Имунизација против грипа у контексту постојећег имунитета

Иако развијамо имунитет против грипа од раног детињства, он је недовољан да спречи будућу инфекцију антигенски новим сојевима. Један од предложених начина за стварање дуготрајног заштитног имунитета против широког спектра сојева вируса грипа је да се појачају одговори на очуване епитопе на хемаглутинину, главном површинском гликопротеину вируса грипа. Хуморални имунитет специфичан за грип чини велики део укупне имунолошке меморије код људи, и одавно је познато да постојећи имунитет на грип обликује одговор на накнадне инфекције грипом и вакцинације. Међутим, механизми помоћу којих постојећи имунитет модулира одговор на вакцинацију против грипа још увек нису у потпуности схваћени. Користећи скуп математичких модела, истражујемо неколико хипотеза које могу допринети смањеном повећању антитела на очуване епитопе након поновљених вакцинација.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Осим особа са тешком имунокомпромитацијом и високо изолованих популација на удаљеним острвима, нико није имунолошки наиван према грипу. Чак и бебе стичу имунитет који им је пренет од мајки, што може утицати на имуни одговор на вакцинацију или инфекцију (Албрецхт ет ал. 1977; Халаса ет ал. 2008; Воисеи ет ал. 2017; Виллис ет ал. 2020). У невакцинисаним популацијама, процењује се да се прва инфекција грипом јавља у првих 5 година живота (Бодевес ет ал. 2011). Имунитет на грип се стога успоставља рано у животу и ствара дуготрајан имунитет на заразни сој. На пример, старије особе су биле у великој мери заштићене од инфекције пандемијским сојем Х1Н1 из 2009. (Центри за болести и превенцију 2009), а сугерисано је да је то због повећаних титара унакрсних реактивних антитела изазваних антигенски сличним сојевима Х1Н1 који су циркулисали више. него 60 година раније (Ханцоцк ет ал. 2009; Скоунтзоу ет ал. 2010). Дакле, имунитет на грип може трајати неколико деценија. Међутим, можемо се поново заразити грипом више пута јер вирус стално мутира и поново се окупља да би избегао унапред успостављени имунитет. Процењено је да се невакцинисани појединци инфицирају новим сојем грипа сваких 3–7 година (Куцхарски ет ал. 2015).

Постоје два начина на која се циркулишући сојеви грипа мењају током времена. Антигенски дрифт настаје постепеном акумулацијом мутација у гликопротеину хемаглутинина (ХА) и неураминидазе (НА) који су главни антигени на површини вируса. Антигенски дрифтовани вирусни сојеви могу да избегну антитела изазвана након инфекције претходним сојевима, омогућавајући на тај начин да се вирус шири у популацији. Антигенски дрифт је одговоран за сезонске епидемије грипа и захтева периодично преформулисање вакцине. Антигене промене у великој мери произилазе из реасортације сојева зоонотског грипа. Антигенске промене могу изазвати теже пандемије као што су пандемије Х2Н2 и Х3Н2 подтипова из 1957. и 1968. године. Иако постоји значајна разноликост секвенци између сојева, постоје одређена ограничења у варијацији ХА протеина. Конкретно, мутације које изазивају антигенско одступање концентрисане су у „глави“ ХА (део који је најудаљенији од мембране), а постоји више очуваних региона на „стабљици“ молекула ХА који могу изазвати унакрсна заштитна антитела ( Доуд и Блум 2016; Неу ет ал. 2016). Ефекат унапред успостављеног имунитета на имуни одговор на инфекцију грипом или на вакцинацију је загонетка која је заокупљала поље грипа од његовог почетка. Студије спроведене 1950-их су показале да је постојао ефекат претходног имунитета на накнадни имуни одговор на инфекцију или вакцинацију (Францис 1955, 1960). Да ствари буду компликоване, унапред успостављени имунитет против грипа варира на основу личне историје изложености грипу, која је веома варијабилна, посебно између различитих старосних група (Линдерман ет ал. 2014; Гостиц ет ал. 2019). Иако секвенцијална изложеност антигенски различитим сојевима константно обликује репертоар антитела код дате особе, можемо очекивати повећање одговора на очуване епитопе са сваком новом инфекцијом грипом. У системима животињског модела, показало се да повећање нивоа антитела на очувани регион стабљике ХА обезбеђује хетеросубтипску заштиту (Веи ет ал. 2010; Канекиио ет ал. 2013; Краммер ет ал. 2013, 2014; Маргине ет ал. 2013; Импаглиаззо ет ал. 2015; Иассине ет ал. 2015). Слично томе, постоје докази код људи који указују на то да антитела изазвана одговорима на подтипове вируса у датој клади могу да пруже ограничену заштиту другим вирусима у истој клади (али не нужно и вирусима у другој клади) (Гостиц ет ал. 2016). Једно дуготрајно питање је зашто поновљене вакцинације против грипа и инфекције не подижу титре унакрсних реактивних антитела на довољне нивое за спречавање инфекције. Овде разматрамо наше разумевање имунолошких одговора људи на вакцинацију против грипа и како постојећи имунитет утиче на одговор на вакцинацију. Разговарамо о подацима о величини одговора антитела на различите епитопе грипа и о томе како се они појачавају вакцинацијом. Затим испитујемо како се једноставни математички модели могу користити за разумевање фактора који доприносе ефекту који постојећи имунитет има на јачање хуморалних имуних одговора вакцинацијом.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

