Испреплетени и фино избалансирани: морфологија ендоплазматског ретикулума, динамика, функција и болести, 1. део

Апстрактан:

Ендоплазматски ретикулум (ЕР) је органела која је одговорна за многе битне субћелијске процесе. Међусобно повезане уске тубуле на периферији и дебљи региони налик листовима у перинуклеарном региону повезани су са нуклеарним омотачем.

Ендоплазматски ретикулум је важна органела у ћелијама. Углавном је укључен у ћелијску синтезу, обраду, лучење и друге процесе. Иако се чини да ендоплазматски ретикулум и памћење нису директно повезани, они су у неким аспектима заиста блиско повезани.

Прво, ендоплазматски ретикулум је укључен у синтезу и функцију можданих ћелија. Стога, ендоплазматски ретикулум игра незаменљиву улогу у нормалном развоју и функционисању можданих ћелија. Развој и функција можданих ћелија уско су повезани са људским памћењем, што значи да постоји и веза између ендоплазматског ретикулума и памћења.

Друго, у мозгу, ендоплазматски ретикулум је повезан са синаптичком пластичношћу. Формирање и одржавање памћења су уско повезани са синаптичком пластичношћу. Ендоплазматски ретикулум је такође укључен у стварање и ослобађање многих неуротрансмитера током синтезе, обраде и секреције протеина унутар ћелија. Ови неуротрансмитери су повезани са синаптичком пластичношћу. Стога, ендоплазматски ретикулум такође може утицати на памћење.

Поред тога, ендоплазматски ретикулум такође учествује у метаболичком процесу можданих ћелија и одржава нормалне метаболичке нивое ћелија. Абнормалности у ендоплазматском ретикулуму могу утицати на физиолошке функције можданих ћелија, што такође може утицати на напредне когнитивне функције као што је памћење. Стога, одржавање нормалне функције ендоплазматског ретикулума игра важну улогу у одржавању и побољшању здравља мозга и когнитивних функција.

Да сумирамо, заиста постоји веза између ендоплазматског ретикулума и меморије, и та веза није негативна. Стога, у свакодневном животу, да бисмо одржали здравље мозга и побољшали памћење, треба обратити пажњу на нормалну функцију и метаболички ниво ендоплазматског ретикулума, како бисмо могли боље одржавати сопствено здравље и когнитивне функције. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Постаје очигледно да су комплексна морфологија и динамика ЕР-а повезани са његовом функцијом. Мутације у протеинима укљученим у регулацију структуре и кретања ЕР су умешане у многе болести укључујући неуродегенеративне болести као што су Алцхајмерова, Паркинсонова и амиотрофична латерална склероза (АЛС).

ЕР такође отимају патогени да би промовисали њихову репликацију. Бактерије као што су Легионелла пнеумопхила и Цхламидиа трацхоматис, као и Зика вирус, везују се за морфологију ЕР и протеине који регулишу динамику како би искористили функције ЕР у своју корист.

Овај преглед покрива наше разумевање морфологије ЕР, укључујући функционалне поддомене и места контакта са мембраном која органеле формирају. Такође се фокусирамо на динамику ЕР и тренутне напоре да се квантификује кретање ЕР и разговарамо о болестима повезаним са морфологијом и динамиком ЕР.
Кључне речи:

ендоплазматски ретикулум (ЕР); морфологија; динамика; аномална дифузија; место контакта са мембраном (МЦС); динеин; кинезин; микротубуле.

1. Представљање

Ендоплазматски ретикулум (ЕР) је субћелијска органела одговорна за низ есенцијалних ћелијских функција. У ЕР, протеини се синтетишу и пролазе кроз посттранслациону модификацију, јони калцијума се чувају и ослобађају како то диктира ћелијска сигнализација, а липиди су у биосинтези.

ЕР је највећа органела у ћелији и протеже се као континуирани мембраном везан ентитет од нуклеарног омотача до периферије ћелије у сложеној мрежи тубула и региона налик листовима. Брза динамика и реорганизација, заједно са чињеницом да ЕР чини ~35% запремине цитоплазме, значи да ЕР истражује запремину цитоплазме брже од било које друге органеле [1].

За сада се мало разуме о функцији динамике ЕР или ефектима динамике код болести повезаних са ЕР. Комплексну структуру ЕР одржавају различити протеини укључујући ретикулоне, РЕЕП и атластине [2–4]. Ови протеини који регулишу морфологију промовишу закривљеност мембране [2,3], покрећу фузију тубула [4–8], стабилизују спојеве [9–11], регулишу размак листова [12–14] и везују ЕР за микротубуле [15–17].

