Однос између церебралне исхемије-реперфузијске повреде и ћелијске апоптозе

Мозак је један од најважнијих органа људског тела. Последњих година, уз континуирани пораст инциденције кардиоваскуларних и цереброваскуларних болести, ова болест заједно са срчаним обољењима и малигним туморима чине три главне смртоносне болести. Церебрална исхемија је главни узрок кардиоваскуларних и цереброваскуларних обољења, која могу оштетити локално мождано ткиво и његову функцију, а степен оштећења је везан за дужину времена исхемије и количину резидуалног крвотока.

Цлицк то цистанцхе тубулоса Аустралија за повреду реперфузије исхемије

Након што церебрална исхемија у одређеном периоду обнови снабдевање крвљу, функција мозга се не опоравља, а долази до озбиљнијег неуролошког оштећења функције мозга. Овај феномен се назива церебрална исхемија-реперфузиона повреда[1][2]. Патогени механизам церебралне исхемије-реперфузије се углавном односи на различите ефекте као што су ексцитаторна токсичност аминокиселина, прекомерно формирање слободних радикала и инфламаторни одговор, а након церебралне исхемије, велики број неурона око реперфузионе повреде појавиће се апоптотичка смрт. , односно церебрална исхемија-реперфузијска повреда је уско повезана са апоптозом. Овај рад описује досадашњи напредак истраживања.

Однос између церебралне исхемије-реперфузијске повреде и неуронске апоптозе

Студије су показале да постоје два облика ћелијске смрти узроковане церебралном исхемијом-реперфузионом повредом: некроза и апоптоза. Трајање исхемијске повреде и растојање између нервних ћелија и исхемијског центра заједнички одређују облик одумирања ћелије: када је трајање исхемије дуже, односно када су ћелије недовољно снабдеване кисеоником дуже време због тешке исхемије. и налазе се у исхемијском центру, Оштар пад крвотока генерално узрокује некрозу ћелија; краткотрајност исхемије изазива само благу до умерену хипоксичну исхемију, а нервне ћелије које се налазе у полусенци исхемијског централног подручја, односно нервне ћелије око исхемијског централног подручја, су углавном апоптотичне.

Када ћелија умре[3], запремина ћелије се смањује, а веза са околним ћелијама нестаје, па ће се одвојити од околних ћелија, повећаће се густина цитоплазме ћелије, потенцијал митохондријалне мембране нестати, а онда ће се променити пермеабилност, ослобађање цитокрома Ц стиже до цитоплазме, нуклеоплазма се кондензује, нуклеарна мембрана и језгро се разбијају, ДНК се разграђује на фрагменте и коначно формира апоптотичка тела, која фагоцитирају суседне ћелије или фагоцити. [4].

Путеви апоптозе неуронских ћелија узроковане церебралном исхемијом-реперфузионом повредом

2.1 Пут апоптозе посредован ендогеним митохондријама

Када су нервне ћелије стимулисане исхемијом, митохондријски апоптотички пут унутар нервних ћелија може да се активира, што резултира деполаризацијом митохондријалне мембране и смањењем мембранског потенцијала, повећањем пермеабилности спољашње митохондријалне мембране и ослобађањем цитокрома Ц. из митохондрија.

Након што се цитокром Ц пусти у ћелију, он ступа у интеракцију са Апаф-1 да би формирао апоптотички комплекс уз помоћ АТП-а и дАТП-а. Апоптотички комплекс регрутује и активира Про-Цаспасе 9 да формира холоензим Цаспасе 9, а Цаспасе 9 холоензим даље активира ефектор Цаспасе3 и Цаспасе7, покрећући каскадну реакцију каспазе и сече више од 100 врста супстрата у ћелијама, као што су - тубулин, актин, ПАРПА, ламин, итд., изазивајући на тај начин апоптозу нервних ћелија [5].

2.2 Пут апоптозе посредован ендогеним ендоплазматским ретикулумом

Ендоплазматски ретикулум је главно место обраде за синтезу протеина и складиште Ца2 плус. Повреда церебралне исхемије-реперфузије може довести до поремећаја интрацелуларног Ца2 плус нивоа, изазивајући тако стресни одговор ендоплазматског ретикулума. Стрес ендоплазматског ретикулума може смањити синтезу протеина у ћелијама, повећати савијање протеина и одржати Ца2 плус хомеостазу, али прекомерни стрес може пореметити хомеостазу Ца2 плус у ендоплазматском ретикулуму и велика количина Ца2 плус ће ући у ћелију унутар и унутар митохондрија, с једне стране, то ће утицати на активност митохондрија и протеина породице Бцл-2, терајући ћелије да оду у апоптозу, а са друге стране, активираће интрацелуларну неутралну цистеин ендопептидазу калпаин. Активирани калпаин може активирати каскадне реакције каспазе које утичу на апоптозу [6][7].

2.3 Пут рецептора егзогене смрти

Фамилија рецептора смрти (ДР) на површини нервних ћелија припада суперфамилији рецептора фактора туморске некрозе (ТНФР). Домен смрти (ДД) се састоји од остатака и има функцију хидролизе протеина. Када се рецептор смрти веже за специфични лиганд смрти, он прима сигнал екстрацелуларне смрти, активира механизам интрацелуларне апоптозе и индукује апоптозу.

