Терапија матичним ћелијама за Алцхајмерову болест: Преглед експерименталних модела и стварности, део 3

2.3.6|Нова теорија равнотеже

Терапија матичним ћелијама за АД је повезана са интегративним дејством различитих механизама, као што су запаљење, имунорегулација, оксидативни стрес, апоптоза, аутофагија и ангиогенеза (Слика 3).11

Однос између имунолошке регулације и памћења је тема од великог интересовања. Истраживања показују да постоји блиска веза између имуног система и меморијског система.

Имуни систем је одбрамбена сила у нашем телу која се одупире инвазији и нападима патогена. Међутим, када се имуни систем поквари, то може довести до развоја многих болести. Било је много студија које доказују да постоји важна веза између имуног система и меморијског система.

Имуни систем може одржавати здравље тела играјући улогу у регулацији имунитета. Имунолошка регулација нам помаже у борби против болести, а истовремено промовише здравље мозга. Мозак је веома осетљив на регулацију имунитета, а када се имуни систем сруши, утиче и на здравље мозга. Међутим, када регулишемо наш имуни систем да би наше тело било здраво, ми такође позитивно утичемо на памћење нашег мозга.

Однос између имунолошке регулације и памћења се међусобно појачава. Активним регулисањем имунолошког система можемо смањити појаву болести, а истовремено побољшати памћење. С друге стране, када побољшамо своје памћење кроз ствари као што су вежбање и одржавање здраве исхране, такође имамо позитиван утицај на наш имуни систем. Стога можемо рећи да је однос између имунолошке регулације и памћења међузависан.

Укратко, одржавање здравог начина живота и активно регулисање имунолошког система у животу су веома важни за унапређење памћења. Увек треба да обраћамо пажњу на своје здравље и стање нашег имуног система и да се очувамо здравим вежбањем и здравом исхраном. На овај начин не само да можемо очувати здравље нашег тела, већ и унапредити здравље нашег мозга и побољшати своје памћење. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Ови механизми мењају регионалну хомеостазу у хипокампусу и посредују у функционалној реконструкцији успостављањем нове равнотеже.34 Нова теорија равнотеже укључује многе напредне предмете, као што су хетерогеност матичних ћелија и терапеутски ефекат, улога екстрацелуларних везикула или егзозома добијених из матичних ћелија и синаптичност. посредовано преслушавањем између Т ћелија и микроглије.

3|ТЕРАПИЈСКА ЕФИКАСНОСТ МАТИЧНИХ ЋЕЛИЈА И ЊЕНИ УТИЦАЈНИ ФАКТОРИ

3.1|Процена терапијског ефекта

Матичне ћелије као што су НСЦ, БМ-МСЦ, хУЦБ-МСЦ, ЕСЦ и иПСЦс су истраживане на различитим животињским моделима сличним АД. Штавише, хУЦБ-МСЦ, хПД-МСЦ, хБМ-МСЦ и хАДСВФ се тестирају у различитим клиничким суђења.

Процена терапијске ефикасности укључује (и) тестове понашања на животињским моделима и (ии) биохемијске и патохистолошке индикаторе. Примери тестова понашања укључују Морисов водени лавиринт, Барнсов лавиринт, И-лавиринт, Т-лавиринт, нулти лавиринт, {{3 }}лавиринт руке, плусмазе дискриминативно избегавање задатака, шатл бокс тест, степ довнтест, тест отвореног поља и избегавање мрака.59,81 У клиничким испитивањима, озбиљност болести везана за све субјекте се процењује на основу симптома, когнитивних функција, памћења, и квалитет живота.

Биохемијске и патохистолошке промене А ПП/ПС/тау троструког трансгеног модела су информативне у процени коеволуирајућих амилоидних и тау патологија, које су повезане са патомеханизмом Алцхајмерове болести.82

Патофизиолошке промене А и тау у људском мозгу настају пре појаве симптома АД. Постоје високи нивои А 42, т-тау и п-тау у периферним неурогеним егзозомима и цереброспиналној течности, што је снажан доказ за дијагнозу АД.83,84.