Сарадња између ових протеина је неопходна за нормалну морфологију, са прекомерном експресијом одређених типова која доводи до абнормалних пропорција листова и тубула у мрежи [6,9,18]. Микротубумоторни протеини кинезин-1 и цитоплазматски динеин (који се овде помињу као динеин) такође се везују за ендоплазматски ретикулум да би покренули формирање нових тубула и да би континуирано и динамички ремоделирали мрежу (нпр. [19,20]).

Интеракције између ЕР и других органела на местима контакта са мембраном (МЦС) такође доприносе динамици органеле (одељак 3.1.2). Динамика хитне помоћи је нова тема истраживања.

Историјски гледано, мерене су брзине проширења тубула [20–23], али је квантификација других аспеката динамике ЕР била изазовна због ограничења у микроскопији и прорачунима. Недавно је објављен софтвер дизајниран да анализира кретање ЕР у живим ћелијама [24–27] и даљи развој у овој области је вероватно ускоро.

Иако веза између динамике ЕР и функције још није схваћена, абнормална динамика ЕР је недавно повезана са неколико болести [8,28,29], што указује да ће динамика вероватно бити веома важна. Насупрот томе, мутације повезане са болешћу у протеинима који регулишу морфологију су прилично боље схваћене и успостављене су везе између морфологије и функције [30,31].

Овај преглед ће детаљно описати тренутно разумевање морфологије, динамике и функције ЕР и међудејства између њих, као и болести повезаних са абнормалностима у морфологији и динамици, фокусирајући се првенствено на ЕР у ћелијама кичмењака. Одељак 2 описује морфологију ЕР, протеине укључене у одржавање нормалне ЕР структуре и везе између морфологије и функције које су разјашњене.

Одељак 3 ће описати динамику ЕР-а, факторе који изазивају кретање органела, тренутне напоре да се квантификује динамика и недавни развој рачунарске анализе и моделирања.

Коначно, одељак 4 ће детаљно описати познате везе између структуре/кретања ЕР и болести, као и протеина укључених у ове болести. Дискусија о организацији поддомена ЕР посебно у неуронским ћелијама представљена је у другом чланку овог специјалног издања [32].

2. Морфологија

Липидни двослој ограничава лумен ЕР. Овај двослој је формиран у листове и тубуле пречника отприлике 80–100 нм [25,33,34], са опсегом од ~50–100 нм [33], који су повезани на спојевима да формирају ретикуларну мрежу.

Тубуле су просечне дужине око 1 µм и спајају се на спојевима, обично спајајући 3 тубуле [27,35]. Листови су равни, са двослојним раздвајањем од 30–50 нм [33], и често се јављају у наслаганој конфигурацији са спиралним рампама које повезују слојеве [36].

Густина листова је обично већа ближе центру ћелије (нпр. [33,37,38]), где ендоплазматски ретикулум такође укључује нуклеарни омотач; међутим, региони налик листовима се такође јављају у периферној ЕР.

Светлосна микроскопија супер-резолуције је открила да се неке периферне структуре за које се првобитно сматрало да су бесхеетс, састоје од густих матрица тубула [33,34,38], док се друге састоје од листова фенестираних са сићушним рупама (нанорупама: [33]).

Истраживања протеина укључених у обликовање ЕР мембране су опсежна и недавно су прегледана [30,31,39]. Комплексна морфологија ЕР је недавно повезана са његовом функцијом (прегледано у [40]) и може се променити као одговор на измењене метаболичке захтеве или фазе ћелијског циклуса, као што је описано касније.

2.1. Протеини који регулишу морфологију

Мноштво протеина је укључено у регулисање морфологије ЕР. Ови протеини стабилизују регионе велике закривљености мембране, промовишу фузију мембране, одржавају тросмерне спојеве, регулишу дебљину и равност плоче и причвршћују ЕР за микротубуле (Слика 1).

ЕР, тубуле и ивице листова су региони велике закривљености мембране. Породице протеина РЕЕП и ретикулон налик на укосницу промовишу закривљеност на површини ЕР ради стабилизације тубула и ивица листа [2,3].

Ретикулон 4 се такође акумулира на ивицама нанорупа, којих нема у Ртн4 нокаут ћелијама [33]. Сматра се да ови протеини седе са ширим крајем 'укоснице' на спољној ивици мембране како би промовисали закривљеност путем хидрофобног заглављивања, као што је приказано на слици 1Ц. Фузија мембране је такође неопходна за одржавање исправне морфологије ЕР. Атластин, ГТПаза резидентна у ЕР, неопходна је за одржавање ЕР мреже и фузију мембране [4–6].