ВИСОК ПОСТОЈЕЋИ ИМУНИТЕТ НА ГРИПА КОД ЉУДИ

Здраве одрасле особе акумулирају висок ниво имунитета на вирусе грипа путем вакцинације против инфестације. На пример, инфлреацха вакцина-реактивна ИгГ, ИгА и ИгМ антитела се лако могу измерити ензимским имуносорбентним тестом (ЕЛИСА) у периферној крви здравих одраслих особа (слика 1 за Б ћелије специфичне за вакцину-специфичне меморијске Б ћелије (МБЦ∼) 1% ИгГ МБЦ у крви. Ово је значајно више него што је пронађено за друге уобичајене антигене вакцине као што су заушке, богиње, рубеола или вирус варичела-зостер (ВЗВ) (Слика 1Б, Ц; Расхеед ет ал. 2019; Еберхардт ет ал. 2020). Поред тога, плазма ћелије специфичне за вакцину против грипа чине ∼1% укупних ИгГ плазма ћелија у коштаној сржи (Слика 1Д; Давис ет ал. 2020; Еберхардт ет ал. 2020). Ово може бити потцењивање из најмање два разлога: можда постоје додатни МБЦ реактивни на грип и дуговечне плазма ћелије на друге антигене грипа који нису укључени у ове анализе, а ми не откривамо одговоре на претходне сојеве унакрсно реактивне са тренутном вакцином сојева.

Због континуираног реасортирања асортимана циркулишућих сојева грипа, нови епитопи настају током времена, претежно у глави ХА, и ове промене омогућавају вирусу да побегне упркос већ постојећем имунитету. Стога, да бисмо побољшали ефикасност вакцине, морамо боље разумети како постојећи имунитет утиче на способност да се појачају унакрсно реактивни епитопи и генеришу антитела на нове епитопе вируса који тренутно циркулише.

ОДГОВОРИ ПРИЗИВАЊА СЕЋАЊА НАКОН ВАКЦИНАЦИЈЕ

Раније је описано да постоји пролазно повећање броја плазмабласта у периферној крви око 7. дана након вакцинације или постинфекције (Враммерт ет ал. 2011; Ли ет ал. 2012; Еллебеди ет ал. 2016). Ова ћелијска популација је специфична за ларгантиген и соматски мутирана, што сугерише да је изведена из меморијске популације која се брзо активира након поновног излагања унакрсно реактивним антигенима. Након примарне вакцинације или инфекције са високо дивергентним сојем грипа као што је пандемијски сој Х1Н1 из 2009. или сој Х5Н1 из 2005., већина ових плазмабласта је специфична за високо конзервирани регион матичног ХА (Враммерт ет ал. 2011; Ли ет ал. 2012; Еллебеди ет ал. 2014). Ово је вероватно резултат високе фреквенције МБЦ-ја специфичних за укрштене кравате и ниске учесталости Б ћелија у глави новог ХА грипа (због ниске хомологије секвенце између ХА главе нове пандемије и сезонског соја грипа- учесталост прекурсора експандираних МБЦ клонова у поређењу са наивним Б ћелијама даје меморијским Б ћелијама предност током одговора на опозив. Поред тога, због претходне соматске хипермутације, очекује се да рецептори МБЦ Б-ћелија имају већу антигеност за антиген него наивне Б ћелије ( Еисен ет ал. 1969). Селективно опозив унакрсних реактивних МБЦ-ова уместо искључиве активације наивних Б ћелија вероватно доприноси посматрању „изворног антигенског греха“ (ОАС) (Францис 1955, 1960) у којем је имуни одговор нагнут ка унакрсно реактивни епитопи који могу имати нижи афинитет за антигенски дрифтовани сој.

Слика 1. Одрасли имају висок ниво претходног имунитета на грип. Титри антитела ИгГ, ИгА и ИгМ реактивне вакцине против грипа мерени су код здравих одраслих људи помоћу ЕЛИСА (н=38) (А). Учесталост антиген-специфичних меморијских Б ћелија специфичних за заушке, мале богиње, рубеолу и грип (Б) или ВЗВ и грип (Ц) мерена је стимулацијом ПБМЦ и квантификацијом помоћу ЕЛИСпот-а као што је претходно описано (Расхеед ет ал. 2019; Еберхардт ет ал. 2020). ВЗВ и плазма ћелије коштане сржи специфичне за грип су квантификоване помоћу ЕЛИСпот и приказане као проценат укупних плазма ћелија коштане сржи које луче ИгГ (Д).