3.2|Избор животињских модела

Многи животињски модели са Алцхајмеровом болешћу опонашају патолошке карактеристике амилоидозе, као што је ињекција А протеина (нпр. А 1-42, А 1-40, А 25-35) и трансгени модели.85– 88

Предности методе убризгавања укључују високу стопу успеха, добру стабилност, брзину и могућност коришћења различитих животињских врста. Међутим, овај метод неизбежно изазива механичко оштећење церебралног ткива током процеса убризгавања, што резултира непредвидивим повредама. Коришћењем генетске модификације АПП, ПС1, ПС2 и АПОЕ4, прекомерно произведени А протеини се таложе у мозгу да изазову когнитивну дисфункцију.

Треба напоменути да су амилоидне и тау патологије у завршној фази код 3× трансгених АД мишева сличне онима код спорадичне АД, али свеобухватно истраживање А ПП, амилоида и тау открива кључне разлике у биохемијској и патолошкој карактеризацији.82 Хиперфосфориловани тау је изражен заједно са А. ПП/А од раног узраста, док се обилни екстрацелуларни амилоидни плакови и упарени спирални филаменти примећују у касној фази.82

Трансгени модели су корисни у процени А протеопатије, али не и модели спорадичне АД јер слабо одражавају патогенезу хумане болести. Поред тога, животињски модели слични АД могу се успоставити и другим методама, као што је интраперитонеална ињекција д-галактозе, директна ињекција скополамина за оштећење холинергичких неурона, оштећење хипокампуса посредовано гама ножем и тако даље.89–92

Занимљиво је да А произведен у јетри такође може да изазове неуродегенерацију, што је још један потенцијални узрок Алцхајмерове болести.93 Стога ће разумевање предности и ограничења модела сличних АД помоћи да се изабере одговарајући модел који је боље приближан спорадичном АД код људи.82 Пошто веома успешни резултати у

животињски модели могу одражавати само ограничене аспекте патологије АД код људи, резултати успеха у клиничким испитивањима АД су веома лоши.88,94.

3.3|За оптимизацију типова матичних ћелија

Терапија матичним ћелијама може побољшати когнитивне дефиците као што су демонстрирали различити животињски модели слични АД.11,42 До сада нема закључака у погледу поређења терапеутске ефикасности коришћењем различитих матичних ћелија. Сваки тип ћелије има своје слабости или ограничења. На пример, ЕСЦ и хУЦБ-МСЦ имају етичка и имуногеничка питања. Аутологни НСЦ из биопсије мозга могу се суочити са неприхватљивим ставовима и техничким изазовима.

Релативно, чини се да БМ-МСЦ-ови имају одређене предности, али су и даље компликовани разним проблемима, као што су хетерогеност, ниска одрживост и лоша област толезије при хомингу. Према доступним подацима, терапеутска ефикасност матичних ћелија је промењена због (и) одрживости и хетерогености, (ии) предкондиционирања и (иии) манипулације генима. Број пасажа култивисаних МСЦ има значајан утицај на плурипотенцију. 

Мишји БМ-МСЦ могу да одрже функционалну морфологију и мултипотентно стање у 4. генерацији.95,96 Експресија ЦД29, ЦД44 и ЦД90 на мембрани БМ-МСЦ пацова постепено се повећава са бројем пролаза, достижући врхунац након{{8} } генерације.97,98 Генерално се верује да БМ-МСЦ пре 7 пасуса имају високу одрживост и да су погодни за терапију матичним ћелијама.

Одрживост МСЦ може бити побољшана кроз предкондиционирање, генетску модификацију и систем културе. Матичне ћелије претходно кондициониране са диметилоксалилглицином могу побољшати терапијску ефикасност животињских модела индукованих А.73 Друге методе предкондиционирања, као што су хипоксија, липополисахарид (ЛПС), инфламаторни цитокини, витамин Е, електромагнетна стимулација и нискостепени ласери за видулу, такође могу побољшати имунолошки ефекат. матичне ћелије.79,99 Мезенхимске матичне ћелије могу се модификовати помоћу манипулације генима да би се побољшала терапеутска ефикасност.

