Суочени са по живот опасним реперфузионим повредама, иновативни лекови за мождани удар отварају нови образац лечења!

У мају 2019, подаци о глобалном оптерећењу можданог удара које је објавио под-часопис Тхе Ланцет Неурологи показали су да је у 2016. години било 13,7 милиона нових можданих удара широм света, од чега је Кина чинила 40 процената, што чини 5,51 милион људи; У свету је од можданог удара умрло 5,50 милиона људи. Кина је чинила 1/3, 1,79 милиона; глобална животна година прилагођена инвалидности (ДАЛИ) узрокована можданим ударом износила је 116,4 милиона, а Кина је чинила 1/3 (38,62 милиона година)[1,2].

Кликните да бисте прочитали предности и нежељене ефекте за исхемијско-реперфузиону повреду

Види се да је Кина једна од земаља са највећим оптерећењем можданог удара на свету. Веома је важно предузети ефикасне мере за превенцију настанка можданог удара и благовремено и правилно лечити оболеле од можданог удара како би се смањио терет друштва и породице.

Брзина и куративни ефекат тромболитичке терапије су нижи од очекиваног

До сада је најидеалнији третман за исхемијски мождани удар и даље реперфузиона терапија, односно што пре отворе зачепљене крвне судове и поврате крвну перфузију како би се сачувало више исхемијског ткива пенумбре и побољшали неуролошки дефицити. Реперфузиона терапија обухвата интравенску тромболизу, артеријску тромболизу и ендоваскуларну механичку тромбектомију [3].

Међутим, ефикасност реперфузије можданог удара, у стварности, није оптимистична. Због строгог временског ограничења, стопа интравенске тромболитичке терапије код пацијената са акутним исхемијским можданим ударом у Кини је веома ниска, само 2,4 процента [4]. Штавише, мета-анализа 1287 пацијената са акутним исхемијским можданим ударом показала је да је само 46 процената пацијената који су примали ендоваскуларну терапију постигло функционалну независност за 90 дана, а само 10 процената пацијената се опоравило на нормалну неуролошка функција [5].

Поред тога, под стандардном интервенцијом интравенозног ткивног активатора плазминогена (тПА) у комбинацији са ендоваскуларном тромбектомијом, велики број пацијената и даље пати од тешке инвалидности, која може бити праћена компликацијама као што је интракранијално крварење након тромболизе. Мета-студија је анализирала 5 студија успешног ендоваскуларног лечења можданог удара и открила да је 18,5 процената -32,5 процената пацијената са можданим ударом постигло успешну реперфузију у року од 3-8 сати након почетка, али је и даље имало тешку инвалидност или инвалидитет унутар 90 дана. Долази до смрти [6].

ЗАКЉУЧЦИ: Чак и уз ендоваскуларну терапију, неуролошка оштећења перзистирају код пацијената са акутним исхемијским можданим ударом. Могући разлог је да се нивои слободних радикала и инфламаторних цитокина нагло повећавају након реперфузије, што доводи до апоптозе нервних ћелија, изазивајући иреверзибилну исхемијску некрозу можданог ткива у исхемијској пенумбри, односно појаву реперфузионе повреде [6,7] .

Истражите механизам реперфузијске повреде да бисте побољшали стопу успешности лечења можданог удара

Церебрална исхемија-реперфузиона повреда је први пут предложио Јеннингс 1960. године. Односи се на феномен да су мождане ћелије оштећене након церебралне исхемије. Специфичне манифестације укључују поремећај свести, погоршање парализованих удова, повећан интракранијални притисак, епилептиформне конвулзије, фекалну инконтиненцију итд. [7,8].

Церебрална исхемија-реперфузиона повреда је сложен патофизиолошки процес који укључује више механизама, углавном укључујући прекомерно стварање слободних радикала, токсичне ефекте ексцитаторних аминокиселина, интрацелуларно преоптерећење калцијумом и инфламаторне реакције. Ови фактори међусобно делују како би даље промовисали неуролошка оштећења након церебралне исхемије-реперфузије [9].

Многе студије су потврдиле да инфламаторни одговор игра кључну улогу у церебралној исхемији-реперфузионој повреди. Након реперфузије, неутрофили и друге инфламаторне ћелије у крви улазе у исхемијско подручје и луче велики број инфламаторних медијатора, као што су интерлеукин и нуклеарни фактор-κБ итд.

Ове супстанце играју важну улогу у имуно-инфламаторној каскадној реакцији централног нервног система, могу да подстакну руптуру и некрозу ендотелних ћелија кроз адхезију са ендотелним ћелијама, уништавају крвно-мождану баријеру и погоршавају повреду у исхемији-реперфузији. област[11,12].