ПОСТОЈЕЋИ ТИТРИ АНТИТЕЛА УТИЧУ НА ВЕЛИЧИНУ ОДГОВОРА

Упркос предностима памћења након имунизације, постоје и докази о ометању имунолошког одговора већ постојећим памћењем. Типично, особе са већ постојећим високим титром унакрсних реактивних антитела имају значајно смањени врх циркулишућих антиген-специфичних плазмабластних бројева након вакцинације против грипа (Еллебеди ет ал. 2020). Појединци са већим већ постојећим титрима антитела такође имају смањено повећање титра антитела након вакцинације (Еллебеди ет ал. 2014, 2020). Према томе, индивидуални имуни одговори могу бити модулисани већ постојећим титром антитела појединца, а како титри антитела на грип временом опадају, обим модулације се може променити током времена. Ово је постало очигледно из имунолошких одговора на вакцинацију против грипа код особа које се вакцинишу годишње у поређењу са особама које су прескочиле вакцинацију против грипа најмање 3 године. Слика 2 показује одговор на вакцинацију против сезонског грипа код ове две групе људи. Слика 2А приказује однос између титара антитела пре и после вакцинације. Пре вакцинације, титри антитела су били значајно нижи код особа које су прескочиле вакцинацију против грипа најмање 3 године (отворени квадрати) у поређењу са појединцима који су примили вакцину против грипа претходне године (попуњени квадрати). Ако титри антитела остану непромењени након вакцинације, тачке података би падале на линију са нагибом=1 (испрекидана линија). Повећање титра антитела након вакцинације би позиционирало тачке изнад ове линије. Ако већ постојећи титри антитела не утичу на појачавање, очекивали бисмо да се тачке поређају паралелно са испрекиданом линијом. Међутим, најбоље уклапање (пуна линија) има нагиб мањи од један (најмањи квадрати; нагиб=0.45; 95% ЦИ=[0,37;0,68]), што показује да појединци са нижим већ постојећим антителом титри имају знатно веће појачање, што се може видети из повећаног растојања изнад испрекидане линије. Слика 2Б приказује одговарајући однос између титра антитела пре вакцинације и величине појачања, дефинисаног као вишеструко повећање титра антитела, за одговоре у „прескоченим” (отворени квадрати) и „годишњим” (попуњени квадрати) групама. Вишеструко повећање (тј. вишеструко повећање) одговора антитела смањује се са повећањем одговарајућег титра антитела пре вакцинације. Слика 2Ц показује како МБЦ фреквенција и постојећа антитела могу да модулишу ове одговоре. Са ниским нивоом постојећег имунитета, реактивација Б ћелија унакрсне реактивне меморије постаје доминантан фактор који дефинише одговор, док, са високим нивоима постојећег имунитета, негативна повратна спрега од унакрсно реактивног антитела може допринети смањењу укупног одговора.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

ЈАЧАЊЕ ОДГОВОРА НА РАЗЛИЧИТЕ ЕПИТОПЕ

На имуне одговоре на различите епитопе након вакцинације може утицати равнотежа већ постојећих меморијских Б ћелија и постојећих титара антитела на ове епитопе. На пример, након примарне имунизације новим сојем Х5Н1, специфичност антитела изазваних вакцинацијом је претежно искривљена ка шире унакрсно реактивним епитопима специфичним за стабло. Ово је резултат већег броја већ постојећих МБЦ-ова специфичних за стабљику изазваних претходним излагањем Х1Н1 који деле унакрсно реактивне епитопе стабла и недостатка претходно постојеће меморије за нови Х5 домен главе. Међутим, након секундарне изложености соју Х5Н1 допунском вакцинацијом, имуни одговор је у великој мери нагнут ка одговорима антитела специфичних за главу, док титри антитела специфичних за стабло остају углавном непромењени. Један потенцијални механизам за доминацију ХА главе у односу на антитела специфична за стабло након секундарне вакцинације против Х5Н1 је да високи титри специфичних антитела за стабло ометају реакцију присећања на памћење. Слика 3 приказује одговор антитела на главу и стабло након имунизације сезонском тровалентном вакцином против грипа (ТИВ) (Слика 3А, Д), високом дозом новог соја Х5Н1 (Слика 3Б, Е) и ниском дозом соја Х5Н1 са додатком помоћно средство (слика 3Ц, Ф). Слично подацима за прескочене вакцине у односу на годишње вакцинисане (Слика 2), повећање одговора антитела на ХА главу или стабљику је у негативној корелацији са титрима антитела пре вакцинације на ове епитопе. У случају вакцинације са сезонским ТИВ (слика 3А), превакцинациони титри антитела на ХА стабљику и ХА главу Х1Н1 се преклапају. У овом случају, у којем су већ постојећи титри реактивних антитела ХА стабла и главе слични, повећање титра антитела је слично без обзира на специфичност епитопа и корелира са титрима превакцинације (Слика 3Д). У случају секундарне вакцинације новим сојем Х5Н1 (Слика 3Б, Ц), постојали су виши нивои антитела на стабљику од главе ХА (и није било појединаца са веома ниским титрима на стабљику). У овом случају, повећање титра антитела је нагнуто ка домену главе ХА, који је показао значајно ниже титре превакцинације.

Слика 2. Повећање антитела после вакцинације против грипа. Титри антитела за везивање антигена вакцине против грипа мерени су ЕЛИСА тестом пре и 14 дана после вакцинације код особа које су вакцинисане претходне године (годишње) и оних које су прескочиле вакцинацију против грипа најмање 3 године (прескочено). (А) Однос између титара антитела пре и после вакцинације. (Б) Однос између вишеструког повећања титара антитела и титара превакцинације. (Ц) Шематски приказ како већ постојећи МБЦ и титри антитела могу утицати на одговор опозива након вакцинације против сезонског грипа.