Када се БМ-МСЦ соверекпрессинг ВЕГФ трансплантира у АПП/ПС1 мишеве, акумулација амилоидних наслага је смањена, што може значајно побољшати АД когнитивно оштећење у средњим и касним стадијумима АД код мишева.70 Трансплантација МСЦ-а који експримирају антиснесемиР-937 се смањује таложење А протеина, стимулише лучење БДНФ и побољшава дефиците у понашању као што је показано тестом друштвеног препознавања и задатком дискриминативног избегавања плус лавиринта код АПП/ПС1 мишева.74

3.4|Да бисте оптимизовали методе испоруке

Као што је горе поменуто, уобичајене методе за испоруку матичних ћелија укључују интравенозно, интрахипокампално, интрацеребровентрикуларно и интраназално. Свака метода има различите предности и слабости. Понекад је метода испоруке кључни фактор у одређивању терапијске ефикасности трансплантираних матичних ћелија. На пример, потребно је више пута трансплантирати матичне ћелије да би се постигао задовољавајући резултат.

Показало се да је поновљена трансплантација ефикаснија од једног режима лечења на моделу пацова.81,100У клиничком испитивању НЦТ03117738, аутологни МСЦ (АдМСЦ) добијени из масног ткива биће интравенозно трансфузовани 9 пута у 2-недељним интервалима. У клиничкој примени, непрактично је да пацијенти примају више ињекција путем интрахипокампалне или интрацеребровентрикуларне методе.

4|ПЕРСПЕКТИВЕ И ИЗАЗОВИ

4.1|Биосигурност матичних ћелија

Трансплантиране матичне ћелије могу да промене свој фенотип и функцију након имплантације у различита ткива. Рана студија је открила да трансплантација ЕСЦ може да изазове формирање тератома инвиво.

Штавише, туморигенеза је пријављена од аутологне важности као њене ефикасности. Занимљиво је да егзозоми добијени из матичних ћелија (СЦ-Екос) делују као посредници без ћелија за међућелијску размену информација.29,76,101 Интрацеребровентрикуларна ињекција СЦ-Екос-а може да смањи А плакове и тау заплете да побољша когнитивне функције код трансгених АПП/ПС1 мишева. 101 Терапеутске предности матичних ћелија и СЦ-Екос-а биће утврђене кроз паралелне упоредне студије у будућности.

4.2|Стандардизација културе матичних ћелија

Без обзира на порекло матичних ћелија из ткива, спецификација броја пролаза представља важан параметар пре него што се може искористити предности матичних ћелија са већом сигурношћу. До сада не постоји стандардизовани протокол за културу матичних ћелија. На пример, неке студије су трансплантирале БМ-МСЦ на пасусима 1-2, али друге студије су користиле БМ-МСЦ на пасусима 4-6 или пасусима 7-10.63,102 Ово може да објасни зашто су терапеутски ефекти толико недоследни. Поред врсте матичних ћелија, на терапијску ефикасност утичу и други фактори, као што су концентрација ћелија, врста примаоца и методе испоруке. Стога је императив стандардизовати протокол за терапију матичним ћелијама.

4.3|Даља евалуација испоруке матичних ћелија

Уобичајене методе испоруке у претклиничким студијама укључују стереотактичку ињекцију у мозак и интравенску ињекцију у периферну вену. Стереотактичка ињекција у мозак је трауматична процедура, обично један третман. Стога су његова клиничка примена и терапијски ефекат ограничени. Вишеструке ињекције кроз периферне вене такође у извесној мери побољшавају когнитивне способности модела сличних АД, али оптимизација ове методе захтева даљу евалуацију. Недавно је коришћена назална примена за испоруку матичних ћелија, које могу да ублаже когнитивна оштећења код мишева сличних АД.58 Међутим, ово је нова алтернативна метода чију ефикасност и стабилност морају утврдити будућа истраживања.