Нове тубуле које су извучене из постојеће мембранске структуре морају бити спојене са мрежом да би се очувала нормална морфологија ЕР. Биан ет ал. предложио је да се атластин налази у мембрани обе сједињене ивице и да се димер формира између два протеина [41] (види слику 1Ф). Ова димеризација би изазвала конформациону промену у којој би се протеини, а самим тим и ЕР мембрана, приближили, што би на крају изазвало фузију мембране.

Две РабГТПазе, Раб10 [7] и Раб18 [8] такође су умешане у фузију ЕР тубула. Осиромашење било ког од ових протеина изазвало је повећање листова и смањење тубула.

Раб10 се такође локализује на растућим врховима ЕР тубула који су обогаћени са два ензима за синтезу липида: фосфоинозитолсинтазом (ПИС) и ЦЕПТ1 [7]. Занимљиво је да се показало да протеин 1 повезан са динамином (Дрп1), протеин потребан за фисију митохондрија, промовише формирање ЕР тубула независно од Ртн4 [42].

Тросмерни спојеви ЕР мреже у ћелијама сисара су стабилизовани помоћу Лнп1 сисара, члана породице Лунапарк [9–11]. мЛнп1 се локализује на тросмерне спојеве у Цос-7 ћелијама, а спојеви којима недостаје мЛнп1 били су много динамичнији и краћег века од својих мЛнп1-обогаћених парњака [10].

Спојеви без Лунапарка често су нестајали затварањем прстена, у коме спојеви клизе дуж суседне тубуле док се не споје са другим спојем, док је затварање прстена било мање уобичајено у облику Лнп1 спојева [10].

Стога, Лунапарк стабилизује тросмерне спојеве у мрежи. Сарадња ових протеина је кључна у регулацији морфологије ЕР. Да би се одржала нормална морфологија ЕР, била је потребна равнотежа између експресије ретикулона 4а и атластина [6]. Дуге, неразгранате тубуле примећене су у ћелијама са мало атластинске функције и у ћелијама које прекомерно експримирају ретикулон 4а.

Експресија атластина и ретикулона 4а у Лунапарк нокаут ћелијама обновила је нормалну морфологију мреже на периферији ћелије. Код квасца, за типично формирање полигоналне мреже потребна је равнотежа између Лунапарк Лнп1п и атластинског хомолога Сеи1п [9]. Лунапарк и атластин такође координирају да би одржавали тросмерне спојеве у ћелијама сисара, при чему Лунапарк није у стању да локализује спојеве када се атластини бришу [18].

Користећи другачији, али комплементаран приступ, Схемесх ет ал. моделирао ЕР мрежу, фокусирајући се на две класе протеина који регулишу морфологију [43], при чему је Лунапарк предложен као протеин који индукује негативну кривину и ретикулоне који побољшавају равне ивице. Промена нивоа експресије Лунапарк инЦос-7 ћелија довела је до различитих ЕР морфологија, а различита својства мреже, као што су укупна дужина и жељени облик спојева, реплицирана су променом концентрација протеина у симулацијама.

Релативне концентрације протеина који регулишу морфологију ЕР су од велике важности за нормалну структуру ЕР. ЦЛИМП-63, интегрални мембрански протеин, предложен је као механизам за контролу луменалног одвајања између две мембране ЕР листова [12– 14]. Као што је приказано на слици 1А, његов велики домен намотаног намотаја се налази унутар лумена ЕР-а и претпоставља се да се везује за намотане домене других ЦЛИМП-63 протеина како би регулисао дебљину слоја [12]. Прекомерна експресија ЦЛИМП-63 изазива формирање листова који садрже нанорупе [33].

Други фактор који утиче на дебљину листа можда су групе рибозома, које се такође називају полирибозоми, везане за цитосолно лице ЕР [44] (видети слику 1Г). Уклањање рибозома са површине ЕР конвертује листове тотубула, подржавајући хипотезу да полирибозоми стабилизују ЕР листове [45]. п180 и кинектин, два протеина која су по конформацији слична ЦЛИМП-63, могу играти улогу у надувавању површине листова [13], иако постоји мало убедљивих доказа који подржавају ову идеју. Оба протеина су потенцијални рецептори за моторни кинезин микротубула-1 (видети одељак 3.1.1).

Микротубуле и актински цитоскелет играју главну улогу у регулисању ЕР позиције и морфологије, како путем динамичких тако и статичких веза (слика 1Д, Е), као што је дискутовано у одељку 3. Заједно, протеини укључени у везивање и покретљивост цитоскелета, стабилизацију закривљености мембране, фузију тубула, Одржавање спојева и регулација дебљине лима су од суштинског значаја за одржавање нормалне ЕР структуре.

For more information:1950477648nn@gmail.com