Слика 3. Одговори антитела на главу и стабљику хемаглутинина (ХА). Повећање ХА антитела специфичних за главу и стабло након вакцинације инактивираним Х1Н1 (од сезонске тровалентне вакцине против грипа [ТИВ], [А, Д], високе дозе Х5Н1 [ Б, Е] и ниске дозе Х5Н1 са адјувансом [Ц , Ф]). За Х5Н1 користимо податке из појачане вакцинације (видети такође слику 6). (А–Ц) Графикон титара антитела после превакцинације. Ако титри антитела остану непромењени након вакцинације, тачке података би падале на линију са нагибом=1 (испрекидана линија). Линија која најбоље одговара (пуна линија, нагиб < 1) показује да постоји више појачања када су почетни титри ниски. (Д–Ф) Имунитет превакцинације смањује појачање и однос је приближно линеаран на графикону лог-лог. (Панели направљени са подацима из Еллебеди ет ал. 2014, 2020.)

МОДЕЛИРАЊЕ ОДГОВОРА НА ГЛАВУ И СТАБЛО ХА

Математички модели хуморалног имуног одговора могу се користити за истраживање различитих хипотеза о томе како постојеће меморијске Б ћелије и антитела утичу на појачавање одговора на различите епитопе након имунизације. Слика 4 приказује претходно описан једноставан модел са два епитопа који се фокусира на епитопе главе и стабла ХА и њихове интеракције са Б ћелијама и антителима специфичним за ове епитопе (Зарнитсина ет ал. 2016). Слика 4А приказује шему за основни модел хуморалног имуног одговора („основни“ модел) и његове три модификације које одражавају три додатна механизма (кодирана бојом). У основном моделу, антиген специфичне Б ћелије су стимулисане антигеном, пролазе кроз клонску експанзију и производе антитела. Стимулација специфичних Б ћелија се наставља све док се сав антиген не распадне. У основном моделу, вишеструко повећање титра антитела је независно од титара превакцинације. Постоји неколико начина на које би већ постојећа антитела могла да смање реакције опозива (Зарнитсина ет ал. 2016). Модел клиренса антигена (АЦМ) претпоставља да постојећа антитела изазивају брже уклањање антигена, смањујући време интеракције Б-ћелија са њим и, на тај начин, доводећи до мање експанзије Б-ћелија и мање генерисаних антитела. Модел инхибиције посредованог Фц рецептором (ФИМ) претпоставља да постојећа антитела формирају инхибиторне имуне комплексе који смањују активацију Б ћелија специфичних за антиген умрежавањем Б-ћелијског рецептора везаног за антигенски епитоп и Фц РИИБ Б-ћелија везаног за Фц део антитела у имунолошком комплексу (Ниммерјахн и Раветцх 2010). Модел маскирања епитопа (ЕММ) претпоставља да ће се већ постојећа антитела и Б ћелије специфичне за исти епитоп такмичити за везивање за тај епитоп на антигену, и инхибира пролиферацију Б ћелија специфичних за епитоп. Ово се дешава као резултат физичких ограничења повезаних са величином антитела и не утиче на везивање и пролиферацију Б ћелија специфичних за друге епитопе који су просторно удаљени. За разлику од АЦМ модела, у коме се антиген уклања брже везивањем за антитело, у ЕММ моделу, производња антитела је смањена упркос сталном присуству антигена. Када се разматра једноставан модел са два епитопа са одговорима на главу и стабљику ХА (слика 4Б), антиген може бити у четири стања, а стања су дефинисана везивањем антитела за главу и/или стабљику. Слободни антиген је назван ХС, док ОС, ХО и ОО представљају антигене са антителима везаним за Х (епитоп главе), С (епитоп матичне ћелије) или оба епитопа, респективно.

Слика 4. Шема за математичке моделе за објашњење смањеног појачања одговора антитела. (А) Шема за основни модел са једним епитопом и његове три модификације које укључују три различита механизма: побољшани клиренс антигена везаног за антитела (АЦМ, зелено), инхибицију посредовану Фц Р (ФИМ, плаво) и маскирање епитопа (ЕММ , наранџастом). (Б) Модел са једним епитопом је проширен на модел са два епитопа тако што укључује један епитоп на глави ХА (Х) и један епитоп на стаблу ХА (С). Везивање антитела специфичног за главу (АХ) и антитела специфичног за стабло (АС) дефинише четири могућа стања антигена: слободни антиген без везаног антитела (ХС), антиген везан антителом за главу (ОС), антиген везан за антитело на стабло (ХО) и антиген везан за оба антитела (ОО).

Слика 5. Модел дискриминације. (А) Предвиђања модела за основни модел и његове модификације које укључују три различита механизма: клиренс антигена (АЦМ), инхибицију активације Б-ћелија посредоване Фц-рецептором (ФИМ) и маскирање епитопа (ЕММ). Користећи модел са два епитопа, предвиђамо како различити нивои превакцинационих антитела специфичних за главу и стабло утичу на повећање титра антитела на глави и стаблу ХА. Десет различитих сетова различитих превакцинационих титара антитела на глави и стаблу (имитирајући 10 различитих појединаца) коришћено је за предвиђање повећања титра антитела после вакцинације. Одговори на главу (црвени круг) и стабљику (плави троугао) код сваког појединца повезани су линијом. (Б) Одговарајуће дијаграме из три експерименталне студије. (Ц) Шема која илуструје како Б ћелије и антитела меморије превакцинације утичу на одговоре на прве и појачане вакцинације са новом пандемијом Х5Н1. Висока учесталост превакцинације матичних Б ћелија меморије дефинише примарни одговор са снажним опозивом антитела специфичних за стабло. Међутим, повећани титри антитела специфичних за стабло после прве вакцинације против Х5Н1 потискују даље појачавање антитела специфичних за стабло након секундарне вакцинације. Уместо тога, новогенерисана антитела после друге вакцинације су претежно специфична за главу.