Поред тога, стварање слободних радикала и оксидативног стреса током реперфузије не само да учествује у патофизиолошком процесу оштећења крвно-мождане баријере, већ може даље да подстакне појаву инфламаторних реакција. С једне стране, слободни радикали кисеоника могу да промене одговор контракције крвних судова на угљен-диоксид, стимулишу ослобађање фактора вазодилатације, подстичу агрегацију тромбоцита, повећавају пропустљивост крвно-мождане баријере и изазивају оштећење нерава; с друге стране, могу изазвати липиде, протеине итд. Пероксидација доводи до деградације фосфолипидних мембрана и оштећује мембранску структуру ћелијских мембрана, узрокујући цурење албумина и других макромолекуларних протеина, што доводи до едема мозга и подстиче инфламаторне реакције[ 9,11].

Један лек са две мете, доносећи ново искуство лечења пацијентима са можданим ударом

Као што је горе поменуто, механизам церебралне исхемије-реперфузије је сложен и укључује више аспеката. Повећано стварање реактивних врста кисеоника, инфламаторни медијатори и Ца2 плус преоптерећење играју важну улогу. Стога, блокирање једног пута не може ефикасно инхибирати повреду. Последњих година, све више истраживача постепено је скренуло пажњу на програме који могу блокирати вишеструке путеве оштећења нерава.

На основу чињенице да је едаравон антиоксидант и хватач слободних радикала, велики број студија је потврдио да може побољшати функционални исход акутног инфаркта мозга; и дек борнеол има антиинфламаторне ефекте, који могу инхибирати експресију инфламаторних цитокина, што може смањити апоптозу, некрозу; штавише, ове две компоненте имају ефекат заштите крвно-мождане баријере и имају велики потенцијал у смањењу исхемијско-реперфузионих повреда. Стога су неки истраживачи проценили синергистички терапеутски ефекат едаравона и декс борнеола у животињском моделу пролазне церебралне исхемије-реперфузије [13].

Резултати ове претклиничке студије су показали да када су едаравон и дек борнеол комбиновани у оптималном односу 4:1, повреда нерва у реперфузионом животињском моделу је значајно ублажена, а временски период лечења продужен на 6 сати. Поред тога, комбинована употреба ова два лека такође може да произведе боље дугорочне ефекте, укључујући побољшања виталних знакова, моторичке функције и просторне спознаје.

Ови узбудљиви подаци такође су ојачали одлучност истраживача да даље истражују. Стога су настали Едаравон и Декборнеол концентровани раствор за ињекције. Симцере Пхармацеутицалс је научно спојила два активна састојка, Едаравоне и Декборнеол, у односу 4:1. Ове две компоненте раде заједно, синергистички, и могу играти улогу у циљању више механизама у процесу реперфузијске повреде, чиме се одлаже развој повреде, за коју се очекује да ће купити време за накнадни третман и побољшати исход лечења пацијента.

Едаравоне Декборнеол концентровани раствор за ињекције је национални иновативни лек класе 1, који је званично одобрен у Кини крајем јула. Клиничке студије су показале да у поређењу са Едаравоне Ињецтион, Едаравоне Декборнеол Ињецтион Цонцентратед Солутион има више предности у побољшању резултата модификоване Ранкинове скале (мРС) [14]. У будућности се верује да ће се подаци истраживања и клиничко искуство едаравон дек борнеол концентрованог раствора за ињекције наставити акумулирати, што ће пружити више користи за пацијенте са можданим ударом.

Епилог

За пацијенте са можданим ударом, благовремено и ефикасно лечење након појаве болести веома је важно како би се спречиле озбиљне компликације и последице. Међутим, због ограничења временског оквира и реперфузијске повреде, тромболитичка терапија „златног стандарда“ се тренутно користи малом стопом у Кини, а њена ефикасност није очекивана.

Едаравоне Декборнеол концентровани раствор за ињекције је научно формулисан са два активна састојка, Едаравоном и Декборнеолом, који заједно раде на уклањању слободних радикала и против упале. Временски оквир за лечење може смањити исхемијско-реперфузиону повреду, побољшати стопу успешности лечења можданог удара и омогућити већем броју пацијената да се нормално врате у друштво!

Који је механизам Цистанцхеовог лечења исхемије-реперфузијен повреда?

Цистанцхе је традиционални биљни лек који се у Кини користи вековима. Садржи неколико биоактивних једињења, укључујући ехинакозид, актеозид и вербаскозид, за које се показало да поседују антиоксидативна, антиинфламаторна и имуномодулаторна својства.

