатитиса Д у 2021: Вирологија, имунологија и нови приступи лечењу болести која се тешко лечи. Гут 2021, 70, 1782–1794. [ЦроссРеф]

17. Рехерманн, Б.; Насцимбени, М. Имунологија вируса хепатитиса Б и инфекције вирусом хепатитиса Ц. Нат. Рев. Иммунол. 2005, 5, 215–229. [ЦроссРеф] [ПубМед]

18. Ванг, Х.; Луо, Х.; Ван, Кс.; Фу, Кс.; Мао, К.; Ксианг, Кс.; Зхоу, И.; Хе, В.; Зханг, Ј.; Гуо, И.; ет ал. ТНФ-алфа/ИФН-гама профил ЦД4 Т ћелија специфичних за ХБВ повезан је са оштећењем јетре и клиренсом вируса код хроничне ХБВ инфекције. Ј. Хепатол. 2020, 72, 45–56. [ЦроссРеф] [ПубМед]

19. Гилл, САД; МцЦартхи, НЕ ЦД4 Т ћелије у вирусу хепатитиса Б: "Не морате бити цитотоксични да бисте радили овде и помогли". Ј. Хепатол. 2020, 72, 9–11. [ЦроссРеф]

20. Рехерманн, Б. Патогенеза хроничног вирусног хепатитиса: Диференцијалне улоге Т ћелија и НК ћелија. Нат. Мед. 2013, 19, 859–868. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com