Три механизма уграђена у АЦМ, ФИМ и ЕММ моделе могу сваки да објасне смањење повећања набора антитела због већ постојећих антитела, али смо открили да модели са два епитопа дају различита предвиђања ако упоредимо како одговори на главу и стабло ХА за сваког појединца зависе од титара превакцинације на глави и стаблу (слика 5А; Зарнитсина ет ал. 2016). За сваког појединца претпостављамо различите почетне нивое антитела на главу (црвени кругови) и на стабљику (плави троуглови), а предвиђене одговоре на главу и стабло код дате особе после вакцинације повезујемо линијом. Приказани су резултати појачања за 10 различитих почетних услова мешајући високе и ниске почетне титре антитела за главу и стабло. Основни модел предвиђа да ће појачавање бити независно од нивоа постојећег имунитета и стога су све линије хоризонталне и на истој висини. АЦМ модел предвиђа да клиренс антигена подједнако утиче на одговоре на главу и стабљику јер ће везивање антитела за било који епитоп уклонити цео антиген. Дакле, линије су паралелне, а њихове висине су одређене укупним већ постојећим титрима антитела код сваког појединца. У ФИМ моделу, везивање комплекса антитело-антиген (преко Фц дела антитела) за Фц РИИБ на Б ћелији доводи до инхибиције активације Б-ћелије без обзира на њену специфичност епитопа. ФИМ модел предвиђа да постојеће антитело на било који епитоп на сличан начин утиче на генерисање одговора и на главу и на стабљику ХА и, према томе, линије за сваког појединца су хоризонталне. Модел ЕММ предлаже да постојећи имунитет утиче само на одговор на епитоп везан за антитело, а одговори специфични за главу и стабљику могу бити појачани различитим количинама у зависности од њихових титара антитела пре вакцинације. Више постојећих антитела на дати епитоп резултирало би већим маскирањем и мањим појачавањем одговора на тај епитоп, а ЕММ модел предвиђа да линије које повезују одговоре на главу и стабло за све појединце падају дуж дијагонале са негативним нагибом. Сада упоређујемо предвиђања модела са подацима из три студије о вакцинама у којима су појединци вакцинисани ХА из Х1Н1 и Х5Н1 (подаци на слици 3). Експериментални подаци су поново анализирани да би се створио дијаграм сличан оном на слици 5А повезивањем одговора антитела на главу и стабљику ХА линијом за сваког појединца. За све три студије вакцинације, линије које повезују одговоре на главу и стабљику код сваког појединца (танке линије) и просечна линија која користи све податке (дебела линија) приказане су на слици 5Б. Открили смо да се просек нагиба од линија танких појединаца (није приказано) значајно разликује од нуле. Ово сугерише да су одговори на главу и стабло појачани у различитим степенима код сваког појединца и, стога, није у складу са АЦМ и ФИМ моделима у којима се предвиђа да ће инхибиција одговора специфичних за главу и стабло бити слична. Напротив, просечни нагиб се не разликује значајно од нагиба уклапања свих података (дебела линија) који подржавају ЕММ модел.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

ЕММ модел претпоставља да се одговори на главу и стабљику ХА генеришу независно, а постојећи титри на глави не би утицали на повећање антитела на стабљику (и обрнуто). Желели бисмо да приметимо да је у све три разматране студије вакцинације почетни ниво антитела на нову главу био релативно низак. У овом случају, не очекујемо много интерференције између антитела и Б ћелија које се везују за епитопе на глави са појачавањем одговора на епитопе на стаблу ХА, и нисмо нашли значајну корелацију између почетног титра главе- специфична антитела и повећање преклопа у антителу специфичном за стабло у овим студијама. Међутим, ова претпоставка можда није тачна у случају већ постојећих антитела специфичних за главу и доприноса различитих механизама описаних од стране АЦМ, ФИМ и ЕММ модела на реакције опозива у различитим сценаријима, на пример, након поновљене сезонске вакцинације или инфекције, тек треба да се утврди.

РЕАКЦИЈЕ АНТИТЕЛА НА СТАБЛО ХА ТОКОМ ПРАКСЕ И ВАКЦИНАЦИЈЕ НА Х5Н1

Једно од преосталих питања је зашто је одговор на стабло ХА појачан током примарне вакцинације, али не и секундарне вакцинације са Х5Н1 (Еллебеди ет ал. 2014, 2020). Користимо студију вакцине са адјувансом против Х5Н1 као пример јер је изазвала јачи укупни одговор. Слика 6 показује вишеструко повећање антитела на стабљику ХА у односу на титар превакцинације и за примарну и за појачану вакцинацију са адјувансом Х5Н1. Почетни титри антитела на стабло пре примарне вакцинације били су нижи у поређењу са почетним титрима пре секундарне вакцинације, и то потенцијално објашњава релативно велико повећање током примарне вакцинације и ограничено повећање током секундарне вакцинације. Ово је слично одговору годишњих и прескочених вакцина приказаних на Слици 2 на којој су особе које су недавно вакцинисане и имале веће титре антитела раније имале смањено повећање титра антитела.