Студије су показале да Цистанцхе може заштитити од исхемијске-реперфузијске повреде инхибирањем оксидативног стреса, упале и апоптозе. То чини повећањем активности антиоксидативних ензима као што су каталаза, супероксид дисмутаза и глутатион пероксидаза, док истовремено смањује производњу реактивних врста кисеоника (РОС) и пероксидацију липида.

Штавише, Цистанцхе може потиснути експресију проинфламаторних цитокина као што су ТНФ-, ИЛ-1 и ИЛ-6, и смањити регрутовање неутрофила и макрофага на месту повреде. Модулацијом имунолошког одговора, Цистанцхе може спречити даље оштећење ткива и подстаћи поправку ткива. Све у свему, Цистанцхе испољава своје благотворне ефекте на повреду исхемије-реперфузије кроз више механизама, што га чини обећавајућим кандидатом за развој нових терапеутских агенаса за ово стање.

Референца

[1] ГБД 2016 Строке Цоллабораторс. Глобално, регионално и национално оптерећење можданог удара, 1990–2016: систематска анализа за Глобалну студију о терету болести 2016. Ланцет Неурол. Ланцет Неурол. 2019. мај;18(5):459-480.

[2] Глобални извештај о можданом удару: 5,51 милиона људи је дијагностиковано са можданим ударом у Кини 2016. године, што чини 40 одсто света, али је стопа смртности значајно опала. Кинески центар за контролу и превенцију болести. хттп://ввв.цхинацдц.цн/гвкк/201903/т20190321_200248.хтмл .

[3] Јанг Летијан, Јан Фулинг. Васкуларна оклузија после реперфузионе терапије код акутног исхемијског можданог удара [Ј]. Међународни часопис за цереброваскуларне болести. 2017; 25(3): 275-280.

[4] Лиу Л, Ванг Д, ВонгКС, ет ал. Мождани удар и њега у Кини: огроман терет, значајно оптерећење и национални приоритет[Ј]. Удар. 2011. децембар;42(12):3651-4.

[5] Гоиал М, Менон БК, ван Звам ВХ, ет ал. Ендоваскуларна тромбектомија после исхемијског можданог удара великих крвних судова: мета-анализа података о појединачним пацијентима из пет рандомизованих студија [Ј].Ланцет. 23. април 2016;387(10029) :1723-31.

[6] Сун Јун, Лоу Кихуи, Зханг Луионг, ет ал. Напредак истраживања церебралне исхемије-реперфузије у комбинацији са неуропротективним агенсима у лечењу можданог удара [Ј]. Напредак у фармацији. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Чанг Баолинг. Клиничко разумевање реперфузијске повреде исхемијског можданог удара [Ј]. Информације о кинеској традиционалној кинеској медицини. 2011; 3(6): 133.

[8] Хоу Кун, Даи Хаилонг, Ксиао Зхицхенг. Напредак истраживања церебралне исхемије-реперфузијске повреде [Ј]. Кинески часопис за истраживање кардиоваскуларних болести. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Зханг Ди, Рен Цхангхонг, Ји Ксунминг, ет ал. Напредак истраживања процеса и механизма инфламаторног одговора након церебралне исхемије-реперфузионе повреде [Ј]. Кинески часопис за цереброваскуларне болести. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Кратзер И, Чип С, Векслер ЗС. Механизми баријера у неонаталном можданом удару. Фронт Неуросци. 2014; 8: 359.

[11] Ву Ђинхуа, Ма Хуипинг, Менг Пинг и др. Напредак истраживања церебралне исхемије и реперфузионих повреда и механизама њихове превенције и лечења [Ј]. Јоурнал оф Пхармацеутицал Працтице. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Ванг Хонгмеи, Хе Јонггуи, Ји Хонгли и др. Механизам и напредак лечења церебралне исхемије-реперфузионе повреде [Ј]. Часопис Универзитета Хебеи Унион (медицинско издање). 2014; 16(2): 186-188.

[13] Ву ХИ, Танг И, Гао ЛИ, ет ал. Синергетски ефекат едаравона и борнеола у моделу исхемијског можданог удара код пацова [Ј]. Еур Ј Пхармацол. 5. октобар 2014; 740:522-31.

[14] Ксу Ј, Ванг И, Ванг А, ет ал. Безбедност и ефикасност Едаравоне Декборнеол у односу на едаравоне за пацијенте са акутним исхемијским можданим ударом: фаза ИИ, мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, вишеструко дозно, активно контролисано клиничко испитивање [Ј]. Строке ВасцНеурол. 22. април 2019.; 4(3):109-114.