4.4|Изгледи терапије матичним ћелијама

Аутологне матичне ћелије су најчешће коришћени тип ћелија због лаке изолације и интравенске трансплантације, без имуногених и етичких питања.103 Ипак, неки проблеми треба да се реше, као што су дугорочна безбедност, оптималан извор ћелија и процедура испоруке, одговор донора. ћелије на АД-патогену микросредину и механизме деловања (Слика 3). Ипак, матичне ћелије су деценијама коришћене у лечењу животињских модела сличних АД, а акумулација велике количине истраживачких података поставила је основу за клиничко испитивање АД. Предвидљиво, терапија матичним ћелијама ће постати добар кандидат за лечење АД и других неуролошких болести.

5|РЕЗИМЕ

Терапија матичним ћелијама за АД носи огромна обећања, али остаје у развоју. Сада, претклиничке студије показују доказ концепта и откривају основне терапијске механизме. Терапија матичним ћелијама је тестирана у клиничким испитивањима. Акумулација истраживачких података поставила је основу за будући клинички третман пацијената са АД. Можда се синергија различитих метода може користити у терапијској стратегији која укључује модификацију ћелија, манипулацију генима и фармаколошку интервенцију. Што се тиче ефикасности терапије матичним ћелијама код пацијената са АД, биће потребно више времена да се закључи.

ЗАХВАЛНИЦЕ

Овај рад је подржала Национална фондација за природне науке Кине Грант (81941012), иницијатива ЦАМС за иновативну медицину Кине (2021-И2 М-1-034) и Национални кључни истраживачки и развојни пројекат (2017ИФА0105200).

СУКОБ ИНТЕРЕСА

Аутори ове рецензије су чланови уређивачког одбора АМЕМ-а, али су искључени из процеса рецензије и свих уређивачких одлука у вези са објављивањем овог чланка.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Јиа Л, Ду И, Цху Л, ет ал. Преваленција, фактори ризика и управљање деменцијом и благим когнитивним оштећењем код одраслих старијих од 60 година у Кини: студија пресека. Ланцет Публиц Хеалтх.2020;5(12):е661-е671. дои:10.1016/С2468-2667(20)30185-7

2. Мастерс ЦЛ, Батеман Р, Бленнов К, Рове ЦЦ, Сперлинг РА, Цуммингс ЈЛ. Алцхајмерова болест. Нат Рев Дис Прим. 2015;1:15056.дои:10.1038/нрдп.2015.56

3. Лане ЦА, Харди Ј, Сцхотт ЈМ. Алцхајмерова болест. Еур Ј Неурол.2018;25(1):59-70. дои:10.1111/ене.13439

4. Ларсон ЕБ, Схадлен МФ, Ванг Л, ет ал. Преживљавање након иницијалне дијагнозе Алцхајмерове болести. Анн Интерн Мед. 2004;140(7):501-509.дои:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Боцхе Д, Ницолл ЈАР. Позвани преглед - Разумевање узрока и последице у патофизиологији Алцхајмерове болести: импликације за клиничка испитивања. Неуропатхол Аппл Неуробиол. 2020;46(7):623-640. дои:10.1111/нан.12642

6. Схеппард О, Цолеман М. Алцхајмерова болест: етиологија, неуропатологија и патогенеза. У: Хуанг Кс, ур. Алцхајмерова болест: откривање лекова [Интернет]. Екон Публицатионс; 2020:1-21.дои:10.36255/екон публикације. Алцхајмерова болест.2020.цх1

7. Гхаи Р, Нагарајан К, Арора М, Гровер П, Али Н, Капоор Г. Тренутне стратегије и нови приступи лековима за Алцхајмерову болест. Циљеви лекова против неуронских поремећаја ЦНС. 2020;19(9):676-690.дои:10.2174/1871527319666200717091513

8. Алекандер ГЦ, Емерсон С, Кесселхеим АС. Евалуација Адуцанумаба за Алцхајмерову болест: научни докази и регулаторни преглед који укључује ефикасност, безбедност и бескорисност. ЈАМА.2021;325(17):1717-1718. дои:10.1001/јама.2021.3854

9. Лонг ЈМ, Холтзман ДМ. Алцхајмерова болест: ажурирање патобиологије и стратегија лечења. Ћелија. 2019;179(2):312-339.дои:10.1016/ј.целл.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com