ДИСКУСИЈА

Инфлуенца је патоген који показује велике варијације соја. Ово му омогућава да инфицира појединце више пута, сваки пут обликујући и модулирајући имунолошку меморију специфичну за грип. Као резултат тога, ниво имунитета на грип код људи је изузетно висок, при чему МБЦ-ови специфични за грип обично чине најмање 1% укупних МБЦ-а у циркулацији. Ово је значајно веће од учесталости МБЦ специфичних за друге најчешће коришћене антигене вакцине за децу (слика 1). Упркос високом нивоу стеченог имунитета, имуни одговори на очуване епитопе на вирусу су недовољни да спрече нове инфекције. Овде анализирамо три студије вакцине у којима је имунитет на грип појачан новим пандемијским сојевима са циљем да се разуме како постојећи имунитет модулира одговоре антитела на очуване епитопе на стаблу ХА. Постојећи имунитет укључује и меморијске Б ћелије и антитела, и иако повећана учесталост меморијских Б ћелија може имати користи од секундарног одговора, негативне повратне информације од антитела могу га ограничити. Открили смо да појединци са већ постојећим високим титрима унакрсних реактивних антитела имају одговор мањег степена на вакцинацију са смањеним одговором на опозив упркос високим нивоима унапред утврђене фреквенције МБЦ (Слике 1 и 2). Користећи математичке моделе анализирали смо допринос различитих фактора као што су МБЦ учесталост, титри антитела пре вакцинације, повећан клиренс антигена везаног за антитело у поређењу са слободним антигеном, инхибиција активације Б ћелија кроз везивање имуних комплекса антитело-антиген за инхибиторне рецепторе. на Б ћелијама, и маскирање епитопа на антигену антителом да се присете одговори после вакцинације (погледати шему модела на слици 4).

Слика 6. Појачавање одговора антитела на стабљику ХА током прве вакцинације са адјувансном Х5Н1 вакцином и недостатак појачања након појачане вакцинације. Попуњени троуглови и отворени троуглови су одговори на стабљику ХА након прве и појачане вакцинације, респективно. Имунитет превакцинације смањује појачање, а однос је приближно линеаран на лог-лог графикону. (Слика направљена на основу података у Еллебеди ет ал. 2020.)

У случају примарних одговора на нове сојеве грипа, као што је пандемијски сој Х1Н1 из 2009., или високо дивергентни сој Х5Н1, постоје ниски постојећи титри антитела и веће унапред утврђене унакрсне реактивне МБЦ специфичне за стабло ХА у поређењу са специфичним за главу ХА. МБЦ. Стога, као одговор на примарну инфекцију или вакцинацију овим новим сојевима, постоји снажан одговор опозива унакрсних реактивних антитела специфичних за ХА стабло. Интригантно, након секундарног излагања соју Х5Н1, одговор антитела је претежно нагнут ка епитопима главе ХА, а не епитопима матичне ХА (слике 3 и 5). Претпостављамо да је то због високих већ постојећих титара антитела реактивних антитела на ХА у време секундарне вакцинације (слика 5Ц) и истражујемо три различита механизма који могу довести до смањења одговора користећи једноставне математичке моделе (слике 4 и 5). Открили смо да модел маскирања епитопа најближе рекапитулира податке у сценарију одговора на нови пандемијски сој. Примећујемо да други разматрани механизми, као што је клиренс антигена појачан антителом и инхибиција активације Б-ћелија покретањем инхибиторних рецептора на Б ћелијама комплексима антиген-антитело, могу у великој мери дефинисати одговоре опозива у различитим сценаријима вакцинације и инфекције. Чињеница да је одговор антитела нагнут ка специфичностима које нису толико распрострањене у репертоару антитела у време секундарне вакцинације против Х5Н1 може бити користан исход маскирања епитопа јер проширује имуни репертоар.