Тренутно познати лиганди рецептора смрти углавном укључују Фас-ФасЛ, ТНФР1-ТНФ, ТРАИЛР1-ТРАИЛ, ТРАИЛР2-ТРАИЛ и ДР3-ТЛ1А. Добро проучени сигнални путеви рецептора смрти су Фас, ТНФР1 и ТРАИЛ[8]. Покретање Фас-ФасЛ посредоване апоптозе на путу спољашњег рецептора смрти када се ФасЛ хомотримерни комплекс везује за Фас; Везивање ТНФ тримера за ТНФР1 индукује домен смрти ТНФР1 за прикупљање адаптерских протеина ТРАДД, ТРАДД Сигнални молекули као што су ТРАФ2, РИП и ФАДД се могу регрутовати.

ТРАФ2 и РИП могу активирати НФ-κБ и ЈНК/АП сигналне путеве, док ФАДД може активирати каскадну реакцију Цаспасе. Разлика у регрутовању сигналних молекула од стране адаптерског протеина ТРАДД одређује опстанак или преживљавање ћелија. Деатх; ТРАИЛР1 и ТРАИЛР2 су високо експримирани у ћелијама рака.

Након везивања за ТРАИЛ лиганда, они се везују за ФАДД преко домена смрти, регрутују про-капазу8 и формирају ДИСЦ. Про-капаза8 у ДИСЦ-у се самоцепа у активну каспазу8, а каспаза8 активира каспазу3 кроз каспазни пут сличан Фас и пут зависан од митохондрија, чиме посредује апоптозу [9].

Резиме

Повреда изазвана церебралном исхемијом-реперфузијом настаје низом сложених механизама. Овај чланак говори само о малом делу неуронске апоптозе. Тренутно постоје многе студије о повредама церебралне исхемије-реперфузије у земљи и иностранству, укључујући употребу традиционалне кинеске медицине или акупунктурних тачака за регулисање сродних протеина и сигналних путева на више начина за поправку нервних ћелија и постизање оштећења мозга. заштитни ефекат [10]. Међутим, механизам деловања релевантних метода лечења је још увек нејасан, а још увек је потребан велики број клиничких студија како би се што пре постигли нови резултати који би користили пацијентима.

WКакав је механизам лечења исхемије и реперфузије Цистанцхеа?

Цистанцхе је традиционални биљни лек који се у Кини користи вековима. Садржи неколико биоактивних једињења, укључујући ехинакозид, актеозид и вербаскозид, за које се показало да поседују антиоксидативна, антиинфламаторна и имуномодулаторна својства.

Студије су показале да Цистанцхе може заштитити од исхемијске-реперфузијске повреде инхибирањем оксидативног стреса, упале и апоптозе. То чини повећањем активности антиоксидативних ензима као што су каталаза, супероксид дисмутаза и глутатион пероксидаза, док истовремено смањује производњу реактивних врста кисеоника (РОС) и пероксидацију липида.

Штавише, Цистанцхе може потиснути експресију проинфламаторних цитокина као што су ТНФ-, ИЛ-1 и ИЛ-6, и смањити регрутовање неутрофила и макрофага на месту повреде. Модулацијом имунолошког одговора, Цистанцхе може спречити даље оштећење ткива и подстаћи поправку ткива. Све у свему, Цистанцхе испољава своје благотворне ефекте на повреду исхемије-реперфузије кроз више механизама, што га чини обећавајућим кандидатом за развој нових терапеутских агенаса за ово стање.

Референце

[1] Ванг Гуангшенг, Генг Дећин. Напредак истраживања о механизму церебралне исхемије/реперфузијске повреде [Ј]. Медицал Ревиев, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Пенг Зхијуан, Лиу Вангхуа, Цао Вен. Напредак истраживања механизма апоптозе код церебралне исхемије-реперфузионе повреде[Ј]. Кинески часопис традиционалне кинеске медицине, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Бао Леи, Зханг Зхенг. Напредак истраживања апоптозе код церебралне исхемије-реперфузијске повреде[Ј]. Јоурнал оф Працтицал Медицине, 2009,25(03):487-489.

[4] Мехта СЛ, Манхас Н, Рагхубир Р. Молекуларни циљеви у церебралној исхемији за развој нове терапије［Ј］． Браин Рес Рев, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Броугхтон БР, Реутенс ДЦ, Собеи ЦГ. Апоптотички механизми након церебралне исхемије［Ј］． Строке, 2009, 40(5): е331-9.

[6] Боујрад Х, Губкина О, Роберт Н, ет ал. Програмирана некроза посредована АИФ-ом: високо регулисан начин умирања［Ј］． Ј Целл Цицле, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Солароглу И, Тсубокава Т, Цахилл Ј, ет ал. Анти-апоптотички ефекат фактора стимулације колоније гранулоцита након фокалне церебралне исхемије код пацова. Неуросциенце, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Нијбоер ЦХ, Хеијнен ЦЈ, Гроенендаал Ф, ет ал. Двострука улога НФ-каппаБ пута у неонаталном хипоксично-исхемијском оштећењу мозга［Ј］． Строке, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Вајант Х, Сцхеурицх П. ТНФР1-индукована активација класичног пута НФ-κБ[Ј].Тхе ФЕБС Јоурнал,2015,278(6):862-876.

[10] Зхоу Јиаојиао, Ву Цхенгтинг, Ли Гуо, Зханг Кингпинг, Хе Иехуи. Напредак истраживања интервенције традиционалне кинеске медицине на аутофагији у циљу заштите церебралне исхемије-реперфузијске повреде [Ј]. Хунан Јоурнал оф Традитионал Цхинесе Медицине, 2021, 37(09): 191-194.