Користили смо једноставан модел са два епитопа са једним епитопом на глави и једним епитопом на стаблу ХА да бисмо направили предвиђања за дискриминацију модела. Утврђено је да ХА има више епитопа на глави и мање епитопа на стаблу (Цатон ет ал. 1982; Дас ет ал. 2013). Уградња више епитопа на глави ХА у модел би захтевала разматрање стеричне интерференције. Стеричка интерференција произилази из упоредиве величине молекула ХА и антитела и близине епитопа главе. Стеричка интерференција је раније предложена у контексту ефикасности неутрализације епитопа (Ндифон ет ал. 2009), а поткрепљена је стехиометријским студијама везивања антитела за главу ХА на интактни вирус (Таилор ет ал. 1987; Тејлор и Диммак 1994). Можемо увести параметар који дефинише стеричку интерференцију тако да антитело везано за епитоп главе не само да блокира везивање даљих антитела или рецептора Бћелија за исти епитоп, већ такође инхибира везивање за оближње епитопе на глави ХА. Показали смо да модели са више епитопа са додатним епитопима на глави ХА, и који узимају у обзир стеричне интерференције између епитопа на глави, генеришу динамику и предвиђања сличне моделима са два епитопа приказаним на слици 5 (Зарнитсина ет ал. 2016) . У студијама описаним овде, постојећа антитела специфична за главу су била ниска у време вакцинације, пошто су и Х1Н1 и Х5Н1 били нови пандемијски сојеви. Пошто не постоји корелација између већ постојећих титара антитела на стабљику и повећања броја антитела на глави, ово сугерише да титар антитела специфичних за стабло не утиче на генерисање одговора на главу ХА (Зарнитсина ет ал. 2016) . У случају сезонских сојева, очекивали бисмо више нивое постојећег имунитета на главу ХА, а антитела специфична за главу могу ометати везивање Б-ћелија за стабло због стеричне сметње. Наш приступ моделирању може се лако проширити тако да се узме у обзир асиметрична стерична интерференција у којој би антитела на глави могла да потисну стварање антитела на стабљику, али не и обрнуто. Како релевантни експериментални подаци постану доступни, ово би требало да нам омогући да проценимо потенцијалну улогу асиметричне стеричне интерференције у повећању титара антитела реактивних на стабљику током различитих сценарија имунизације или инфекције антигенски дрифтованим сојевима.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Иако је повећање титра антитела као одговора на вакцинацију било веома мало код субјеката који су примали вакцину против сезонског грипа који су више пута вакцинисани, укључујући и годину пре студије (Слика 2), годишња вакцинација пружа значајне предности. На пример, важно је не превидети чињеницу да и поред повећаног степена одговора код прескочених вакцинисаних, поствакцинални титри нису надмашили оне вакцинисаних који су вакцинисани у претходној години. Поред тога, иако се чини да је одговор присећања на памћење ограничен код поновљених вакцинисаних са високим већ постојећим титрима унакрсних реактивних антитела, то не искључује могућност да се вакцинацијом изазову специфичности нових сојева антитела. Како би величина нових специфичности антитела добијених из наивних Б ћелија вероватно била знатно нижих титара у поређењу са високим већ постојећим титарима унакрсних реактивних антитела, ово можда неће драматично повећати укупне титре, али и даље може бити имунолошки релевантно у случају вируса. изазов. Иако постоји јака негативна корелација између већ постојећих титара антитела и величине повећања титара унакрсних реактивних антитела, може доћи до експанзије нових специфичности антитела у герминалним центрима. Дакле, поновљена вакцинација може утицати и ажурирати укупан имунолошки репертоар. Ограничено повећање ХА матичних реактивних антитела после секундарне вакцинације против Х5 и титара антитела код поновљених вакцинисаних поставља питања у вези са границама појачавања унакрсно реактивних антитела. Модел маскирања епитопа предвиђа да повећање дозе антигена може да превазиђе ограничено појачавање антитела због маскирања епитопа на антигену већ постојећим антителима (Зарнитсина ет ал. 2016). Додатне стратегије као што је укључивање адјуванса, нових платформи за вакцину или нових имуногена ће вероватно бити потребне за даље повећање титара широко реактивних антитела.

РЕФЕРЕНЦЕ

Албрецхт П, Еннис ФА, Салтзман ЕЈ, Кругман С. 1977. Перзистентност мајчиних антитела код новорођенчади преко 12 месеци: механизам неуспеха вакцине против малих богиња. Ј Педиатр 91: 715–718. дои:10.1016/С0022-3476(77)81021-4

Бодевес Р, де Мутсерт Г, ван дер Клис ФР, Вентресца М, Вилкс С, Смитх ДЈ, Коопманс М, Фоуцхиер РА, Остерхаус АД, Риммелзваан ГФ. 2011. Преваленција антитела против вируса сезонског грипа А и Б код деце у Холандији. Цлин Ваццине Иммунол 18: 469–476. дои:10.1128/ЦВИ.{6}}

Цатон АЈ, Бровнлее ГГ, Иевделл ЈВ, Герхард В. 1982. Антигенска структура вируса инфлуенце А/ПР/8/34 хемаглутинин (Х1 подтип). Ћелија 31: 417–427. дои:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

Центри за контролу и превенцију болести (ЦДЦ). 2009. Серумски унакрсно реактивни одговор антитела на нови вирус грипа А (Х1Н1) након вакцинације сезонском вакцином против грипа. ММВР Морб Мортал Вкли Реп 58: 521–524.

Дас СР, Хенслеи СЕ, Инце ВЛ, Брооке ЦБ, Субба А, Делбои МГ, Русс Г, Гиббс ЈС, Беннинк ЈР, Иевделл ЈВ. 2013. Дефинисање антигенског померања хемаглутинина вируса инфлуенце А секвенцијалном селекцијом моноклонских антитела. Целл Хост Мицробе 13: 314–323. дои:10.1016/ј.цхом.2013.02.008

Давис ЦВ, Јацксон КЈЛ, МцЦаусланд ММ, Дарце Ј, Цханг Ц, Линдерман СЛ, Цхеннаредди Ц, Геркин Р, Бровн СЈ, Враммерт Ј, ет ал. 2020. Плазма ћелије коштане сржи људске коштане сржи изазване вакцином против грипа опадају у року од годину дана након вакцинације. Наука (у штампи).

Доуд МБ, Блоом ЈД. 2016. Тачно мерење ефеката свих мутација аминокиселина на хемаглутинин грипа. Вируси 8: 155.

Еберхардт ЦС, Виеланд А, Насти ТХ, Грифони А, Вилсон Е, Сцхмид ДС, Пулендран Б, Сетте А, Валлер ЕК, Роупхаел Н, ет ал. 2020. Перзистентност плазма ћелија специфичних за вирус варичела-зостер у коштаној сржи одраслих људи након вакцинације у детињству. Ј Вирол 94. дои:10.1128/ЈВИ .02127-19

Еисен ХН, Литтле ЈР, Стеинер ЛА, Симмс ЕС, Греи В. 1969. Дегенерација у секундарном имунолошком одговору: стимулација формирања антитела унакрсном реакцијом антигена. Иср Ј Мед Сци 5: 338–351.

Еллебеди АХ, Краммер Ф, Ли ГМ, Миллер МС, Цхиу Ц, Враммерт Ј, Цханг ЦИ, Давис ЦВ, МцЦаусланд М, Елбеин Р, ет ал. 2014. Индукција широко реактивних одговора антитела на ХА матичну регију грипа након вакцинације против Х5Н1 код људи. Проц Натл Ацад Сци 111: 13133–13138. дои:10.1073/пнас.1414070111

Еллебеди АХ, Јацксон КЈЛ, Киссицк ХТ, Накаиа ХИ, Давис ЦВ, Роскин КМ, МцЕлрои АК, Осхански ЦМ, Елбеин Р, Тхомас С, ет ал. 2016. Дефинисање антиген-специфичних подскупина плазмабласта и меморијских Б ћелија у крви након вирусне инфекције и вакцинације људи. Нат Иммунол 17: 1226–1234.

Еллебеди АХ, Нацхбагауер Р, Јацксон КЈЛ, Даи ИН, Хан Ј, Алсоусси ВБ, Давис ЦВ, Стадлбауер Д, Роупхаел Н, Цхромикова В, ет ал. 2020. Вакцина против грипа Х5Н1 са адјувансом побољшава и унакрсну реакцију Б ћелија меморије и наивне Б ћелије специфичне за сој код људи. Проц Натл Ацад Сци 117: 17957–17964. дои:10.1073/пнас .1906613117

Францис Т Јр. 1955. Тренутни статус контроле грипа. Анн Интерн Мед 43: 534–538. дои:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

Францис Т. 1960. О доктрини првобитног антигенског греха. Проц Ам Пхилос Соц 104: 572–578.

Гностик КМ, Амбросе М, Воробеи М, Ллоид-Смитх ЈО. 2016. Снажна заштита од грипа Х5Н1 и Х7Н9 путем утискивања хемаглутинина у детињству. Сциенце 354: 722–726. дои:10.1126/сциенце.ааг1322

Гностик КМ, Бридге Р, Бради С, Вибоуд Ц, Воробеи М, Ллоид-Смитх ЈО. 2019. Имунитет у детињству на грип А обликује ризик специфичан за годину рођења током сезонских епидемија Х1Н1 и Х3Н2. ПЛоС Патог 15: е1008109. дои:10.1371/јоурнал.ппат.1008109

Халаса НБ, ​​Гербер МА, Цхен К, Вригхт ПФ, Едвардс КМ. 2008. Безбедност и имуногеност тровалентне инактивиране вакцине против грипа код одојчади. Ј Инфецт Дис 197: 1448–1454. дои:10.1086/587643

Ханцоцк К, Вегуилла В, Лу Кс, Зхонг В, Бутлер ЕН, Сун Х, Лиу Ф, Донг Л, ДеВос ЈР, Гаргиулло ПМ, ет ал. 2009. Унакрсни одговори антитела на пандемијски вирус грипа Х1Н1 из 2009. године. Н Енгл Ј Мед 361: 1945–1952. дои:10 .1056/НЕЈМоа0906453

Импаглиаззо А, Милдер Ф, Куиперс Х, Вагнер МВ, Зху Кс, Хоффман РМ, ван Меерсберген Р, Хуизингх Ј, Ваннинген П, Верспуиј Ј, ет ал. 2015. Стабилна тримерна стабљика хемаглутинина грипа као широко заштитни имуноген. Наука 349: 1301–1306. дои:10.1126/сциенце.аац7263

Канекиио М, Веи ЦЈ, Иассине ХМ, МцТамнеи ПМ, Боиингтон ЈЦ, Вхиттле ЈР, Рао СС, Конг ВП, Ванг Л, Набел ГЈ. 2013. Вакцине против грипа које се самостално склапају изазивају широко неутралишућа антитела на Х1Н1. Природа 499: 102–106. дои:10.1038/натуре12202

Краммер Ф, Пица Н, Хаи Р, Маргине И, Палесе П. 2013. Химерни хемаглутинин конструкти вакцине против вируса грипа изазивају широко заштитна антитела специфична за стабљику. Ј Вирол 87: 6542–6550. дои:10.1128/ЈВИ.{7}}